恶性肿瘤和血栓ppt课件讲稿.ppt

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1、恶性肿瘤和血栓课件课件恶性肿瘤患者血栓栓塞静脉血栓栓塞症静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)深静脉血栓形成深静脉血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)肺栓塞症肺栓塞症 (pulmonary thromboembolism,PE)VTE=DVT+PEVTE=DVT+PE同一疾病，不同阶段、部位的两种表现形式同一疾病，不同阶段、部位的两种表现形式静脉血栓栓塞症静脉血栓栓塞症(VTE)(VTE)是指静脉内形成血凝块，是指静脉内形成血凝块，导致深静脉血栓导致深静脉血栓(DVT)(DVT)和和/或肺栓塞或肺栓塞(PE)(PE)。静脉血栓栓塞症（

2、VTE）主要的致死性疾病之一每年VTE导致的死亡人数比乳腺癌或艾滋病死亡人数多45倍1,2在美国每年肺栓塞症（PE）导致约三十万人死亡1VTE住院患者致死率1=12%PE:老年患者中年死亡率达 39%3DVT:老年患者中年死亡率达 21%3PE也许是住院患者中最有可能预防的致死性疾病也许是住院患者中最有可能预防的致死性疾病41.ACS.Breast cancer facts and figures.2001.2.Anderson,et al.Arch Intern Med 1991.3.Kniffin WD Jr,et al.Arch Intern Med 1994;154(8):861-6.

3、4.Clagett,et al.Chest 1995;108:312S-334S.血栓形成 肿瘤患者的隐形杀手 恶性肿瘤猝死患者的尸检表明：肺栓塞的检出率4555%，脑、肝、心脏及其他脏器血栓形成或栓塞也 非少见。恶性肿瘤患者易患VTE的因素Rudolf Virchow(1821-1902)静脉血淤积静脉血淤积血小板异常血小板异常肿瘤病人的高肿瘤病人的高凝状态凝状态血管壁损伤血管壁损伤 Virchows理理论 病例，男，病例，男，4646岁，主要为低热、咳血两周。岁，主要为低热、咳血两周。经经CTCT及支气管镜诊断为非小细胞肺癌（及支气管镜诊断为非小细胞肺癌（NSCLC)NSCLC)。给予健泽

4、及顺泊化疗（给予健泽及顺泊化疗（GCGC方案）共进行二方案）共进行二 个疗程。停疗后四天突然发生胸痛、呼吸困难。个疗程。停疗后四天突然发生胸痛、呼吸困难。经上呼吸机治疗无效死亡。经上呼吸机治疗无效死亡。临床诊断：化疗后肺感染，左心衰竭。进行局部解剖 死因：肺静脉栓塞。不同肿瘤或不同治疗方式的血栓发生率血栓发生率（血栓发生率（%）恶性脑膜瘤（恶性脑膜瘤（n=75）24.0宫颈癌（宫颈癌（n=75）（DDP+EPO+放疗）放疗）22.6前列腺癌（前列腺癌（n=30）17.0宫颈癌（宫颈癌（n=53）（DDP+EPO+放疗）放疗）13.0卵巢癌（卵巢癌（n=47）10.6生殖细胞肿瘤（生殖细胞肿瘤（

5、n=179）8.4非霍奇金淋巴瘤（非霍奇金淋巴瘤（n=93）6.6霍奇金病（霍奇金病（n=177)6.0肺癌（肺癌（n=537）4.4宫颈癌（宫颈癌（n=72）（DDP+放疗）放疗）2.7 注：上述肿瘤患者皆为接受化疗者注：上述肿瘤患者皆为接受化疗者恶性肿瘤合并VTE死亡率大幅升高Levitan N,et al.Medicine 1999;78:285入院后入院后183天内的死亡机率天内的死亡机率 0 20 40 60 80 100 120 140 160 1800.000.000.200.401.000.800.60DVT/PE 和恶性肿瘤和恶性肿瘤恶性肿瘤恶性肿瘤单纯单纯DVT/PE非恶性

6、肿瘤非恶性肿瘤Number of DaysP Probability of Death肿瘤类型与VTE肺栓塞发生率北京北京协和医院曾回和医院曾回顾20022008年年间43,967例例实体体恶性性肿瘤住院患者瘤住院患者120例例(0.27%)发生肺栓塞生肺栓塞nMa SQ,Lin Y,Ying HY,et al.Solid malignancies complicated with pulmonary embolism:clinical analysis of 120 patients.Chin Med J,2010;123(1):29-33.发病机制高凝状态高凝状态血液淤滞血液淤滞血管壁损伤

7、血管壁损伤肿瘤相关肿瘤相关促凝因子促凝因子细胞因子细胞因子促凝反应促凝反应肿瘤相关肿瘤相关卧床卧床体弱体弱瘤栓瘤栓肿瘤压迫肿瘤压迫肿瘤相关肿瘤相关直接侵蚀直接侵蚀中心静脉置管中心静脉置管抗癌损伤内皮抗癌损伤内皮C C因子损伤内皮因子损伤内皮 Virchows Virchows理理理理论论癌症手术患者VTE发生率高达40癌症患者相关VTE风险因素危险因素VTE发生率癌症手术2040中心静脉导管321无行动能力14化疗810激素治疗2Hillen Ann Oncol 2000 预防与治疗：临床问题住院患者是否应该接受针对VTE的预防性抗凝治疗？门诊、可活动患者是否应该在全身化疗的同时进行预防性抗凝

8、治疗？手术患者是否需要围手术期VTE预防？恶性肿瘤患者出现VTE，最佳的可以预防VTE复发的治疗药物？恶性肿瘤患者没有出现VTE，是否需要接受抗凝药物治疗以提高生存？Lyman GH,et al.J Clin Oncol 25:5490-5505.ENDORSE研究全球VTE预防现状MedicalSurgical52%at risk for VTE(50%receive ACCPrecommended prophylaxis)64%at risk for VTE59%receive ACCP recommended prophylaxis42%at risk for VTE40%receive

9、 ACCP recommended prophylaxisn68,183例患者；例患者；32个国家，个国家，358个医疗机构个医疗机构n入组时间入组时间2006.8.22007.1.4PROTECHT研究：化疗患者的血栓预防那屈肝素组显著降低化疗患者的血栓栓塞风险 2个组中各发生个组中各发生11起静脉血栓栓塞事件起静脉血栓栓塞事件血栓栓塞事件中有血栓栓塞事件中有15起发生在肺癌患者起发生在肺癌患者(那屈肝素组那屈肝素组4%，安慰剂组，安慰剂组8.8。NNT=22.7%)事件发生率P=0.033P=0.177P=NS低分子肝素对普外科手术患者进行VTE预防n那屈肝素与安慰剂在接受普外科手术的癌症

10、与非癌症患者中的比较n4498名病人，多中心、随机、双盲试验n33.5%伴有癌症n那屈肝素(0.3 mL 每天一次)vs.安慰剂，至少7天Pezzuoli G et al.Int Surg 1989;74:205-10 术后出血较安慰剂组少(p 0.01)0.36%0.80%0.09%0.18%患者(%)010.50.09%0.36%p 0.05p 60岁）岁）卧床卧床肿瘤转移肿瘤转移中性粒细胞减少中性粒细胞减少感染感染高高危危肿肿瘤瘤脑脑胰腺，胃肠道胰腺，胃肠道卵巢卵巢肾脏，膀胱肾脏，膀胱肺肺血液系统血液系统高高危危药药物物沙利度胺沙利度胺来那度胺来那度胺地塞米松地塞米松 李XX，女，36岁

11、，卵巢癌，做卵巢及部分宫体切除，扫荡盆腔淋巴结手术，术前血液学、凝血项及纤溶检查正常。未进行血栓预防治疗。术中顺利，输血400ml，血浆400ml，术后六小时清醒，在术后监护室监护，血压、呼吸、心率、血气、血离子均正常，PT正常，APTT较对照缩短10”（12”），FDP724，蛋白C下降。术后十二小时病人突然出现烦躁不安,口渴，血压30mmHg，心率160次/分，咳血,呼吸急促，血氧下降，立即给予上呼吸机、升压药、胶体，立即排胸片、CT、凝血项,PT、APTT缩短。诊断：肺栓塞？立即给予若宝思泰，tPA抗血栓肝素抗凝治疗，经过72小时抢救及溶栓治疗后好转，大约经过二周治疗脱离危险。*接受了治

12、接受了治疗或未或未经治治疗的死亡率的死亡率 基于基于EPI-GETBO 研究研究.1所估算所估算VTE.事件事件434,723543,454684,0190100,000200,000300,000400,000500,000600,000700,000DVT PE 总死亡率*Cohen AT.Presented at the 5th Annual Congress of the European Federation of Internal Medicine;2005.1Oger E.Thromb Haemost.2000;83:657-60.事件数事件数 25个欧盟国家总的VTE事件和死亡

13、率*静脉血栓栓塞症（VTE）主要的致死性疾病每年每年VTEVTE导致的死亡人数比乳腺癌或艾滋病死亡人导致的死亡人数比乳腺癌或艾滋病死亡人数多数多4 45 5倍倍1,21,2在美国每年肺栓塞症（在美国每年肺栓塞症（PEPE）导致约三十万人死亡）导致约三十万人死亡1 1VTEVTE住院患者致死率住院患者致死率1 1=12%=12%PE:PE:老年患者中年死亡率达老年患者中年死亡率达39%39%3 3DVT:DVT:老年患者中年死亡率达老年患者中年死亡率达21%21%3 31.ACS.Breast cancer facts and figures.2001.2.Anderson,et al.Arch

14、 Intern Med 1991.3.Kniffin WD Jr,et al.Arch Intern Med 1994;154(8):861-6.4.Clagett,et al.Chest 1995;108:312S-334S.PE也许是住院患者中最有可能预防的致死性疾病也许是住院患者中最有可能预防的致死性疾病4 因素 分值修正的Geneva评分修正的Geneva评分加拿大wells评分 因素 分值体征 心率 74-94次/分 +3 95次/分 +5 下肢单侧消肿或有触痛 +4症状 单侧下肢疼痛 +3 咯血 +2体征 心率 74-94次/分 +3 95次/分 +5 下肢单侧消肿或有触痛 +4P

15、E可能性评估 总分 低 03 中等 410 高 11 因素 分值加拿大wells评分 因素 分值体征 心率 74-94次/分 +3 95次/分 +5 下肢单侧消肿或有触痛 +4症状 咯血 +1体征 心率 100次/分 +1.5 有DVT的体征 +3PE可能性评估(3级)总分 低 01 中等 26 高 7 PE可能性评估(2级)总分 PE可能性小 04 PE可能性大 4易患因素 年龄65岁 +1 既往DVT或PE病史 +3 1个月内有过外科手术或骨折病史 +2 恶性肿瘤 +2易患因素 既往DVT或PE病史 +1.5 最近接受过手术或有卧床病史 +1.5 肿瘤 +1诊断标准PE临床可能性低中高排除

16、肺梗塞 肺动脉造影正常+D-二聚体阴性(高敏感检测法)+-肺通气-灌注扫描正常+多排CT正常+明确诊断肺梗塞 肺动脉造影提示PE+肺通气-灌注扫描阳性+下肢静脉超声式近端DVT+多排CT提示PE+注：注：+有确诊价值；有确诊价值；-无确诊价值；需进一步检查；无确诊价值；需进一步检查；诊断价值有争议可考虑进一步检查。诊断价值有争议可考虑进一步检查。目前主要抗凝药物普通肝素普通肝素 需监测需监测APTTAPTT，血小板，血小板计数计数 长期应用肝素可能会导长期应用肝素可能会导致骨质疏松致骨质疏松低分子肝素低分子肝素无需常规监测无需常规监测无需常规监测无需常规监测生物利用度接近生物利用度接近生物利用

17、度接近生物利用度接近9090严重出血并发症较严重出血并发症较严重出血并发症较严重出血并发症较少，较安全少，较安全少，较安全少，较安全维生素维生素 K K 拮抗剂拮抗剂 需常规监测需常规监测INRINR值值 易受许多药物及富含维易受许多药物及富含维生素生素K K食物的影响食物的影响XaXa因子抑制剂磺达因子抑制剂磺达肝癸钠肝癸钠 高度选择性高度选择性X X因子间接因子间接抑制剂抑制剂 安全性优良安全性优良抗凝药物作用的靶点X因子因子Xa因子因子II因子因子IIa因子因子纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白IX因子因子VII因子因子Xa因子抑制剂因子抑制剂低分子肝素低分子肝素普通肝素普通肝素维生素

18、维生素K拮抗剂拮抗剂维生素维生素K拮抗剂拮抗剂CLOT：低分子量肝素长期治疗VTE优于口服抗凝药6个月期间，低分子量个月期间，低分子量肝素治疗癌症患者肝素治疗癌症患者VTE复发显著低于口复发显著低于口服抗凝药，并且无出服抗凝药，并且无出血危险血危险结果结果达肝素达肝素n=336VKAn=336p 值值主要出血19(5.6%)12(3.6%)0.27任何出血46(13.6%)62(18.5%)0.093Lee AYY et al.N Engl J Med.2003;349:146-153对于肿瘤未发生转移试验组，LMWH治疗组患者的病死率显著低于OAC治疗组J Clin OncolJ Clin

19、Oncol，2005200523(10)23(10)：2123212321292129 36 Vs 20，P=0.03 利伐沙班显著减少了有症状复发性VTE事件Key OutcomeHR95%CIEinstein-DVTSymptomatic recurrent VTE events0.68*0.44-1.04Net Clinical benefit0.670.47-0.95Total mortality0.670.44-1.02Cardiovascular events0.790.36-1.71Einstein-ExtensionSymptomatic recurrent VTE event

20、s0.184*N/ANet clinical benefit,%3.51.9-6.7*优效性检验优效性检验P=0.076；非劣效性检验；非劣效性检验p0.0001*p0.0001n不良反应不良反应nEinstein-DVT研究中，两组的出血性事件没有显著差异研究中，两组的出血性事件没有显著差异Buller HR，ASH Annual Meeting 2010 abstract 187.FAMOUS试验：低分子量肝素的抗肿瘤作用 此外，此外，KlerckKlerck等同样对未发生血栓的晚期恶性肿瘤患者分别随机注射等同样对未发生血栓的晚期恶性肿瘤患者分别随机注射nadroparinnadropar

21、in或安慰剂，共治疗或安慰剂，共治疗6 6周周 ，平均随访，平均随访1 1年。考察年。考察LMWHLMWH对没有患对没有患静脉血栓的晚期癌症患者生存时间的影响。静脉血栓的晚期癌症患者生存时间的影响。J Clin Oncol 23:2130-2135,2005 J Clin Oncol 23:2130-2135,2005 结果显示：注射结果显示：注射LMWHLMWH组患者的生存期平均为组患者的生存期平均为8 8个月，注射安慰剂组患个月，注射安慰剂组患者的生存期平均为是者的生存期平均为是6.66.6个月，两组具有统计学显著差异。个月，两组具有统计学显著差异。随机选取未患有VTE的肿瘤患者（N=38

22、5）LMWH，s.c,每天1次5000IU/d 12个月安慰剂 12个月第第12个月个月终点评价：终点评价：Kaplan-Meier 法法 55 Vs 36J Clin Oncol 2004;10:19441948.J Clin Oncol 2004;10:19441948.低分子量肝素抗肿瘤的多重机制 LMWH 抑制肿瘤细胞起源的内皮细胞，抑制其细胞外 信号调节激酶（ERK）传导途径下游的磷酸化，干扰 细胞的增殖抑制恶性肿瘤的增殖抑制恶性肿瘤的增殖 LMWH可显著降低bcl-2/bcl-xL二聚体的抗凋亡活性，从而诱导肿瘤细胞的凋亡 诱导恶性肿瘤细胞的凋亡诱导恶性肿瘤细胞的凋亡 LMWH可以

23、与b成纤维生长因子（bEGF）相互作用，发挥强大的 抗血管生成作用抗肿瘤血管生成抗肿瘤血管生成 LMWH可通过抑制乙酰肝素酶、抑制选择素等机制抑制 肿瘤的浸润和转移抑制肿瘤浸润和转移抑制肿瘤浸润和转移中国肿瘤相关VTE的预防和治疗专家共识一旦确诊静脉血栓栓塞症，应立即开始治疗（疗程5-7天）可选普通肝素（IV），或低分子肝素皮下注射或磺达肝癸钠如选华法林长期用药，应有至少5-7天过渡期，联用抗凝药物（如普通肝素，低分子肝素或磺达肝癸钠），直至INR2。中国肿瘤相关VTE的预防和治疗专家共识DVT肿瘤患者应接受3-6个月以上的低分子肝素或华法林治疗合并PE的患者应接受6-12个月以上的治疗中国肿

24、瘤相关VTE的预防和治疗专家共识推荐低分子肝素单药治疗（不联合华法林）：近端深静脉血栓形成或肺栓塞的长期治疗无抗凝禁忌症晚期肿瘤复发性VTE的预防治疗肿瘤进展或持续高危患者，应考虑长期抗凝治疗抗凝相关风险肿瘤常同时存在VTE复发和出血风险，抗凝剂应用复杂肿瘤所致出血（如血小板减少，肿瘤侵犯血管），并非所有出血是抗凝强度所致1,2。华法林治疗窗窄，其活性受多种药影响预防与治疗：抗凝药物的使用药物名称物名称VTE预防防VTE治治疗逆逆转药物物普通普通肝素肝素5000IUQ8h；IU负荷荷剂量：量：80IU/kg维持持剂量：量：18IU/kg/hI.V.by drip鱼精蛋白精蛋白低分子低分子肝素肝

25、素那屈肝素那屈肝素0.4mlQd；I.H0.01ml/kgQ12h；I.H.依依诺肝素肝素40mgQd；I.H.1mg/kgQ12h；I.H达肝素达肝素5000UQd；I.H.100U/kgQ12h；I.H.人工合人工合成戊糖成戊糖磺达肝癸磺达肝癸钠2.5mgQd；I.H.50-100kg:7.5mg,Qd100kg:10mg,QdrhFVIIa维生素生素K拮抗拮抗剂华法林法林5-10mg/Qd;INR:2-3用于用于长期治期治疗预防复防复发rhFVIIa凝血凝血酶原复合物原复合物减少不良事件，提高患者生活质量规范预防、规范预防、治疗治疗VTE平衡平衡VTE防治的获防治的获益和风险益和风险全面

26、评估全面评估患者患者VTE风险风险新的抗凝血药的药代动力学特性 药药 物物 代代 谢谢 半衰期半衰期 剂剂 量量 监监 测测 阿加曲班阿加曲班 100%肝肝 45min 0.75g/kg/min 1.5-3.baselinePTT 比伐卢定比伐卢定 75%蛋白蛋白 25min 0.125mg/kg bolus 1.5-2.5.baselinePTT 25%肾水解肾水解 0.125mg/kg/hr磺达肝癸钠磺达肝癸钠 100%肾肾 18hrs 0.1mg/kg once daily 0.5-1mg/L 4hours post-dose 治疗治疗DVTDVT的新抗凝药物的新抗凝药物凝血酶抑制剂凝血

27、酶抑制剂非口服用药非口服用药 lepirudin*desirubin*bivalirudin*argatroban*经口服用药经口服用药 DabigatranXa抑制剂抑制剂 非口服用药非口服用药 Fondaparinux*经口服用药经口服用药 Rivaroxaban Apixaban YM150 DU-176b LY517717 PRT054021*FDA批准 2008.10涉及癌症患者VTE防治的国外指南美国胸科医师学会指南（美国胸科医师学会指南（ACCPACCP指南）指南）美国临床肿瘤学会癌症患者静脉血栓栓塞防治指美国临床肿瘤学会癌症患者静脉血栓栓塞防治指南（南（ASCOASCO指南）指南）欧洲临床肿瘤学会指南（欧洲临床肿瘤学会指南（ESMOESMO指南）指南）美国国立综合癌症网络指南（美国国立综合癌症网络指南（NCCNNCCN指南）指南）Lyman GH,et al.published online ahead of print October 29,2007.J Clin Oncol.2007;25.doi:10.1200/JCO.2007.14.1283.18万平方米万平方米 1200张床张床 血液肿瘤血液肿瘤800床床