儿童矮身材-课件.ppt

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1、上海交大医学院附属瑞金医院儿内科王伟 儿童矮身材2023/2/21发言大纲o什么是儿童矮身材o什么是矮身材的主要病因 o如何筛查儿童矮身材o如何规范临床干预2023/2/22如何界定矮身材o相似生活环境o同种族、性别、年龄o身高/身长 正常人群-2 SD 第3百分位数2023/2/23发言大纲o什么是儿童矮身材o什么是矮身材的主要病因 o如何筛查儿童矮身材o如何规范临床干预2023/2/24GH-IGF1轴缺陷下丘脑垂体发育缺陷IGHD、GHRH缺陷GHR缺陷（Laron综合症）IGF-I缺陷非内分泌缺陷特发性矮小（FSS、nFSS）体质性青春发育延迟营养不良颅脑损伤、脑浸润病变其他骨软骨发育

2、不良染色体病（Turner syn）宫内发育迟缓（IUGR)慢性疾病（慢性肾衰）内分泌系统疾病 先天性甲低、库兴综合征 抗D佝偻病、假甲旁减 中枢性性早熟（CPP）主要病因2023/2/25 下丘脑垂体GHRGHGHBPIGF-IGFBPIGFIGFBP信号传递(IGF,IGFBP,I型IGF-R 生长肝骨骼生长板H-P-IGF H-P-IGF 轴轴GHRH信号传递合成 ALS)6GH和IGF1对骨骼生长贡献Efstratiadis et al.Dev Biol 2001 体重W=野生型 100%G=GHR KO 52%I=IGF-I KO 30%D=IGF-I+GHR KO 17%2023/

3、2/27GH-IGF1轴缺陷o过去-生长激素缺乏（GHD）nGHDn非GHDo目前趋势-IGF1缺乏（IGFD）n原发性IGFDn继发性IGFD（GHD）2023/2/28GH-IGF-I轴与人体生长GHIGF1正常生长正常生长正常生长正常生长激活激活GHRIGF1基因表达基因表达受体后受体后信号传导信号传导靶细胞靶细胞2023/2/22006年继教班9GHIGF1缺陷矮小激活GHRIGF1基因表达受体后信号传导GHD20 IGF1DISS10 IGF1DXXXXGH-IGF-I轴与人体生长障碍2023/2/22006年继教班10IGF1缺乏（IGFD）原发性GHR缺陷GH信号传导缺陷IGF1

4、合成障碍IGF1抵抗继发性 （GHD）下丘脑性GH缺乏症垂体性GH缺乏症2023/2/211生长激素缺乏症（GHD）2023/2/212原发性GHDHt-2SD GV4cm GH峰2年Tanner I期 睾丸容积2ml2023/2/213特发性矮小（ISS）o 身高-2SD o BWt正常、GH峰值正常o排除其他疾病o 可能包含CDGPo 分类：FSS 与 non-FSS2023/2/214Laron 综合征 GH 受体缺陷Israeli Cohort Laron et al(1966)Rosenbloom et al,NEJM(1990)15Kofoed et al,NEJM(2003)GH

5、抵抗综合征 STAT5b突变 16 Woods et al,NEJM(1996)GH抵抗综合征 IGF1突变 17先天性甲状腺功能低下2023/2/218SGA/IUGRoSGA 成年矮身材n 1015%缺乏出生后追赶生长n 在矮小人群占 2030%o SGA 成年性疾病n MS、CHD、中风 风险增加儿科医生应该关注成年疾病的儿科防治2023/2/219Russell-Silver综合症oBL/BW o伴多种畸形 非匀称性矮小 高额 宽眼距 口角下垂 皮肤血管瘤 颅面骨发育异常(小脸、三角脸)第五指短小变曲 并趾 可有精神发育迟滞 智力低下 可伴肾功能异常 尿裂 低血糖 皮肤色素沉着等202

6、3/2/220Russell-Silver综合症2023/2/221CDGPo CDGP多见男孩o 在14岁人群可达5%随访3年仅为0.1%o 青春期前矮小病因之一（ISS）o 小年龄临床诊断CDGP困难 2023/2/222oconstitutional advancement of growth（CAG）oconstitutional delay of Growth&development（CDG）。CAGCDGPPapadimitriou et al.JCEM 2010,952023/2/223Turner综合症24病史o 因自幼生长明显滞后就诊，GV2-3cmo 出生较胖o 父Ht：1

7、76cm 母Ht：173cmo15岁无乳房发育oHt 142cm 2023/2/225GHTH：169.5cmFAH:142.5cm患 者 身 高 曲 线 图Ht（cm）年龄2023/2/226与正常人对照正常人病人2023/2/227足部骨龄2023/2/228新生儿期的TS2023/2/229足水肿足水肿足水肿足水肿2023/2/230先天性软骨发育不良（ACH）o四肢短o头大o指短分开（三叉指）o腹膨，臀翘o骨骼X线摄片 2023/2/231v Hurler 综合症(MPS-IH)承瘤病v病因 a-1艾杜糖醛酸苷酶缺乏v 分子病理相关基因(1q)突变粘多糖病（MPS）2023/2/232

8、库欣综合征（治疗前）（疾病初期）GV特征2023/2/233TH _ 妹妹10.5岁 CA=18岁BA=13.5岁 Ht=147cmWt=30kgBMI=13.9HA=11岁TH=165.5cm Geltman 综合征2023/2/234789101112131415161718THCA=14岁岁BA=13岁岁Ht=143cmWt=35kgBMI=17HA=9.8岁岁TH=161cmGH病例22023/2/235SHOX基因剂量敏感基因:2 拷贝=正常身高 1 拷贝 =TS,ISS (1-2.4%)Leri-Weill (60%)0 拷贝=Langer mesomelic dysplasia

9、3 拷贝=超长?马德隆畸形（Madelung）第4短掌骨36发言大纲o什么是儿童矮身材o什么是矮身材的主要病因 o如何筛查儿童矮身材o如何规范临床干预2023/2/237有关指南/共识o对基因重组人生长激素在临床应用的建议 中华儿科杂志，1999o矮身材儿童诊治指南 中华儿科杂志，2008o 矮小症临床路径 卫生部医政司颁布，2010o基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议 中华儿科杂志，20132023/2/2382008年医学会指南再次对矮身材临床诊治进行深入循证再次对矮身材临床诊治进行深入循证再次对矮身材临床诊治进行深入循证再次对矮身材临床诊治进行深入循证讨论，达成共识，以期指导临床应

10、用讨论，达成共识，以期指导临床应用讨论，达成共识，以期指导临床应用讨论，达成共识，以期指导临床应用2023/2/2392010年卫生部矮小症列入我国卫生部医政司颁布的小儿内科临床路径之一2023/2/2402023/2/241如何发现儿童矮身材o病史n母孕史n出生史n出生身长、体重n生长发育史n双亲发育史家族矮小史o体格检查n身高（Ht）n体重（Wt）n体重指数（BMI）n生长速率（GV）n靶身高（THt）n第二性征检查2023/2/2422023/2/243o 发育水平 横断面测量（正常参考范围）o 生长速度 纵向观察（生长曲线）o 匀称程度n 体型匀称n 身材匀称体格生长评估2023/2/

11、244临床观察身高曲线（Ht）2023/2/245临床观察GV曲线2023/2/246实验室常规检查o血Rt、尿Rt、肝、肾功能o血氨、电解质o甲状腺激素检测o 血糖、胰岛素o 骨骼系统检查o 头颅鞍区MRI2023/2/247中华儿科杂志2005,43:99-103GH-IGF-1 轴异常的诊断流程2023/2/248特殊检查指征oHt -2SD（或第3百分位数）oBA 实际年龄2 岁以上者o生长速率 第25百分位o 2 岁儿童（7 cm/年）o4.5岁至青春期儿童（5 cm/年）o青春期儿童（6 cm/年）2023/2/249实验室特殊检查o骨龄（BA）：骨骼发育贯穿整个生长过程n反映各年

12、龄段的骨成熟度n左手、腕骨正位X片观察各骨化中心生长发育情况n我国临床多采用G-P图谱法n正常标准：BA与CA相差1岁 落后/超前过多 视为异常信号2023/2/250实验室特殊检查oGH-IGF-1轴功能测定：GH激发试验(Ins/精氨酸/可乐定/L多巴)nGH峰值 5 g/L （完全性GHD）510 g/L （部分性GHD）n须两项试验提示异常方能确诊GHDoIGF-I和IGFBP-3测定：存在年龄、发育程度依赖性 受营养等因素影响2023/2/251GH激发试验-局限性o非生理性体外动态试验o所谓“正常”反应-人为因素o存在年龄、性发育依赖性变化o结果判定受到检测 试剂、方法等因素影响（

13、定量精确性、重复性有限）强调结合临床综合分析判断2023/2/252实验室特殊检查oIGF-I生成试验：检测GH、GHR功能 疑为GHI、疗效预估o其他激素检测：依据临床表现o影像学检查：下丘脑、垂体MRI检查 排除先天发育异常或肿瘤可能性 o染色体核型分析：女孩 疑有染色体畸变2023/2/253GHD病因诊断o血清IGF-1o 血清IGFBP-3 头颅鞍区MRINEJM,2002;347(20):1604-11JCEM 2002,87(11):5076-842023/2/254GHD病因诊断n血清IGF-1、IGFBP-3 头颅鞍区MRINEJM,2002;347(20):1604-11J

14、CEM 2002,87(11):5076-8455GH激发试验o是目前临床诊断GHD重要依据o 存在一定局限性 难以作为诊断金标准n重复性及准确性欠佳（15%假阳性）n不能反映生理GH分泌n影响因素多激发药物、检测方法、性发育等o GH峰值诊断阈值是人为设定o正常与异常鉴定值之间存在重叠单纯依据GH激发试验诊断GHD可能造成误诊应重视临床综合判断2023/2/256血清生长因子与GHD诊断o反映内源性GH状态 GHD筛查指标？o受性别、年龄、青春期、营养及遗传等影响 宜建立实验室相应正常参考值oIGF-1 可考虑GHD可能oIGFBP-3 有助 3岁oISS 5岁oSGA 4岁oTurner综

15、合征 Ht 第5百分位数 甚至可在2岁时开始治疗oPWS 在肥胖发生前（通常2岁左右）治疗对日后生长代谢有益J Pediatr.2003,143:415-421J Clin Endocrinol Metab.2008,93:42104217J Clin Endocrinol Metab.2007,92:804810Endocr Pract.2009,15(Suppl 2),1-29应强调BA较小疗效较佳2023/2/269疾疾病病剂量剂量g/（kgd）U/（kgd）生长激素缺乏症生长激素缺乏症儿童期儿童期25-500.075-0.15青春期青春期25-700.075-0.2Turner综合征综

16、合征500.15PWS35-500.10-0.15SGA35-700.1-0.2ISS43-700.125-0.2治疗剂量J Pediatr.2003,143:415-421J Clin Endocrinol Metab.2008,93:42104217J Clin Endocrinol Metab.2007,92:804810Endocr Pract.2009,15(Suppl 2),1-29应采用应采用个体化治疗个体化治疗宜宜从小剂量开始从小剂量开始2023/2/270 疗程orhGH疗程 应视病因、病情o为改善成年身高目的，治疗应至少持续1年以上o短期治疗难以达到改善FHt目的，临床不予

17、推荐Pediatrics.2005 Apr;115(4):e458-462 J Clin Endocrinol Metab.2005,90(9):5247-52532023/2/271停药o治疗后身高大于正常成人身高-2SDo接近成年身高(GV 16 岁;女孩BA 14岁o经济原因、满意度等多为影响停药的常见因素o为改善体成分、脂代谢、心功能等 GHD、PWS患者可用至成人期，但剂量亦小J Clin Endocrinol Metab.2011 Jun;96(6):1587-16092023/2/272rhGH疗效评估o短期疗效评价指标 以身高SDS的变化为最好，GV、GV SDS或GV可供参考

18、o第一年有效反应指标为 Ht SDS 增加 0.30.5 GV 较治疗前增加 3cm/年 GV SDS 1 J Clin Endocrinol Metab.2008,93:421042172023/2/273GH分泌分泌GH敏感性敏感性GH缺乏缺乏GHDPIGFDGH抵抗抵抗ISSSHOXTSSGASGHDAdapted from Cohen P,et al.J Clin Endocrinol Metab.2006;91:4235-4236.2023/2/274疗效评估o长期疗效评价指标 成人身高SDS 成人身高SDS始治时身高SDS 成人身高预测成年身高（PAH）成人身高遗传靶身高（THt）

19、J Clin Endocrinol Metab.2008,93:421042172023/2/275剂量调整策略o 根据体重选择和调节剂量o 根据治疗反应调节剂量o 根据性发育状态调节剂量o 根据生长预测模型调节剂量o 根据血清IGF1水平调整剂量2023/2/276rhGH治疗总体原则o应遵循个体化原则 采用早治疗、足剂量、长疗程o在治疗评估中应充分考虑医疗资源的合理配置 投入与效益比、获益与风险比o不宜单纯以身高满意度来决定治疗及疗程2023/2/277强调 严格掌握rhGH治疗的适应证以及各种适应证的治疗方案，熟悉可能出现的不良反应，才能保证矮身材患儿治疗的有效性及安全性，做到rhGH临床规范应用。2023/2/278总结o 儿童矮身材临床较常见o 早期筛查生长滞后对预后至关重要o 强调矮身材的病因诊断，切勿漏诊误诊o 助长干预须遵循病因治疗原则o 重视矮身材的临床随访2023/2/279 谢 谢 大 家！2023/2/2802023/2/281