《抗原的加工与递呈》PPT课件.ppt

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1、抗原的加工与递呈抗原的加工与递呈包头医学院包头医学院于敬达于敬达TCRTCRMHC+AgMHC+Ag肽肽MHC IMHC IMHC IIMHC II内源性内源性AgAg外源性外源性AgAg（细胞内合成）（细胞内合成）（细胞外摄入）（细胞外摄入）所有有核细胞所有有核细胞APCAPC正常正常 肿瘤肿瘤Ag Ag 病毒病毒AgAgTcTc（CD8+TCD8+T）正常组分正常组分异常异常AgAg（细菌、寄生虫（细菌、寄生虫等）等）ThTh（CD4+TCD4+T）提呈抗原的提呈抗原的C C被杀死被杀死（靶（靶C C）活化活化B B、TcTc、炎症反应、炎症反应（M M、DCDC、B B）蛋白降解成肽、形

2、成蛋白降解成肽、形成MHC-MHC-肽复合物、表达于肽复合物、表达于C C膜供膜供T T识别识别靶细胞靶细胞l靶细胞：靶细胞：所有的有核细胞都具有降解胞质内蛋白所有的有核细胞都具有降解胞质内蛋白的能力，而且都表达的能力，而且都表达MHC IMHC I类分子，所以，有核细类分子，所以，有核细胞一旦表达非己抗原时，例如病毒感染细胞和肿瘤胞一旦表达非己抗原时，例如病毒感染细胞和肿瘤细胞等，都能成为细胞等，都能成为APCAPC，向，向CD8+TCD8+T细胞递呈抗原。细胞递呈抗原。但通常把通过但通常把通过MHC IMHC I类分子向类分子向CD8+TCD8+T细胞递呈抗原细胞递呈抗原的细胞称为的细胞称

3、为靶细胞靶细胞，而只把表达，而只把表达MHCMHC类分子并能类分子并能向向CD4+TCD4+T细胞提呈抗原的细胞称为细胞提呈抗原的细胞称为APCAPC。一、基本概念一、基本概念l抗原加工抗原加工：蛋白质抗原在细胞内被降解成能与：蛋白质抗原在细胞内被降解成能与MHCMHC分子结合的肽的过程。分子结合的肽的过程。l抗原递呈抗原递呈：MHCMHC分子与抗原肽结合，将其展示于细分子与抗原肽结合，将其展示于细胞表面供胞表面供T T细胞识别的过程。细胞识别的过程。l内源性抗原内源性抗原：细胞内产生的蛋白质抗原，包括自身：细胞内产生的蛋白质抗原，包括自身抗原和非己抗原抗原和非己抗原-MHC-MHC分子递呈。

4、分子递呈。l外源性抗原外源性抗原：由细胞外摄入细胞内的蛋白质抗原，：由细胞外摄入细胞内的蛋白质抗原，包括非己抗原和自身抗原包括非己抗原和自身抗原-MHC-MHC分子递呈。分子递呈。二、抗原递呈细胞的种类二、抗原递呈细胞的种类lAPCAPC：即抗原递呈细胞，表达即抗原递呈细胞，表达MHCMHC和协同和协同刺激分子，能够摄取、加工、处理抗原，刺激分子，能够摄取、加工、处理抗原，并把抗原肽递呈给并把抗原肽递呈给T T细胞的一类特化的细细胞的一类特化的细胞群，包括胞群，包括DCDC、巨噬细胞、活化的、巨噬细胞、活化的B B细胞细胞和其他非专职和其他非专职APCAPC。树突状细胞树突状细胞巨噬细胞巨噬细

5、胞B 细胞细胞APC的分类：的分类：l非专职非专职APCAPC：内皮细胞、上皮细胞、内皮细胞、上皮细胞、纤维母细胞及脑内小胶质细胞、各纤维母细胞及脑内小胶质细胞、各种上皮细胞及间皮细胞等。种上皮细胞及间皮细胞等。l专职专职APCAPC：DCDC、巨噬细胞、活化的、巨噬细胞、活化的B B细胞细胞抗原递呈细胞的特点抗原递呈细胞的特点1.树突状细胞树突状细胞(dendritic cell,DC)l由美国学者由美国学者Steinman于于1973年发现，因其伸出年发现，因其伸出树枝样突起而得名。树枝样突起而得名。1993年年Inaba等用等用GM-CSF体外扩增获得成功。体外扩增获得成功。l根据来源：

6、分为髓系来源的根据来源：分为髓系来源的DC和淋巴系来源的和淋巴系来源的DC。l根据分布：淋巴组织中的根据分布：淋巴组织中的DC(并指状并指状DC，边缘，边缘区区DC）；非淋巴样组织中的）；非淋巴样组织中的DC（间质性（间质性DC、郎格罕斯细胞）；体液中的郎格罕斯细胞）；体液中的DC（隐蔽细胞，血（隐蔽细胞，血液液DC）呈集落悬浮生长的成熟呈集落悬浮生长的成熟DC（400）Mature DC suspended in media by colony（400）呈散在生长的成熟呈散在生长的成熟DC（400）scattered mature DC（400）DC的特点及功能：的特点及功能：l通过形态学、

7、组合性表面标志及在混合淋巴细通过形态学、组合性表面标志及在混合淋巴细胞反应中能够刺激初始胞反应中能够刺激初始T细胞增殖鉴定。细胞增殖鉴定。l人人DC的主要特征性标志为的主要特征性标志为CD11c、CD1a、CD83，是惟一能激活初始，是惟一能激活初始T细胞的细胞的APC。l是目前所知的机体内功能最强的是目前所知的机体内功能最强的APC，其抗原，其抗原递呈功能是巨噬细胞的递呈功能是巨噬细胞的10-100倍。倍。l通过三种方式摄取抗原：巨吞饮、受体介导的通过三种方式摄取抗原：巨吞饮、受体介导的内吞作用、吞噬作用。内吞作用、吞噬作用。在正常组织，在正常组织，DC处于静息状态，为处于静息状态，为“重量

8、级吞重量级吞饮者饮者”，每小时可吸收四倍于其体积的细胞外液，每小时可吸收四倍于其体积的细胞外液，表达有一些表达有一些B7和相对低水平的和相对低水平的MHC分子，不擅于抗分子，不擅于抗原提呈原提呈 一旦有微生物入侵，其定居的组织将成为战场，一旦有微生物入侵，其定居的组织将成为战场，DC被激活，这发生于其细胞表面的受体识别入侵者的被激活，这发生于其细胞表面的受体识别入侵者的特征性分子（如特征性分子（如LPS）或能提供信号提示先天免疫系）或能提供信号提示先天免疫系统正忙于战斗的统正忙于战斗的CK（如（如M分泌的分泌的TNF），），DC会离开会离开组织，迁移至最近的淋巴结。在此过程中，其储备的组织，迁

9、移至最近的淋巴结。在此过程中，其储备的MHC类分子与来自战区的抗原装载，同时上调类分子与来自战区的抗原装载，同时上调MHC类分子的表达，增加类分子的表达，增加B7产生，故具备了激活初产生，故具备了激活初始始T的条件的条件DC表面标志表面标志 树突状伪足树突状伪足 组合性表面标志组合性表面标志 CD1a、CD11c、CD83MHC-II类分子类分子协同刺激分子协同刺激分子CD80、CD86黏附分子黏附分子CD40、CD54特点：激活初始特点：激活初始T细胞细胞DC来源、组织分布与分类来源、组织分布与分类来源：来源：淋巴系淋巴系DC、髓系、髓系DC命名：命名：DC根据分布或分化程度的不同而命名：根

10、据分布或分化程度的不同而命名：表皮、胃肠上皮表皮、胃肠上皮朗格汉斯细胞朗格汉斯细胞实质器官结缔组织实质器官结缔组织间质树突状细胞间质树突状细胞 并指树突状细胞并指树突状细胞外周免疫器官淋巴滤泡区外周免疫器官淋巴滤泡区滤泡状树突状滤泡状树突状C外周免疫器官胸腺依赖区外周免疫器官胸腺依赖区 胸腺髓质区胸腺髓质区l朗格汉斯细胞朗格汉斯细胞(Langerhans cell LC)(Langerhans cell LC)位于表皮和胃肠道上皮部位的未成熟位于表皮和胃肠道上皮部位的未成熟DC，具有，具有较强摄取和加工处理抗原的能力，但其免疫刺激较强摄取和加工处理抗原的能力，但其免疫刺激能力较弱。能力较弱。l

11、间质性间质性DCDC（interstitial DCinterstitial DC）主要分布在某些非淋巴组织间质中的主要分布在某些非淋巴组织间质中的DC，属不，属不成熟成熟DC，其摄取和加工处理抗原的能力较强，但，其摄取和加工处理抗原的能力较强，但不能递呈抗原激发免疫应答。不能递呈抗原激发免疫应答。l隐蔽细胞隐蔽细胞(veiled cell)(veiled cell)为输入淋巴管和淋巴液中迁移形式的为输入淋巴管和淋巴液中迁移形式的DC，由淋，由淋巴引流区的局部皮肤或粘膜组织中携带抗原的巴引流区的局部皮肤或粘膜组织中携带抗原的DC迁移而来。迁移而来。l并指状并指状DC(interdigitati

12、ng DC IDC)DC(interdigitating DC IDC)存在于外周淋巴组织的胸腺依赖区，是由存在于外周淋巴组织的胸腺依赖区，是由LC或间或间质性质性DC移行至淋巴结而衍生的成熟移行至淋巴结而衍生的成熟DC，具有较，具有较强的免疫激发作用。强的免疫激发作用。树突状细胞的分化、发育、成熟及迁移树突状细胞的分化、发育、成熟及迁移l前体阶段前体阶段 功能在于产生各种髓系功能在于产生各种髓系DC。l未成熟期未成熟期 未成熟未成熟DC主要存在于多种实体器官及非淋巴组主要存在于多种实体器官及非淋巴组织的上皮（织的上皮（LC，间质性，间质性DC）。）。表型特征：表达一些膜受体，具有很强的内吞、

13、加工、处理表型特征：表达一些膜受体，具有很强的内吞、加工、处理抗原的能力，但仅表达低水平共刺激分子和粘附分子，刺激抗原的能力，但仅表达低水平共刺激分子和粘附分子，刺激初始初始T细胞的能力较弱。细胞的能力较弱。l迁移期迁移期 通过淋巴和血液循环进入淋巴结（体液中的通过淋巴和血液循环进入淋巴结（体液中的DC）。树突状细胞的分化、发育、成熟及迁移树突状细胞的分化、发育、成熟及迁移l成熟期成熟期 成熟期成熟期DC主要存在于淋巴结、脾及派氏集合主要存在于淋巴结、脾及派氏集合淋巴结（淋巴结（IDC、边缘区、边缘区DC）。）。表型特征：高表达表型特征：高表达MHC-I类分子、类分子、MHC-类分子、类分子、

14、CD80(B7-1)、CD86(B7-2)、CD40、细胞间粘附分子、细胞间粘附分子(ICAM-1)和热休克蛋白和热休克蛋白(HSP)等免疫刺激分子。等免疫刺激分子。同时其摄取、处理抗原的能力下调。能有效地将抗同时其摄取、处理抗原的能力下调。能有效地将抗原递呈给初始原递呈给初始T细胞并使之激活。细胞并使之激活。非成熟非成熟DC与成熟与成熟DC：l非成熟非成熟DC具有极强的抗原摄取、加工和处理能具有极强的抗原摄取、加工和处理能力，但其表达力，但其表达MHC II类分子和共刺激分子、黏类分子和共刺激分子、黏附分子水平低，故其提呈抗原和激发免疫应答附分子水平低，故其提呈抗原和激发免疫应答的能力较弱。

15、的能力较弱。l非成熟非成熟DC可以分化成熟，在此过程中其抗原摄可以分化成熟，在此过程中其抗原摄取加工能力显著降低，但取加工能力显著降低，但MHC分子、共刺激分分子、共刺激分子、黏附分子的表达显著提高，故其提呈抗原子、黏附分子的表达显著提高，故其提呈抗原和激发免疫应答的能力很强。和激发免疫应答的能力很强。树突状细胞的功能树突状细胞的功能l摄取加工处理提呈抗原摄取加工处理提呈抗原l参与胸腺内参与胸腺内T细胞的阳性、阴性选择细胞的阳性、阴性选择l参与免疫耐受的诱导参与免疫耐受的诱导l参与免疫记忆的维持参与免疫记忆的维持l调节免疫应答调节免疫应答2.巨噬细胞（巨噬细胞（macrophage,M）l由血

16、液中的单核细胞分化而来。由血液中的单核细胞分化而来。l具有强大的吞噬功能（大吞噬细胞）。具有强大的吞噬功能（大吞噬细胞）。l可通过三种方式摄取抗原。可通过三种方式摄取抗原。l不能活化未致敏不能活化未致敏T细胞。细胞。l静止状态几乎不表达静止状态几乎不表达 MHC和协同刺激分子。和协同刺激分子。3.B细胞细胞l主要加工和递呈可溶性抗原。主要加工和递呈可溶性抗原。l通过两种方式摄取抗原：胞饮、受体介导通过两种方式摄取抗原：胞饮、受体介导l通过通过BCR高效摄取抗原，具有浓集抗原的高效摄取抗原，具有浓集抗原的作用。作用。l组成性表达组成性表达MHCII类分子，但不表达协同类分子，但不表达协同刺激分子

17、。刺激分子。l通过通过BCR摄入抗原，能有效提呈低浓度抗摄入抗原，能有效提呈低浓度抗原。原。三、抗原加工和递呈的途径三、抗原加工和递呈的途径l经典途径：经典途径：MHC类分子递呈内源性类分子递呈内源性Ag-CD8+TAg-CD8+T MHC MHC类分子递呈外源性类分子递呈外源性Ag-CD4+TAg-CD4+Tl非经典途径非经典途径-交叉致敏交叉致敏 （一）外源性抗原的加工递呈（一）外源性抗原的加工递呈l又称为又称为MHCMHC类途径。类途径。l分为抗原的摄取、加工、分为抗原的摄取、加工、MHC MHC类分子的类分子的合成与转运、合成与转运、MHCMHC类分子的组装和抗原类分子的组装和抗原多肽

18、的提呈几个阶段。多肽的提呈几个阶段。M M 吞噬吞噬颗粒颗粒AgAgDCDC巨吞饮巨吞饮B BBCRBCR介导的胞吞介导的胞吞1.外源性抗原的摄取外源性抗原的摄取1.外源性抗原的摄取外源性抗原的摄取l通过胞吞外源性抗原由细胞外进入细胞内，通过胞吞外源性抗原由细胞外进入细胞内，形成内体。形成内体。l内体：胞吞的抗原被质膜包围形成的空泡，内体：胞吞的抗原被质膜包围形成的空泡，是外源性抗原加工的场所。是外源性抗原加工的场所。l内体经历早期、中期、晚期内体几个阶段，内体经历早期、中期、晚期内体几个阶段，逐渐成熟，最终与溶酶体融合。逐渐成熟，最终与溶酶体融合。2.外源性抗原的加工外源性抗原的加工l外源性

19、抗原在内体的酸性环境中被附着于外源性抗原在内体的酸性环境中被附着于内体膜上的蛋白酶水解为多肽片段，并随内体膜上的蛋白酶水解为多肽片段，并随内体转运至溶酶体或融合为内体内体转运至溶酶体或融合为内体/溶酶体。溶酶体。l溶酶体及内体是抗原提呈细胞加工处理外溶酶体及内体是抗原提呈细胞加工处理外源性抗原的主要场所。源性抗原的主要场所。l溶酶体含组织蛋白酶、过氧化氢酶等多种溶酶体含组织蛋白酶、过氧化氢酶等多种酶，且为酸性环境，可将蛋白抗原降解为酶，且为酸性环境，可将蛋白抗原降解为适于与适于与MHCMHC类分子结合的肽。类分子结合的肽。Activation of Cathepsin B at low pHA

20、t higher pH cathepsin B exists in a pro-enzyme formAcidification of the endosome alters the conformation of the proenzyme to allow cleavage of the pro-regionLoss of the pro-region exposes the catalytic site of the proteaseHence:drugs that alter acidification of the endosomes disturb exogenous antige

21、n processing3.MHC 类分子的生物合成与转运类分子的生物合成与转运l合成场所：粗面内质网合成场所：粗面内质网lMHC IIMHC II/二聚体与二聚体与IiIi链结合，形成（链结合，形成（IiIi）3 3lIiIi链：链：IaIa分子相关的不变链（分子相关的不变链（Ia-associated Ia-associated invariant chain,Iiinvariant chain,Ii链）链）lCLIPCLIP：IiIi链中链中81-10481-104位氨基酸残基的特殊肽段结构，位氨基酸残基的特殊肽段结构，能与所有能与所有MHCMHC类分子的抗原结合槽以不同亲和力类分子的抗

22、原结合槽以不同亲和力结合，称为结合，称为类分子结合的不变肽链（类分子结合的不变肽链（class II class II associated invariant peptide,CLIP)associated invariant peptide,CLIP)Need to prevent newly synthesised,unfolded self proteins from binding to immature MHC Invariant chain stabilises MHC class II by non-covalently binding to the immature MHC

23、class II molecule and forming a nonomeric complexIn the endoplasmic reticulumMHC class II maturation and invariant chainA peptide of the invariant chain blocks the MHC molecule binding site.This peptide is called the CLass II associated Invariant chain Peptide(CLIP)Invariant chain CLIP peptide and c

24、hains of MHC class II moleculesCLIPIi链的作用：链的作用：l促进促进MHC IIMHC II类分子类分子链与链与链组装和折叠链组装和折叠及二聚体的形成。及二聚体的形成。l阻止阻止MHC IIMHC II类分子二聚体在类分子二聚体在ERER（粗面内质（粗面内质网）内与其他内源性多肽结合。网）内与其他内源性多肽结合。l促进促进MHC IIMHC II类分子二聚体在细胞内的转运。类分子二聚体在细胞内的转运。4.MHC类分子的组装类分子的组装l荷肽：荷肽：MHCMHC分子与抗原肽结合的过程，分子与抗原肽结合的过程，在在MCMC和和CVCV中进行。中进行。lMCMC和

25、和CVCV：MCMC即即MHCMHC类腔室（类腔室（MHC MHC class compartment)class compartment)，CVCV即含即含MHCMHC类分子的空泡（类分子的空泡（MHC class-MHC class-cintaining vesicles),cintaining vesicles),是富含外源性抗是富含外源性抗原肽和原肽和HLA-DMHLA-DM分子的内体。分子的内体。MHC类分子荷肽过程：类分子荷肽过程：l（1 1）蛋白水解酶降解）蛋白水解酶降解IiIi链，链，CLIPCLIP与与IIII类类分子结合。分子结合。l（2 2）HLA-DMHLA-DM分子与

26、分子与HLAII-CLIPHLAII-CLIP复合物结复合物结合。合。l（3 3）CLIPCLIP脱离抗原结合槽，抗原结合槽处脱离抗原结合槽，抗原结合槽处于开放状态。于开放状态。l（4 4）具有合适锚定基的高亲和力外源性）具有合适锚定基的高亲和力外源性抗原肽进入抗原结合槽，抗原肽进入抗原结合槽，HLA-DMHLA-DM解离。解离。Removal of CLIP?How can the peptide stably bind to a floppy binding site?Competition between large number of peptidesHLA-DM catalyses

27、the removal of CLIPMIIC compartmentHLA-DMReplaces CLIP with a peptide antigen using a catalytic mechanism(i.e.efficient at sub-stoichiometric levels)Discovered using mutant cell lines that failed to present antigenHLA-DO may also play a role in peptide exchangeSequence in cytoplasmic tail retains HL

28、A-DM in endosomesHLA-DMHLA-DR5.外源性抗原的递呈外源性抗原的递呈l通过胞吐作用，空泡膜与细胞膜融合，通过胞吐作用，空泡膜与细胞膜融合，外源性抗原肽外源性抗原肽-II-II类分子表达于类分子表达于APCAPC表面，表面，供供CD4+TCD4+T细胞识别。细胞识别。AgAg蛋白蛋白内体内体短肽短肽、链链MHC II/liMHC II/li链链内质网内质网LiLi被降解，留被降解，留CLIPCLIP与与MHCMHC结合结合HLA-DMHLA-DMMHC-MHC-肽复合物肽复合物MCMC表达于表达于C C表面表面YYPinocytosisPhagocytosisMembr

29、ane Igreceptor mediateduptakeYUptake of exogenous antigensComplement receptormediated phagocytosisYFc receptor mediated phagocytosisUptake mechanisms direct antigen into intracellular vesiclesfor exogenous antigen processingProteases produce 24 amino acid long peptides from antigensDrugs that raise

30、the pH of endosomes inhibit antigen processingEndosomesExogenous pathwayIncreasein acidityCell surfaceTo lysosomesUptakeProtein antigensIn endosomeCathepsin B,D and L proteases are activated by the decrease in pHEndosomesCell surfaceUptakeClass II associated invariant chain peptide(CLIP)(inv)3 compl

31、exesdirected towardsendosomes byinvariant chainCathepsin L degrades Invariant chainCLIP blocks groove in MHC moleculeMHC Class IIcontaining vesiclesfuse with antigencontaining vesicles（二）内源性抗原的加工递呈（二）内源性抗原的加工递呈l又称为又称为MHCMHC类途径。类途径。l分为内源性抗原的加工、转运、分为内源性抗原的加工、转运、MHCMHC类类类分子荷肽、递呈几个阶段。类分子荷肽、递呈几个阶段。内源性抗原的

32、加工处理和提呈内源性抗原的加工处理和提呈l病病毒毒等等微微生生物物侵侵入入易易感感宿宿主主细细胞胞（靶靶细细胞胞）后后，将将其其本本身身的的遗遗传传物物质质注注入入宿宿主主细细胞胞核核内内，借借助助宿宿主主细细胞胞本本身身的的转转录录和和翻翻译译元元件件，最最后后在在宿宿主主细细胞胞浆浆中合成具有异物性的蛋白质抗原。中合成具有异物性的蛋白质抗原。1.内源性抗原的加工内源性抗原的加工l内源性抗原被存在于胞浆内的蛋白内源性抗原被存在于胞浆内的蛋白酶体酶体(proteasome)，即低分子量多，即低分子量多肽（肽（Low-molecular-weight polypeptide，LMP）降解成）降解

33、成6-30个个氨基酸残基的氨基酸残基的抗原肽。抗原肽。l蛋白酶体：一种存在于大多数细胞内的蛋白酶体：一种存在于大多数细胞内的大分子多重蛋白酶复合体。大分子多重蛋白酶复合体。Degradation in the proteasomeThe components of the proteasome include MECL-1,LMP2,LMP7These components are induced by IFN-and replace constitutive components to confer proteolytic properties.LMP2&7 encoded in the M

34、HCProteasome cleaves proteins after hydrophobic and basic amino acids and releases peptides into the cytoplasmCytoplasmic cellular proteins,including non-self proteinsare degraded continuously by a multicatalytic protease of 28 subunits2.内源性抗原肽的转运内源性抗原肽的转运l降解的抗原肽首先转移至内质网（降解的抗原肽首先转移至内质网（ER）腔内与新组装的腔内与

35、新组装的MHC-I类分子结合。该类分子结合。该过程依赖于过程依赖于ER表面的抗原加工相关转运表面的抗原加工相关转运物（物（TAP）。）。lTAP分子位于内质网（分子位于内质网（ER）膜上，由两）膜上，由两个亚单位组成的异二聚体（个亚单位组成的异二聚体（TAP1/2），），TAP1和和TAP2各跨各跨ER膜膜6次，共同在次，共同在ER膜上形成跨膜孔道。膜上形成跨膜孔道。l胞质中的抗原肽先于胞质中的抗原肽先于TAP结合，结合，TAP以以ATP依赖的方式对肽进行主动转运。依赖的方式对肽进行主动转运。l抗原肽与抗原肽与TAP结合后，使结合后，使TAP异二聚体结异二聚体结构改变，孔道开放，抗原肽得以通过

36、孔道构改变，孔道开放，抗原肽得以通过孔道进入进入ER腔内。腔内。lTAP可选择性的将可选择性的将8-12个氨基酸残基的肽个氨基酸残基的肽转运到内质网。转运到内质网。2.内源性抗原肽的转运内源性抗原肽的转运ER membraneLumen of ERCytosolTransporters associated withantigen processing(TAP1&2)Transporter has preference for 8 amino acid peptideswith hydrophobic C termini.TAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTA

37、P-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideER membraneLumen of ERCytosolTAP-1TAP-2PeptideATP-binding cassette(ABC)domainHydrophobictransmembranedomainPeptide antigensfrom proteasomeENDOPLASMIC RETICULUMCYTOSOL

38、Peptide antigens produced in the cytoplasm are physically separated from newly formed MHC class INewly synthesisedMHC class I moleculesPeptides needaccess to the ER inorder to be loaded onto MHC class I molecules3.MHC类分子生成与组装类分子生成与组装lMHC I类分子类分子链和链和2m在内质网中合成。在内质网中合成。lMHC I类分子类分子链立即与伴侣蛋白结合。伴侣链立即与伴侣蛋白

39、结合。伴侣蛋白可以参与蛋白可以参与链折叠，保护链折叠，保护链不被降解，链不被降解，参与参与链和链和2m组装成完整的组装成完整的MHC I类分子，类分子，并参与并参与MHC I类分子与类分子与TAP的结合。的结合。l通过通过TAP1相关蛋白的作用结合于内质网孔道相关蛋白的作用结合于内质网孔道的内侧口，并与内源性抗原肽结合。的内侧口，并与内源性抗原肽结合。Endoplasmic reticulumCalnexin bindsto nascentclass I chainuntil 2-M bindsTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2Peptid

40、eTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideB2-M binds and stabilises floppy MHCTapasin,calreticulin,TAP 1&2 form a complex with the floppy MHCCytoplasmic peptides are loaded onto the MHC molecule and the st

41、ructure becomes compactMaturation and loading of MHC class I4.内源性抗原肽的递呈内源性抗原肽的递呈l结合了肽的结合了肽的I类分子在高尔基体中与类分子在高尔基体中与TAP1相关蛋白解离，通过外吐空泡运送相关蛋白解离，通过外吐空泡运送到细胞表面，供到细胞表面，供CD8+T细胞识别。细胞识别。Fate of MHC class ISent to lysosomes for degradation Exported to the cell surfaceMHC-类途径类途径 内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原)

42、被细胞内蛋白酶体被细胞内蛋白酶体(LMP)(LMP)酶解酶解 抗原肽（含抗原肽（含8-138-13个个aaaa）经抗原肽转运体经抗原肽转运体(TAP)(TAP)转运至内质网转运至内质网 形成抗原肽形成抗原肽/MHC-I/MHC-I分子复合物分子复合物 转运细胞表面转运细胞表面 表达于细胞膜表达于细胞膜MHC-I MHC-I 分子分子+内源性抗原肽内源性抗原肽MHC-II MHC-II 分子分子+外源性抗原肽外源性抗原肽CD8CD8+T T细胞细胞CD4CD4+T T细胞细胞1.1.类型类型2.2.方式方式MHC-MHC-抗原肽抗原肽-TCR -TCR 免疫三分子复合体免疫三分子复合体CD4/C

43、D8 MHC-/MHC-CD4/CD8 MHC-/MHC-辅助受体辅助受体协同刺激分子与多种黏附分子协同刺激分子与多种黏附分子抗原提呈的基本过程抗原提呈的基本过程3.3.过程过程 （APCAPC与与T T细胞的相互作用）细胞的相互作用）非特异性结合（黏附分子）非特异性结合（黏附分子）特异性识别（免疫三分子复合体特异性识别（免疫三分子复合体 +辅助受体）辅助受体）免疫突触形成免疫突触形成（黏附分子表达增高、亲和力增强）（黏附分子表达增高、亲和力增强）信号转导信号转导T T细胞激活细胞激活不识别（解离）不识别（解离）内源性和外源性抗原加工途径特点比较内源性和外源性抗原加工途径特点比较（三）非经典递

44、呈途径（三）非经典递呈途径-交叉递呈交叉递呈lMHCI类分子也能递呈外源性抗原，类分子也能递呈外源性抗原，MHCII类分子也能递呈内源性抗原。类分子也能递呈内源性抗原。l不是抗原递呈的主要方式。不是抗原递呈的主要方式。MHC-类分子提呈外源性抗原类分子提呈外源性抗原l内体与再循环的内体与再循环的MHC-类分子结合类分子结合l内体与内质网融合内体与内质网融合l外源性抗原直接进入胞浆外源性抗原直接进入胞浆MHC-类分子提呈内源性抗象类分子提呈内源性抗象l吞入含有内源性抗原的细胞吞入含有内源性抗原的细胞l意义：诱导初始意义：诱导初始T活化活化 诱导外周耐受诱导外周耐受 四、抗原加工递呈的意义四、抗原加工递呈的意义l实现免疫系统对非己实现免疫系统对非己抗原的免疫监视作用抗原的免疫监视作用l免疫调节作用免疫调节作用