第二十八章血栓性疾病的药物治疗课件.ppt

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1、第二十八章第二十八章 血栓性疾病的药物血栓性疾病的药物治疗治疗第一节第一节 概述概述n n血栓性疾病：指血栓形成（血栓性疾病：指血栓形成（血栓性疾病：指血栓形成（血栓性疾病：指血栓形成（thrombosisthrombosis）或血栓栓）或血栓栓）或血栓栓）或血栓栓塞（塞（塞（塞（thromboembolismthromboembolism）所引起的疾病。）所引起的疾病。）所引起的疾病。）所引起的疾病。n n血栓形成：血液有形成分在血管或心脏内膜局部形血栓形成：血液有形成分在血管或心脏内膜局部形血栓形成：血液有形成分在血管或心脏内膜局部形血栓形成：血液有形成分在血管或心脏内膜局部形成栓子的过程

2、。成栓子的过程。成栓子的过程。成栓子的过程。n n按组成：血小板血栓按组成：血小板血栓按组成：血小板血栓按组成：血小板血栓 红细胞血栓红细胞血栓红细胞血栓红细胞血栓 纤维蛋白血栓纤维蛋白血栓纤维蛋白血栓纤维蛋白血栓 混合性血栓混合性血栓混合性血栓混合性血栓n n按形成部分：静脉血栓形成按形成部分：静脉血栓形成按形成部分：静脉血栓形成按形成部分：静脉血栓形成 动脉血栓形成动脉血栓形成动脉血栓形成动脉血栓形成 毛细血管血栓形成毛细血管血栓形成毛细血管血栓形成毛细血管血栓形成（DICDIC）n n血栓栓塞：血栓在形成部位脱落，脱落的栓子随血流移动，在某些血管造成部分或全部堵塞，引起相应器官或系统血液

3、循环障碍。n n静脉血栓脱落：引起淤血、水肿、肺梗死等病理现象。n n动脉血栓脱落：引起缺血、缺氧以及心脑肾脾等重要脏器栓塞或梗死。一、血栓性疾病的常见病因（1 1）血管内皮损伤）血管内皮损伤 通过凝血机制促进血栓形成通过凝血机制促进血栓形成 感染、损伤、免疫或自身性病变等因素均可造成感染、损伤、免疫或自身性病变等因素均可造成血管内皮损伤血管内皮损伤（2 2）抗凝活性降低。）抗凝活性降低。AT-AT-，蛋白，蛋白C C、蛋白、蛋白S S缺乏缺乏症可引起血凝活性症可引起血凝活性。（3 3）纤溶活性低下）纤溶活性低下 纤溶酶原结构或功能异常、纤溶酶原激活物释放纤溶酶原结构或功能异常、纤溶酶原激活物

4、释放障碍障碍/纤溶酶活性剂抑制物过多纤溶酶活性剂抑制物过多肌体对纤溶蛋白肌体对纤溶蛋白清除能力清除能力。（4 4）血流异常。局部血液淤滞，缓慢启动凝血过程。）血流异常。局部血液淤滞，缓慢启动凝血过程。二、血栓性疾病的治疗包括包括 药物治疗药物治疗 介入治疗介入治疗外科手术治疗外科手术治疗原发疾病的治疗原发疾病的治疗对症治疗对症治疗 抗血栓药物针对抗血栓药物针对 血液凝固血液凝固 血小板激活血小板激活 纤维蛋白溶解纤维蛋白溶解抗血栓药物治疗抗血栓药物治疗 抗凝治疗抗凝治疗 防止静脉血栓形成、肺动脉栓塞、防止静脉血栓形成、肺动脉栓塞、DIC、不稳定性心绞痛、急性心梗不稳定性心绞痛、急性心梗血小板治

5、疗血小板治疗 溶拴治疗溶拴治疗血容量扩充治疗血容量扩充治疗第二节第二节 抗凝药抗凝药一、间接注意抗凝药（硫酸化糖胺聚糖）一、间接注意抗凝药（硫酸化糖胺聚糖）一、间接注意抗凝药（硫酸化糖胺聚糖）一、间接注意抗凝药（硫酸化糖胺聚糖）普通肝素普通肝素 Heparin Heparin 肝素类肝素类 低相对分子质量肝素低相对分子质量肝素 LMWHS AT-LMWHS AT-依赖性凝血酶抑制药依赖性凝血酶抑制药 类肝素类肝素 HeparinoidsHeparinoids：硫酸乙酰肝素硫酸乙酰肝素制药制药 硫酸皮肤素硫酸皮肤素 HCHC依赖性凝血酶间接抑制药依赖性凝血酶间接抑制药 硫酸软骨素硫酸软骨素（一）

6、肝素和低相对分子质量肝素（一）肝素和低相对分子质量肝素（一）肝素和低相对分子质量肝素（一）肝素和低相对分子质量肝素作用作用1.1.凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂 凝血酶是一种多功能蛋白质（除凝血作用外，凝血酶对血小板、内皮细胞、平凝血酶是一种多功能蛋白质（除凝血作用外，凝血酶对血小板、内皮细胞、平滑肌细胞、白细胞、心脏和神经元均具有重要的生物学作用。）滑肌细胞、白细胞、心脏和神经元均具有重要的生物学作用。）在止血和血栓形成中起枢纽性作用：在止血和血栓形成中起枢纽性作用：它是凝血瀑布中最终的关键酶。它是凝血瀑布中最终的关键酶。能激活血小板和内皮细胞，引起血小板聚集。能激活血小板

7、和内皮细胞，引起血小板聚集。正反馈：凝血酶一旦有少量生成便可通过正反馈作用加速凝正反馈：凝血酶一旦有少量生成便可通过正反馈作用加速凝血酶原转变为凝血酶，使凝血过程由渐进过程转变为急进过血酶原转变为凝血酶，使凝血过程由渐进过程转变为急进过程。程。（）（）凝血酶原凝血酶原 凝血酶凝血酶凝血酶抑制剂发挥强大的抗栓作用的原因：凝血酶抑制剂发挥强大的抗栓作用的原因：抑制纤维蛋白原变为纤维蛋白抑制纤维蛋白原变为纤维蛋白抑制凝血酶对血小板的激活抑制凝血酶对血小板的激活抑制正反馈抑制正反馈 机制：间接作用的凝血酶抑制剂，其作用依赖机制：间接作用的凝血酶抑制剂，其作用依赖AT-AT-。涉及凝血过程的多个环节：涉

8、及凝血过程的多个环节：与与AT-AT-结合，形成肝素结合，形成肝素AT-AT-复合物，抑制凝复合物，抑制凝血因子血因子的活性的活性抑制抑制FXaFXa对凝血酶原的激活对凝血酶原的激活通过抑制凝血酶活性，阻止纤维蛋白酶原转变为通过抑制凝血酶活性，阻止纤维蛋白酶原转变为纤维蛋白纤维蛋白干扰凝血酶对干扰凝血酶对和和等因子的激活作用等因子的激活作用阻止血小板聚集，减少阻止血小板聚集，减少PF3PF3因子及因子及5-HT5-HT的释放的释放降血脂作用：活化及释放脂蛋白酯酶，使降血脂作用：活化及释放脂蛋白酯酶，使LDLLDL水解水解2.2.抗血栓作用抗血栓作用抗血栓作用抗血栓作用机制：机制：抑制抑制FaF

9、a生成，降低生成，降低FaFa活性活性激活纤溶系统，加速血栓溶解激活纤溶系统，加速血栓溶解保护血管内皮，促进内皮细胞释放内源性肝素样物质保护血管内皮，促进内皮细胞释放内源性肝素样物质增强血细胞表面负电荷，阻止血细胞聚集增强血细胞表面负电荷，阻止血细胞聚集降低血脂和纤维蛋白原，改善血液流变学，降低血液高凝状降低血脂和纤维蛋白原，改善血液流变学，降低血液高凝状态态 低分子肝素低分子肝素 LMWHLMWH 对对AT-AT-作用弱，但仍保留抗作用弱，但仍保留抗XaXa的活性的活性LMWHLMWH特点：特点：（1 1）抗栓活性强，而抗凝活性较弱，抗抗栓活性强，而抗凝活性较弱，抗XaXa/抗抗aa，活性比

10、，活性比。（2 2）在体内不易被清除在体内不易被清除，t1/2t1/2长于长于HeparinHeparin，约为，约为110110200min200min，可每天给药一次，可每天给药一次（3 3）分子量小，可制备口服制剂）分子量小，可制备口服制剂（4 4）小剂量皮下注射有较好的生物利用度（）小剂量皮下注射有较好的生物利用度（SCSC，90%90%）（5 5）安全，一般不需实验室监测安全，一般不需实验室监测 肝素与低分子肝素适应症肝素与低分子肝素适应症肝素与低分子肝素适应症肝素与低分子肝素适应症 预防术后血栓栓塞预防术后血栓栓塞治疗血栓形成与栓塞疾病治疗血栓形成与栓塞疾病周围血管疾病周围血管疾病

11、心血管术后的体外循环心血管术后的体外循环DICDIC治疗心绞痛、风湿病、急性虹膜炎、冻疮治疗心绞痛、风湿病、急性虹膜炎、冻疮治疗心绞痛、风湿病、急性虹膜炎、冻疮治疗心绞痛、风湿病、急性虹膜炎、冻疮 不良反应不良反应不良反应不良反应 出血（大出血时可出血（大出血时可iviv鱼精蛋白对抗，鱼精蛋白对抗，1mg1mg鱼精蛋白对抗鱼精蛋白对抗1mg1mg肝素，肝素，PLPL发生率发生率5 56 6。与免疫反应有关，形成。与免疫反应有关，形成PF4-PF4-肝素肝素-lgGlgG复合物）复合物）过敏（偶见）过敏（偶见）一过性脱发一过性脱发自发行流产、早产和性功能异常，骨质疏松（长期使用）自发行流产、早产

12、和性功能异常，骨质疏松（长期使用）注意：有出血倾向伴凝血延迟的各种疾病、严重肝病、严重注意：有出血倾向伴凝血延迟的各种疾病、严重肝病、严重高血压及孕妇慎用。高血压及孕妇慎用。用法与用量用法与用量 先用负荷量先用负荷量再用维持剂量再用维持剂量治疗中血液学监测治疗中血液学监测调整剂量调整剂量使使APTTAPTT延长延长1.5-2.51.5-2.5倍（相当于倍（相当于0.3-0.4u0.3-0.4u肝素肝素/ml/ml血浆），剂量范围较大（血浆），剂量范围较大（9000-700009000-70000单位），单位），标准化剂量难以确定。标准化剂量难以确定。LMWHLMWH的剂量以抗的剂量以抗XaXa

13、活性表示，称为活性表示，称为AXaAXa单位。单位。预防剂量：预防剂量：3000AXa3000AXa单位单位SCSC。治疗：治疗：175AXa175AXa单位单位/kg/kg体重体重SCSC。（二）其它肝素类药物：类肝素制剂（二）其它肝素类药物：类肝素制剂（二）其它肝素类药物：类肝素制剂（二）其它肝素类药物：类肝素制剂 heparinoidsheparinoids 硫酸乙酰肝素硫酸乙酰肝素 heparan sulfateheparan sulfate 硫酸皮肤素硫酸皮肤素 dermatan sulfatedermatan sulfate 硫酸软骨素硫酸软骨素 chondroitin sulfa

14、techondroitin sulfate HC HC系一单链糖蛋白，系一单链糖蛋白，MWMW为为6600066000，可能由肝脏产生，可能由肝脏产生，HC-HC-与凝血与凝血酶酶 1:1 1:1 结合形成复合物，从而灭活凝血酶。肝素（结合形成复合物，从而灭活凝血酶。肝素（5u/ml5u/ml）与）与HH结合，明结合，明显增加其抗凝作用。肝素与显增加其抗凝作用。肝素与HH亲和力比与亲和力比与AT-AT-亲和力小得多，故需高浓亲和力小得多，故需高浓度肝素，才能充分发挥度肝素，才能充分发挥HCHC的抗凝作用。的抗凝作用。特点：特点：n n（1 1）分子中硫酸化程度较肝素低）分子中硫酸化程度较肝素低

15、n n（2 2）POPO可吸收，可望成为口服抗凝药可吸收，可望成为口服抗凝药n n（3 3）t t1/21/2长长n n（4 4）抗）抗FXaFXa作用强，抗作用强，抗aa活性弱活性弱n n（5 5）出血副作用很少）出血副作用很少n n（6 6）与肝素或）与肝素或LMWHLMWH合用可大大增强后两者的抗凝作用合用可大大增强后两者的抗凝作用n n（7 7）体内不被代谢，原形从尿排出）体内不被代谢，原形从尿排出肝素辅因子肝素辅因子（HCHC）依）依 赖性凝血酶间接赖性凝血酶间接类类肝素肝素凝血酶间凝血酶间接抑制药接抑制药 藻酸双酯钠藻酸双酯钠藻酸双酯钠藻酸双酯钠 polysaccharide su

16、lfatepolysaccharide sulfate（PSSPSS）为从海藻中提取的类为从海藻中提取的类肝素多糖硫酸酯。肝素多糖硫酸酯。作用作用：（1 1）降低血液黏度，抑制降低血液黏度，抑制RBCRBC之间或之间或RBCRBC与血管壁之与血管壁之间的黏附。间的黏附。（2 2）抗凝。抗凝效价为肝素的抗凝。抗凝效价为肝素的1/3-1/21/3-1/2 （3 3）降血脂降血脂 （4 4）扩张血管扩张血管改善微循环改善微循环 适应症适应症：脑梗死、高脂血症、冠心病、：脑梗死、高脂血症、冠心病、DICDIC、慢性肾小球肾炎、慢性肾小球肾炎 注意注意：有出血病史禁用：有出血病史禁用 Danaparoi

17、d sodium Danaparoid sodium：一种低分子量（一种低分子量（6KD6KD）具肝素类特征）具肝素类特征的多糖硫酸酯的混合物，其中的多糖硫酸酯的混合物，其中heparan sulfateheparan sulfate占占83%83%，dermatan dermatan sulfatesulfate占占12%12%，chondroitin sulfate5%chondroitin sulfate5%，抗栓作用比肝素强，具很，抗栓作用比肝素强，具很高的抗因子高的抗因子Xa/Xa/抗抗aa活性（活性（14/0.514/90%90%。分布于细胞。分布于细胞间液，间液，VdVd小，不易

18、透过小，不易透过BBBBBB消除迅速，消除迅速，t1/2t1/21h1h。代谢种。代谢种属差异大。大鼠在体内绝大部分被代谢，尿中原药很少；属差异大。大鼠在体内绝大部分被代谢，尿中原药很少；犬和人主要以原形排泄。犬和人主要以原形排泄。应用应用应用应用 防治冠脉形成术后再狭窄防治冠脉形成术后再狭窄不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛急性心梗后溶栓的辅助治疗急性心梗后溶栓的辅助治疗 DIC DIC血液透析中血栓形成血液透析中血栓形成 DVTDVT（深部静脉血栓形成）（深部静脉血栓形成）AT-AT-缺乏和血小板减少症患者的抗凝治疗缺乏和血小板减少症患者的抗凝治疗（二）水蛭素类似物（二）水蛭素类似物（二）水蛭素

19、类似物（二）水蛭素类似物1.Hirulog1.Hirulog（强水蛭素原）强水蛭素原）在在hirugenhirugen 的氨基末端区加上的氨基末端区加上D-phe-pro-Arg-pro-(Gly)D-phe-pro-Arg-pro-(Gly)4 4，从相对弱的竞争，从相对弱的竞争性抑制剂变成了一个强的二价的肽抑制剂。双功能性抑制剂变成了一个强的二价的肽抑制剂。双功能2020肽，联合了肽，联合了水蛭素水蛭素C C末端和末端和N N末端。末端。2.Hirugen2.Hirugen（水蛭素原）：一个合成的十二肽，包含（水蛭素原）：一个合成的十二肽，包含hirudinhirudin残基残基53-64

20、53-64（羧基末端区）（羧基末端区）生化机制分类：生化机制分类：双功能凝血酶抑制：双功能凝血酶抑制：hirudinhirudin，hiruloghirulog即与活性中即与活性中心（催化中心），又与底物识别部位（阴离子心（催化中心），又与底物识别部位（阴离子结合部位）结合结合部位）结合催化部位凝血酶抑制剂：催化部位凝血酶抑制剂：PPACCKPPACCK，阿拉曲班，阿拉曲班（argatrobanargatroban）底物识别部位凝血酶抑制剂：底物识别部位凝血酶抑制剂：hirugenhirugen，AptamerAptamer（defibrotidedefibrotide）其他用于抗栓的抗凝血酶

21、药其他用于抗栓的抗凝血酶药 1.1.重组蝉抗凝肽（重组蝉抗凝肽（rTAPrTAP）2.2.活化蛋白活化蛋白C C 3.3.组织因子通路抑制剂组织因子通路抑制剂（TFPITFPI）三、口服抗凝药三、口服抗凝药三、口服抗凝药三、口服抗凝药 作用作用 阻断阻断VKVK的作用的作用抑制因子抑制因子、和和以及蛋白以及蛋白C C和蛋白和蛋白S S在肝脏的在肝脏的合成合成 应用应用 预防血栓形成和扩大，必要时配合肝素应用。预防血栓形成和扩大，必要时配合肝素应用。注意注意 此类药易受胃肠吸收功能和肝脏代谢功能等多种因素影响，与多种此类药易受胃肠吸收功能和肝脏代谢功能等多种因素影响，与多种药物间存在相互作用。药

22、物间存在相互作用。出血是该类药物常见的不良反应，用药期间应严密监测凝血酶原时间，出血是该类药物常见的不良反应，用药期间应严密监测凝血酶原时间，即使调整剂量。即使调整剂量。华法林华法林华法林华法林 作用作用 阻断阻断VitKVitK的作用的作用 属间接抗凝血药，只在体内有效，对已生成的血凝块无作用。属间接抗凝血药，只在体内有效，对已生成的血凝块无作用。适应症适应症 防治血栓栓塞性疾病防治血栓栓塞性疾病口服抗凝药口服抗凝药香豆素类：双香豆素，华法令香豆素类：双香豆素，华法令 茚满酮类：苯茚二酮，茴茚二酮茚满酮类：苯茚二酮，茴茚二酮 第三节第三节 抗血小板药抗血小板药影响花生四烯酸代谢的药物影响花生

23、四烯酸代谢的药物 AA(AA(arachidonicarachidonic acid)acid)CoX CoX PGH2 other PGs PGH2 other PGs Thromboxane PGI2 synthase Thromboxane PGI2 synthase Synthase Synthase TXA2 PGI2 TXA2 PGI2 Thromboxane prostacyclin Thromboxane prostacyclin (platelet)(blood vessel wall)(platelet)(blood vessel wall)induas pl aggreg

24、ation blocks pl aggregatio induas pl aggregation blocks pl aggregatio vasoconstrictor vasodilator vasoconstrictor vasodilator TXA2-PGI2 TXA2-PGI2系统的失平衡被认为与各种血栓疾病以及缺血疾病有关。系统的失平衡被认为与各种血栓疾病以及缺血疾病有关。阿司匹林阿司匹林 环氧酶抑制剂18291829年首由年首由LerouxLeroux自柳树皮（自柳树皮（willow barwillow bar）中分离出水杨苷）中分离出水杨苷（salicinsalicin），后

25、于），后于18971897年首先德国年首先德国BayerBayer药厂合成阿司匹林，药厂合成阿司匹林，并用于解热镇痛抗风湿治疗。人们早已认识的并用于解热镇痛抗风湿治疗。人们早已认识的AspirinAspirin能延长能延长出血时间，但直到出血时间，但直到19711971年才发现其影响血小板功能。年才发现其影响血小板功能。18991899年引入临床，现已成为家喻户晓的常备药物（年引入临床，现已成为家喻户晓的常备药物（home home standby drugstandby drug），以及医生用于治疗急性心肌梗塞和不稳定），以及医生用于治疗急性心肌梗塞和不稳定性心绞痛的不可缺少的药物。性心绞痛

26、的不可缺少的药物。药理作用药理作用 使血小板内使血小板内CoXCoX活性中心丝氨酸残基乙酰化，阻止环内过氧化活性中心丝氨酸残基乙酰化，阻止环内过氧化物（物（PGG2PGG2、PGH2PGH2）及）及TXA2TXA2的合成。的合成。ASAASA对环氧酶的抑制对环氧酶的抑制是不可逆的。是不可逆的。COOH COOHCOOH COOH OCOCH3 OH OCOCH3 OH Aspirin salicylicacidAspirin salicylicacid Ser529-OH Ser529-OCOCH3 Ser529-OH Ser529-OCOCH3prostagland G/H synthase

27、 prostaglandin G/H prostagland G/H synthase prostaglandin G/H synthase(inactivesynthase(inactive)ArachidonicArachidonic acid prostaglandin G2 acid prostaglandin G2 ArachidonicArachidonic acid acid（二十碳四烯酸）ASAASA对血小板独特的抑制作用：对血小板独特的抑制作用：（1 1）化学结构的独特性。代谢物水杨酸无环氧酶抑制活性，化学结构简）化学结构的独特性。代谢物水杨酸无环氧酶抑制活性，化学结构简 单

28、，单，任何部位的改变均导致其抗血小板活性任何部位的改变均导致其抗血小板活性。（2 2）作用的持久性。）作用的持久性。血小板的无核性：不能自行合成蛋白质（环氧酶），血小板的无核性：不能自行合成蛋白质（环氧酶），CoXCoX活性在活性在 新生成的新生成的 血小板进入外周血循环后才能恢复，需血小板进入外周血循环后才能恢复，需7-107-10天。天。乙酰化的共价性：乙酰化的共价性：ASAASA对对CoXCoX的抑制作用是不可逆的。的抑制作用是不可逆的。（3 3）异常的敏感性。）异常的敏感性。小剂量长间隔给药有效小剂量长间隔给药有效 小剂量（小剂量（100mg/d阻抑阻抑ASAASA对血小板对血小板Co

29、XCoX的抑制作用。的抑制作用。剂量：剂量：19851985年前年前 500-1500mg/d 500-1500mg/d 合剂合剂 75-325mg/d 75-325mg/d 单剂单剂 近期近期 40-160mg/d 40-160mg/d 单剂单剂 对高危动脉血栓栓塞预防，有建议选择对高危动脉血栓栓塞预防，有建议选择70-100mg/d70-100mg/d，或以一个更，或以一个更 高剂量（高剂量（200-300mg200-300mg）作为起动剂量，）作为起动剂量，40-80mg/d40-80mg/d最佳最佳适应症：心梗适应症：心梗 暂时性脑缺血发作暂时性脑缺血发作 不稳定型心绞痛不稳定型心绞痛

30、 脑卒中脑卒中 可单用或与溶栓剂及双嘧达莫合用。可单用或与溶栓剂及双嘧达莫合用。对发生的血栓可及时采用对发生的血栓可及时采用ASA+heparinASA+heparin 阻断剂，以便及时控制血栓发阻断剂，以便及时控制血栓发展，并增加冠脉血流量。展，并增加冠脉血流量。不良反应不良反应：（1 1）胃肠道反应。肠溶胶囊或与食物同服可减少胃肠刺激。）胃肠道反应。肠溶胶囊或与食物同服可减少胃肠刺激。（2 2）过敏反应。荨麻疹、皮疹、甚至可引起致死性阵发性支气管痉挛。）过敏反应。荨麻疹、皮疹、甚至可引起致死性阵发性支气管痉挛。（3 3）出血时间延长。）出血时间延长。3.6g3.6g以上以上/d/d可出现耳

31、鸣、耳聋等。低剂量，长间隔给可出现耳鸣、耳聋等。低剂量，长间隔给药，隔日一次，缓释片，透皮吸收制剂。药，隔日一次，缓释片，透皮吸收制剂。二、二、二、二、TXA2TXA2受体阻断受体阻断受体阻断受体阻断/TXA2/TXA2合成酶抑制药合成酶抑制药合成酶抑制药合成酶抑制药（一）（一）（一）（一）TXA2TXA2合成酶抑制药合成酶抑制药合成酶抑制药合成酶抑制药1.1.目的：提高特异性（目的：提高特异性（ASAASA缺乏特异性，在抑制缺乏特异性，在抑制TXA2TXA2生成同时，也抑制生成同时，也抑制PGI2PGI2生成）生成）2.2.内过氧化物转向假设（内过氧化物转向假设（EndoperoxideEn

32、doperoxide redirection hypothesis redirection hypothesis）当当TXA2TXA2合成酶受抑时，合成酶受抑时，TXA2TXA2通路阻断，内过氧化物（通路阻断，内过氧化物（PGG2/PGH2PGG2/PGH2）将）将从合成从合成TXA2TXA2转向合成具有血小板抑制作用的转向合成具有血小板抑制作用的PGI2PGI2，称之为，称之为EndoperoxideEndoperoxide Shunting Shunting或或EndoperoxideEndoperoxide steal steal。狗心肌顿抑模型证明了这。狗心肌顿抑模型证明了这类药物的有

33、益作用。临床应用令人失望，类药物的有益作用。临床应用令人失望，TXA2,TXA2,但血小板聚集并不减但血小板聚集并不减弱。典型药物：弱。典型药物：DazmegralDazmegral 原因：原因：PGH2PGH2和和TXA2TXA2作用用共同受体，蓄积的作用用共同受体，蓄积的PGH2PGH2激活激活TXA2/PGH2TXA2/PGH2受受体体血小板聚集。血小板聚集。（二）（二）（二）（二）TXA2TXA2受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂 活性高活性高 在受体水平拮抗在受体水平拮抗PGH2PGH2和已合成的和已合成的TXA2TXA2的作用的作用 对对PGI2PGI2生成无影响生成无影响

34、典型化合物：典型化合物：SolutrobanSolutroban DoltrobanDoltroban（三）（三）（三）（三）TXA2TXA2双重作用药物双重作用药物双重作用药物双重作用药物上述两类药物联合使用产生协同作用上述两类药物联合使用产生协同作用双重作用药物：双重作用药物：兼具兼具TXA2TXA2合成酶抑制与合成酶抑制与TXA2TXA2受体阻断两种活性受体阻断两种活性避免上述两类药物结合引起的不同避免上述两类药物结合引起的不同PKPK问题系目前提出的抗血小问题系目前提出的抗血小板治疗的一种合理方法板治疗的一种合理方法典型药物：典型药物：利多格雷利多格雷 RidognelRidognel

35、 具强大的抑制具强大的抑制TXA2TXA2合成和中度合成和中度 阻断阻断TXA2TXA2受体阻断作用，比水蛭素和受体阻断作用，比水蛭素和ASAASA的抗栓作用更强。的抗栓作用更强。匹可托安匹可托安 PicotamidePicotamide 作用与作用与RidognelRidognel相似而弱。相似而弱。三、前列腺素类三、前列腺素类三、前列腺素类三、前列腺素类依前列醇依前列醇 EpoprostenolEpoprostenol 为人工合成的前列腺素类的为人工合成的前列腺素类的PGI2PGI2，为迄今活性最强，为迄今活性最强的血小板聚集抑制剂，又称前列环素，前列腺素的血小板聚集抑制剂，又称前列环素，

36、前列腺素I2I2。作用：强大的阻止血小板聚集作用和强大的松弛血管平滑肌作用作用：强大的阻止血小板聚集作用和强大的松弛血管平滑肌作用机制：机制：兴奋血小板内兴奋血小板内AC AC 兴奋血管内皮细胞内兴奋血管内皮细胞内ACAC cAMP cAMP cAMP cAMP cAMPcAMP依赖性蛋白激酶依赖性蛋白激酶 血管平滑肌细胞松弛血管平滑肌细胞松弛 Ca Ca被摄取进入脑内被摄取进入脑内CaCa储存部位储存部位 血管舒张血管舒张 胞浆胞浆Ca2Ca2+酶活力酶活力 血小板处于静息状态血小板处于静息状态 对各种化学刺激无反应对各种化学刺激无反应 全面抑制血小板聚集全面抑制血小板聚集适应症：适应症：（

37、1 1）体内循环）体内循环（2 2）妊娠高）妊娠高BPBP（3 3）缺血性心脏病）缺血性心脏病（4 4）外周血管疾病）外周血管疾病（5 5）血栓性血小板减少性紫癜）血栓性血小板减少性紫癜四、环核苷酸磷酸二酯酶抑制药四、环核苷酸磷酸二酯酶抑制药 影响影响cAMPcAMP通路，通路，cAMPcAMP抑制血小板聚集，凡提高抑制血小板聚集，凡提高cAMPcAMP者均有抗血小者均有抗血小板作用板作用 ATP ATP cAMPcAMP 5-AMP 5-AMP AC AC 磷酸二酯酶磷酸二酯酶 （）（）双嘧达莫双嘧达莫双嘧达莫双嘧达莫 dipyridamoledipyridamole，DPMDPM作用：为磷

38、酸二酯酶抑制剂，抑制血小板聚集而发挥抗栓作用作用：为磷酸二酯酶抑制剂，抑制血小板聚集而发挥抗栓作用 机制机制：抑制磷酸二酯酶抑制磷酸二酯酶cAMPcAMP血小板聚集血小板聚集内源性内源性PGI2PGI2抑制腺苷再摄取抑制腺苷再摄取血浆中腺苷含量血浆中腺苷含量激活激活ACAC血小板中血小板中cAMPcAMP轻度抑制血小板轻度抑制血小板CoXCoXTXA2TXA2与与ASAASA在抗血小板聚集方面有协同作用，可能与两药作用途径不通所致在抗血小板聚集方面有协同作用，可能与两药作用途径不通所致 用途用途：1.1.心脏人工瓣膜置换术，双嘧达莫用以防止血栓栓塞，使冠脉通畅心脏人工瓣膜置换术，双嘧达莫用以防

39、止血栓栓塞，使冠脉通畅2.2.脑血管障碍脑血管障碍3.3.周围血管障碍周围血管障碍4.4.血小板增多症血小板增多症 不良反应不良反应：胃肠道刺激。胃肠道刺激。血管扩张，血压血管扩张，血压，头痛、眩晕、潮红、晕厥。，头痛、眩晕、潮红、晕厥。少数病人用药后由于冠脉扩张，产生少数病人用药后由于冠脉扩张，产生“窃流窃流”现象现象心绞痛（可用氨心绞痛（可用氨茶碱对抗）。茶碱对抗）。对低对低BPBP及心肌梗塞后血流动力学不稳定者不宜使用本品。及心肌梗塞后血流动力学不稳定者不宜使用本品。五、影响五、影响五、影响五、影响ADPADP通路的药物（特异性抑制通路的药物（特异性抑制通路的药物（特异性抑制通路的药物（

40、特异性抑制ADPADP活化血小板的药物）活化血小板的药物）活化血小板的药物）活化血小板的药物）噻氯匹啶噻氯匹啶 ticlopidineticlopidine 作用作用：抗血小板作用特异性高抗血小板作用特异性高对对ADPADP诱导的血小板聚集具有特异的不可逆的强大抑制作用。诱导的血小板聚集具有特异的不可逆的强大抑制作用。机制机制：抑制抑制ADPADP诱导的的诱导的的GPGPb b/a a暴露暴露抑制抑制ADPADP诱导的的诱导的的 颗粒的分泌（黏附蛋白，纤维蛋白原，颗粒的分泌（黏附蛋白，纤维蛋白原，P-P-选择素）选择素）和和ADPADP等的释放（释放反应起放大效应）等的释放（释放反应起放大效应

41、）在血小板受体水平或在血小板受体水平或GG蛋白水平，拮抗蛋白水平，拮抗ADPADP对对ACAC的抑制作用的抑制作用胞内胞内cAMPcAMP抗血小板聚集抗血小板聚集PKPK：体外无效体外无效 代谢活化（肝）是需要的代谢活化（肝）是需要的 与与AlAl、Mg2Mg2等抗酸药合用使该药等抗酸药合用使该药POPO吸收吸收 起效慢（起效慢（PO2-4PO2-4天产生抗血小板作用）天产生抗血小板作用）连续使用连续使用2-3w2-3w达稳定达稳定 用途用途：血栓栓塞性疾病疗效较好，如脑血管病，心梗等血栓栓塞性疾病疗效较好，如脑血管病，心梗等 外周血管闭塞性疾病外周血管闭塞性疾病 糖尿病性视网膜病糖尿病性视网

42、膜病六、六、六、六、GPGPb b/a a血小板受体阻断药血小板受体阻断药血小板受体阻断药血小板受体阻断药GPGPb b/a a作为纤维蛋白原受体存在于血小板表面，当血小作为纤维蛋白原受体存在于血小板表面，当血小板激活时，该复合物构象发生改变，否则不能产生血小板板激活时，该复合物构象发生改变，否则不能产生血小板聚集。聚集。由于纤维蛋白原与由于纤维蛋白原与GPGPb b/a a结合是各种激动剂所致血小板结合是各种激动剂所致血小板聚集的最后共同通路，这一过程成为血小板聚集抑制的共聚集的最后共同通路，这一过程成为血小板聚集抑制的共同靶标。同靶标。血小板聚集的三个主要环节：血小板聚集的三个主要环节：（

43、1 1）ADPADP与血小板表面膜上受体产生作用与血小板表面膜上受体产生作用（2 2）血小板内部变化，促膜上纤维蛋白原受体形成，为与）血小板内部变化，促膜上纤维蛋白原受体形成，为与纤维蛋白原起反应作准备。纤维蛋白原起反应作准备。（3 3）纤维蛋白原和它的相应受体反应）纤维蛋白原和它的相应受体反应纤维蛋白原与纤维蛋白原与GPGPb b/a a结合由三肽识别序列结合由三肽识别序列ArgArgGlyGlyAspAsp（RGDRGD）介导的，）介导的，RGDRGD存在于纤维蛋白原或其他细存在于纤维蛋白原或其他细胞内的基质蛋白分子中。胞内的基质蛋白分子中。RGDRGD：精：精AAAA甘甘AAAA天冬天冬

44、AAAA A A chain chain ADP ADP ArgArg R R Collagen Collagen GlyGly G G Thrombin Asp D Thrombin Asp D Epinephrine Epinephrine Fibrinogen FibrinogenFibrinogen Fibrinogen TXA2 Asp TXA2 Asp DD Serotonin Gly Serotonin Gly GG Platelet Arg Platelet Arg R R 血小板纤维蛋白原受体血小板纤维蛋白原受体 A chainA chain GP bbaaGP（一）单克隆抗

45、体（一）单克隆抗体（一）单克隆抗体（一）单克隆抗体 阿伯西马阿伯西马 abciximababciximab（C7E3 FabC7E3 Fab）为本类药物中第一个获）为本类药物中第一个获FDAFDA批准的批准的治疗药物，该药为应用基因工程技术制备的重组鼠人嵌合抗体。治疗药物，该药为应用基因工程技术制备的重组鼠人嵌合抗体。作用：与血小板膜上作用：与血小板膜上GPGPb b/a a受体结合，特异阻断纤维蛋白原介导的受体结合，特异阻断纤维蛋白原介导的人血小板聚集。人血小板聚集。抗栓活性比抗栓活性比ASAASA和肝素强。和肝素强。用途：仅用于严重病例。用途：仅用于严重病例。不稳定型心绞痛、心梗不稳定型心

46、绞痛、心梗 溶栓治疗后及溶栓治疗后及PTCAPTCA（经皮腔内冠脉成形术）后（经皮腔内冠脉成形术）后不良反应：出血并发症不良反应：出血并发症 免疫原性免疫原性（二）（二）（二）（二）RGDRGD肽类肽类肽类肽类：含有：含有RGDRGD的多肽能抑制纤维蛋白原与的多肽能抑制纤维蛋白原与GPGPb b/a a的结的结合，从而抑制血小板聚集。合，从而抑制血小板聚集。如：乙酰如：乙酰ArgArgGlyGlyAspAspSerSerNH2NH2缺乏特异性。缺乏特异性。为提高选择性和亲和力：为提高选择性和亲和力：（1 1）增强亲脂性）增强亲脂性（2 2）环化的双硫结构）环化的双硫结构（3 3）精）精AAAA

47、、氨基酸的甲基化氨基酸的甲基化ACACCys-ArgCys-ArgGlyGlyAspAspPenPenNH2NH2 S S S S AC ACCysCys-（NHeNHe）ArgArgGlyGlyAspAspPenPenNH2NH2 S S S S SK&F106760 SK&F106760肽类肽类GPAGPA作用短暂，作用短暂，POPO生物利用度低，需生物利用度低，需iviv，对预防血栓不利，因而非，对预防血栓不利，因而非肽类肽类GPAGPA（糖蛋白（糖蛋白GPGPb b/a a拮抗剂）被开发。拮抗剂）被开发。GPAGPA（糖蛋白（糖蛋白GPGPb b/a a拮抗剂）被开发。拮抗剂）被开发。

48、（三）蛇毒肽（三）蛇毒肽（三）蛇毒肽（三）蛇毒肽以分离纯化了几种纤维蛋白原受体抑制剂：以分离纯化了几种纤维蛋白原受体抑制剂：草绿竹叶青素草绿竹叶青素 EchistatinEchistatin BitistatinBitistatin Platelet aggregating Platelet aggregating agouistsagouists platelet adhesion platelet adhesion mediators mediators AA release AA release cyclooxygenasecyclooxygenase TXA2 production T

49、XA2 production TXA2 receptor binding TXA2 receptor binding platelet granule release platelet granule release containgcontaing ADP&serotonin ADP&serotonin Reduction in camp formation and Reduction in camp formation and platelet activation platelet activation exposure of exposure of GPGPb b/a receptor

50、sa receptors to platelet adhesion mediators to platelet adhesion mediators platelet aggregation platelet aggregation mediators involved in platelet mediators involved in platelet thrombogenesisthrombogenesis第四节第四节 纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药一、第一代纤溶药一、第一代纤溶药一、第一代纤溶药一、第一代纤溶药（缺乏选择性，溶解纤维蛋白的同时，也（缺乏选择性，溶解纤维蛋白的同时，也将纤维蛋