《抗结核药物》PPT课件.ppt
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1、第二节第二节 抗结核药物抗结核药物Tuberculostatics药物化学教研室 刘玲分类:分类:l合成抗结核药 -异烟肼、对氨基水杨酸、乙胺丁醇l抗生素 -氨基糖苷类(链霉素、卡那霉素)、利福霉素、环丝霉素、紫霉素、卷曲霉素等硫酸链霉素硫酸链霉素l作用:治疗各种结核病,对急、慢性浸润性肺结核有很好疗效l机理:通过与结核杆菌核蛋白30S亚基结合,使结核杆菌蛋白合成受到抑制l毒性:对第八对脑神经有显著损害,严重时引起耳聋;肾毒性l易产生耐药性 -与异烟肼、对氨基水杨酸合用 异烟肼(异烟肼(Isoniazid)l命名:l雷米封(Rimifon)l4-吡啶甲酰肼l4-Pyridinecarboxyl
2、ic acid hydrazide发现发现l氨硫脲l有抗结核活性l肝毒性,现少用l异烟醛缩氨硫脲l中间体有较好的抗结核活性 -异烟肼作用作用l对复制的病原微生物有杀死作用l而对非复制的病原微生物只有抑制作用作用机制作用机制作用机制作用机制l另一说法:说明异烟肼对结核杆菌细胞壁作用的选择性l阻断去饱和酶,抑制C24和C26 饱和脂肪酸转化为C24和C26 不饱和脂肪酸,而这些不饱和脂肪酸极有可能是霉菌酸的前体l霉菌酸是细菌细胞壁的关键成分,抑制霉菌酸的生物合成,则使细菌的耐酸性消失理化性质理化性质l1 稳定性l2 与金属离子缩合l3 分解l4 还原性稳定性稳定性l本品受光、重金属、pH等因素影响
3、后变质,分解出游离肼,使毒性增大 -变质后不可药用异烟肼与金属离子缩合异烟肼与金属离子缩合l可与Cu2+、Fe3+、Zn2+等金属离子络合l微量金属离子的存在可使异烟肼溶液变色 -配制时,应避免与金属容器接触异烟肼的分解异烟肼的分解l在碱性溶液中,在有氧气或金属离子存在时,可分解产生异烟酸盐、异烟酰胺及二异烟酰双肼等异烟肼的还原性异烟肼的还原性-肼的结构肼的结构l弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下,均能氧化异烟肼,生成异烟酸,放出氮气l与硝酸银作用,析出金属银药动:药动:l空腹服用 -食物和各种耐酸性药物,特别是含有铝的耐酸性药物,可以干扰或延迟吸收代谢代谢代谢代谢-N-乙酰化乙酰化l大部
4、分代谢为失活产物l主要代谢物为N-乙酰异烟肼,占服用量的50%到90%,由尿排出 -N-乙酰异烟肼的活性仅1%-乙酰化作用受到乙酰化酶控制l乙酰化速度的差异 -对乙酰化速度较快的病人需调整使用剂量l注意种族差异 代谢代谢-水解、结合水解、结合lIsoniazid的另一种代谢物为异烟酸和肼lIsoniazid与甘氨酸结合 -在尿中可检测到20%到40%的Isoniazid甘氨酸结合体l异烟酸也可能是乙酰异烟肼水解的产物代谢代谢-肝毒性肝毒性l乙酰肼具有肝毒性,可导致引起肝坏死的乙酰肝蛋白的形成 -乙酰肼被认为是微粒体P-450的底物l乙酰肼可被N-乙酰化转化酶酰化成二乙酰肼 双乙酰肼的存在更有意
5、义合成合成 构效关系:构效关系:异烟肼的异烟肼的腙类腙类衍生物衍生物l丙酮酸异烟腙钙lPyruvic acid calcium Ftivazidel异烟腙lFtivazidel葡烟腙lGlyconiazzidl作用机制:推测异烟腙的抗结核活性来自异烟 肼本身 -在胃肠道不稳定,释放出异烟肼l作用特点:抗结核活性与异烟肼相似 但毒性略低,不损害肝功能l常与乙胺丁醇、乙硫异烟胺合用结构类似抗结核药物结构类似抗结核药物l乙硫异烟胺l吡嗪酰胺对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠l从代谢拮抗原理于1946年找到(苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌呼吸)l作用机制:与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶,使二氢叶酸形成发生障
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