肿瘤遗传学课件.ppt

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1、 cancer genetics 肿肿 瘤瘤 遗遗 传传 学学 肿瘤（肿瘤（tumor)tumor)一群生长失去正常调控一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物。的细胞形成的新生物。环环 境境 因因 素素 外源性因素外源性因素 1 1、化学致癌、化学致癌直接致癌物直接致癌物:烷化剂、亚硝酰胺类烷化剂、亚硝酰胺类间接致癌物间接致癌物促癌物促癌物:糖精糖精多环芳烃类多环芳烃类:烤制、烤制、熏制鱼类熏制鱼类亚硝胺类亚硝胺类:油煎食品油煎食品 酸菜酸菜 2 2、物理致癌、物理致癌 如如:电磁波、放射性同位素、紫外线等电磁波、放射性同位素、紫外线等电离电离辐射辐射产生电离产生电离自由基自由基破坏破坏DNA

2、DNA分子结构分子结构染色体染色体断裂断裂非原位非原位重接重接3 3、病毒致癌、病毒致癌DNADNA病毒病毒RNARNA病毒病毒 逆转录病毒逆转录病毒急性急性RNARNA致癌病毒致癌病毒慢性慢性RNARNA致癌病毒致癌病毒肿瘤遗传学肿瘤遗传学 从遗传学的角度，研究肿瘤发生发从遗传学的角度，研究肿瘤发生发展的展的 一门的分支学科。一门的分支学科。遗传现象遗传现象 肿瘤发生的分子学机制肿瘤发生的分子学机制 单基因传递方式的肿瘤单基因传递方式的肿瘤恶性肿瘤的遗传易感性恶性肿瘤的遗传易感性染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤遗传现象遗传现象 1.1.癌家族癌家族(cancer family)(cancer

3、 family)2.2.遗传性恶性肿瘤遗传性恶性肿瘤 3.3.遗传性癌前病变（遗传性癌前病变（ADAD）单基因传递方式的遗传性肿瘤单基因传递方式的遗传性肿瘤概念：一个家系在几代中有多个成员概念：一个家系在几代中有多个成员 发生同一器官或不同器官的恶性发生同一器官或不同器官的恶性 肿瘤。肿瘤。1 1、癌家族、癌家族(cancer family)(cancer family)WarthinWarthin（19311931）首报首报G G家族，家族，后后HauseHause（19361936）、）、LynchLynch（19711971）相继研究确认相继研究确认7 7代代842842个成个成员员95

4、95名癌患名癌患者，者，113113个个癌癌 4848人结人结肠癌，肠癌，1818人人子宫内膜癌子宫内膜癌;19;19人人4040岁岁前前,13,13人多人多发发;72;72名双名双亲之一为患亲之一为患;男：女男：女=47=47：4848。Lynch 癌家族综合征癌家族综合征2 2、遗传性恶性肿瘤、遗传性恶性肿瘤1)1)视网膜母细胞瘤（视网膜母细胞瘤（retinoblstomaretinoblstoma RB)RB)是儿童中一种眼内的恶性肿瘤，是儿童中一种眼内的恶性肿瘤，1/21000-1/21000-1/100001/10000，4 4岁前发病岁前发病 临床表现：临床表现：早期早期眼底灰白色

5、肿块；后眼底灰白色肿块；后期肿瘤长入玻璃体，期肿瘤长入玻璃体，瞳孔呈黄色光反射被瞳孔呈黄色光反射被发现发现-“-“猫眼猫眼”。1)1)视网膜母细胞瘤（视网膜母细胞瘤（RB)RB)类型：类型：遗传型（遗传型（AD)AD)非遗传型非遗传型双侧；发病早，双侧；发病早，单侧；发病晚，单侧；发病晚，一岁半前发病一岁半前发病 两岁以后发病两岁以后发病deldel（13p1413p14）：宽鼻梁、圆鼻头、大嘴、长宽鼻梁、圆鼻头、大嘴、长 人中、大耳智力低下。人中、大耳智力低下。1)1)视网膜母细胞瘤（视网膜母细胞瘤（RB)RB)第一次突变：第一次突变：生殖细胞或亲代遗传生殖细胞或亲代遗传 体细胞体细胞 第二

6、次突变：体细胞第二次突变：体细胞 体细胞体细胞发生机制：二次突变学说发生机制：二次突变学说 遗传型遗传型 非遗传型非遗传型二次突变学说二次突变学说（分子水平）（分子水平）遗遗传传型型RBRBRBrbrbrb生殖细生殖细胞突变胞突变体细胞体细胞突变突变非遗非遗传型传型RBRB体细胞体细胞突变突变体细胞体细胞突变突变RBrbrbrb抑抑癌癌基基因因RB RB 2)2)肾母细胞瘤（肾母细胞瘤（WilmsWilms瘤瘤)婴幼儿恶性胚胎肿瘤。婴幼儿恶性胚胎肿瘤。WTWT为一种抑癌基因为一种抑癌基因3)3)神经母细胞瘤（神经母细胞瘤（NB)NB)3.3.遗传性癌前病变（遗传性癌前病变（ADAD）一些单基因

7、遗传的疾病和综合一些单基因遗传的疾病和综合征中，有不同程度的恶性肿瘤倾向，征中，有不同程度的恶性肿瘤倾向，称为癌前病变（称为癌前病变（precancerious lesion），），AD。家族性结肠息肉又称为家族性腺瘤样息肉家族性结肠息肉又称为家族性腺瘤样息肉症，在人群中的发病率为症，在人群中的发病率为1 1：100000100000。表现为青。表现为青少年时结肠和直肠已有多发性息肉，其中一些少年时结肠和直肠已有多发性息肉，其中一些早晚将恶变。早晚将恶变。9090未经治疗的患者将死于结肠未经治疗的患者将死于结肠癌。癌。1 1）家族性结肠息肉综合征（）家族性结肠息肉综合征（ADAD）（famil

8、ial familial polyposispolyposis coli,FPC coli,FPC）临床表现：病变在结肠、直肠临床表现：病变在结肠、直肠,肠梗阻或肠梗阻或血性腹泄；十几岁可能开始变为腺癌，血性腹泄；十几岁可能开始变为腺癌，4040岁前岁前恶变为癌。恶变为癌。APCAPC的基因现定位于的基因现定位于5q215q21。IV 1 2 3II 1 2 3 4 5 I 1 2III 1 2 3 4 5 结直肠有广泛而密集分布的腺瘤性息肉，可引起消瘦、结直肠有广泛而密集分布的腺瘤性息肉，可引起消瘦、肠道梗阻和便血。极易变为结肠腺癌，极难幸免。肠道梗阻和便血。极易变为结肠腺癌，极难幸免。结肠

9、腺瘤性息肉基因（结肠腺瘤性息肉基因（adenomatous polyposis coli,APC）产物是参与细胞连接、细胞周期调控及转录调控）产物是参与细胞连接、细胞周期调控及转录调控的多功能蛋白。的多功能蛋白。3 3）神经纤维瘤（）神经纤维瘤（NF1)ADNF1)AD 抑癌基因抑癌基因 17q11.217q11.22 2）基底细胞痣综合征）基底细胞痣综合征(BCNS)(BCNS)抑癌基因抑癌基因 9q22.3-q319q22.3-q31 患者面部、手臂和躯干有多个基底细胞痣，患者面部、手臂和躯干有多个基底细胞痣，青春期增多，青年期即可发生恶变，青春期增多，青年期即可发生恶变，40岁时岁时90

10、%恶变为基底细胞癌并有颌骨囊肿。恶变为基底细胞癌并有颌骨囊肿。致病基因已定位致病基因已定位9q22.3-q31。2基底细胞痣综合征（基底细胞痣综合征（basal cell nevus syndrome,BCNS）AD 肿瘤为皮色结节，质软；可发生于四肢及头面部，单肿瘤为皮色结节，质软；可发生于四肢及头面部，单发或多发。一般无症状，但部分患者有疼痛；组织病理示瘤发或多发。一般无症状，但部分患者有疼痛；组织病理示瘤体境界清楚，由大量波纹状梭型细胞及纤细的纤维组成，基体境界清楚，由大量波纹状梭型细胞及纤细的纤维组成，基质含丰富粘液。质含丰富粘液。3%-15%可恶变为纤维肉瘤、鳞癌或神经纤可恶变为纤维

11、肉瘤、鳞癌或神经纤维肉瘤。维肉瘤。17q11.23.神经纤维瘤神经纤维瘤 (neurofibromatosis,NF)恶性肿瘤的遗传易感性恶性肿瘤的遗传易感性 一些恶性肿瘤的发生有一定的一些恶性肿瘤的发生有一定的遗传易感性（遗传易感性（genetic genetic susceptibilitysusceptibility），），在此基础上接在此基础上接受了环境因素，导致肿瘤。受了环境因素，导致肿瘤。恶性肿瘤的遗传易感性恶性肿瘤的遗传易感性1.1.染色体脆性部位与肿瘤染色体脆性部位与肿瘤2.2.染色体不稳定综合征与肿瘤染色体不稳定综合征与肿瘤3.3.免疫缺陷与肿瘤免疫缺陷与肿瘤恶性肿瘤的遗传易

12、感性恶性肿瘤的遗传易感性1 1、染色体脆性部位、染色体脆性部位（fragile site）与肿瘤与肿瘤肿瘤的发生肿瘤的发生特定的易感基因特定的易感基因外界环境因素外界环境因素概念：染色体上的某一点在一定条件概念：染色体上的某一点在一定条件 下，下，易于发生变化而形成裂隙或断裂。易于发生变化而形成裂隙或断裂。1 1、染色体脆性部位与肿瘤、染色体脆性部位与肿瘤a.a.罕见型脆性部位罕见型脆性部位5-5-嗅脱氧尿苷嗅脱氧尿苷 10q2510q25远霉素敏感脆性部位远霉素敏感脆性部位 16q22 16q22、17p1217p12特点：表达率高，特点：表达率高，呈孟德尔遗传呈孟德尔遗传叶酸敏感的脆性部位

13、（如图）叶酸敏感的脆性部位（如图）b.b.普通型脆性部位普通型脆性部位特点：存在于一般人，表达率低；特点：存在于一般人，表达率低；部部 位有位有7171个。个。3p14 4q316q2611p1316q232 2）与恶性肿瘤的关系）与恶性肿瘤的关系19831983年年yunisyunis提出提出罕见型脆性部位的表达可能为染色体重排提罕见型脆性部位的表达可能为染色体重排提供了条件供了条件 例如恶性淋巴瘤的脆性部位例如恶性淋巴瘤的脆性部位12q13,13%12q13,13%t t（1212；1414）（）（q13;q32)q13;q32)普通型脆性部位可作为恶性肿瘤的纵容部位普通型脆性部位可作为恶

14、性肿瘤的纵容部位 例如例如 WilmsWilms瘤是瘤是del(11)(p13p14)del(11)(p13p14)2.2.染色体不稳定综合征与肿瘤染色体不稳定综合征与肿瘤概念：一些疾病或综合征由于其概念：一些疾病或综合征由于其DNADNA修修 复缺陷而致染色体不稳定，易发复缺陷而致染色体不稳定，易发 生断裂或重排。在此基础上易患生断裂或重排。在此基础上易患 白血病或其他恶性肿瘤。白血病或其他恶性肿瘤。BloomBloom综合征（综合征（BS)ARBS)AR 身体矮小，一岁时面部露于日光部位身体矮小，一岁时面部露于日光部位出现红斑皮疹，红斑呈蝴蝶状出现红斑皮疹，红斑呈蝴蝶状-毛细毛细血管扩张。

15、患者有免疫功能缺陷，常伴血管扩张。患者有免疫功能缺陷，常伴白血病或其他恶性肿瘤。白血病或其他恶性肿瘤。Blooms 综合征（综合征（bloom syndrome,BS）BloomBloom综合征（综合征（BS)BS)1 1）姐妹染色体交换率高）姐妹染色体交换率高2 2）染色体断裂和重排，染色单体染色体断裂和重排，染色单体 型交换，四射体型交换，四射体外周血中：超氧化物含量增高，过氧外周血中：超氧化物含量增高，过氧 化物的清除率降低化物的清除率降低此病此病AR AR：致病基因位于致病基因位于15q26.115q26.13 3、免疫缺陷与肿瘤、免疫缺陷与肿瘤人体的免疫系统人体的免疫系统T T细胞的

16、免疫监视细胞的免疫监视杀灭新发生恶性细胞杀灭新发生恶性细胞1 1）遗传性免疫缺陷与肿瘤）遗传性免疫缺陷与肿瘤严重联合免疫缺陷症：严重联合免疫缺陷症：ADAD胸腺小。缺少胸腺小。缺少T T细胞和细胞和B B细胞细胞,不不能形成抗体，易感染能形成抗体，易感染腺苷脱氨酶（腺苷脱氨酶（ADA)ADA)缺乏缺乏 20q12-q13.120q12-q13.1临床表现：临床表现：病因：病因：2 2）获得性免疫缺陷与肿瘤）获得性免疫缺陷与肿瘤获得性免疫缺陷综合征（获得性免疫缺陷综合征（AIDS)AIDS)或艾滋病或艾滋病临床表现：临床表现：艾滋病病毒感染艾滋病病毒感染T T4 4标记标记T T细胞细胞增殖增殖

17、破坏破坏T T4 4细胞细胞导致生殖系统及肿瘤导致生殖系统及肿瘤病因：病因：患者免疫功能缺陷患者免疫功能缺陷 染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤1.1.肿瘤染色体数目异常肿瘤染色体数目异常2.2.肿瘤染色体结构异常肿瘤染色体结构异常染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤干系干系（stem line)stem line)：在一个肿瘤的细胞群体中，占主导在一个肿瘤的细胞群体中，占主导地位的克隆就构成其干系。地位的克隆就构成其干系。众数众数（modal)：干系的染色体数目。干系的染色体数目。旁系旁系(side line)：除干系以外，还存在一些非主导的克隆除干系以外，还存在一些非主导的克隆1.1.肿瘤染色体

18、数目异常肿瘤染色体数目异常多为多为非整倍体非整倍体超、亚二倍体超、亚二倍体 实体瘤染色体数目为二倍体或三实体瘤染色体数目为二倍体或三倍体、四倍体之间倍体、四倍体之间 癌胸、腹水中转移的癌细胞中可癌胸、腹水中转移的癌细胞中可见六倍体、八倍体见六倍体、八倍体 胃癌胃癌 4646，XXXX（XYXY）+8+8 46 46，XXXX（XYXY）+8+8，+9+92.2.肿瘤染色体结构异常肿瘤染色体结构异常 标记染色体：标记染色体：在肿瘤的发生发展过在肿瘤的发生发展过程中，由于肿瘤细胞的增殖失控等原因，程中，由于肿瘤细胞的增殖失控等原因，导致细胞有丝分裂异常并产生部分染色导致细胞有丝分裂异常并产生部分染

19、色体断裂与重接，形成结构特殊的染色体。体断裂与重接，形成结构特殊的染色体。标记染色体：标记染色体：1 1）特异性标记染色体：）特异性标记染色体：一小部分标记染色体能够在肿瘤细胞一小部分标记染色体能够在肿瘤细胞中稳定遗传，称为中稳定遗传，称为特异性标记染色体，特异性标记染色体，是非随机事件，但与肿瘤的恶性程度是非随机事件，但与肿瘤的恶性程度及转移能力密切相关及转移能力密切相关PhPh染色体染色体19601960 诺维尔和亨格福德在美国费城从诺维尔和亨格福德在美国费城从CMLCML患者的细胞患者的细胞 中发现比中发现比G G组还小的近端染色体组还小的近端染色体19711971澳瑞尔登荧光显带法澳瑞

20、尔登荧光显带法 22q22q大段缺失后剩余部分大段缺失后剩余部分19731973罗利罗利 t t（9 9；2222）(q34;q11)(q34;q11)19821982 德克雷思首次发现德克雷思首次发现 19831983 融合基因融合基因ABL-ABL-BCRBCR1 1PhPh染色体的染色体的临床意义：临床意义：95%95%的的CMLCML是是PhPh阳性诊断依据阳性诊断依据根据根据PhPh的有无，可区别其它血液病的有无，可区别其它血液病 PhPh染色体致病的分子机制：染色体致病的分子机制：IgIgc-ablc-ablc-cisc-cis融合基因融合基因bcrbcr9 9c-ablc-abl

21、IgIgbcrbcrc-cisc-cis222214q14q+染色体染色体是是BurkittBurkitt淋巴瘤淋巴瘤的特异染色体的特异染色体75%75%患者有患者有14q14q+t(8;14)(q24;q32)t(8;14)(q24;q32)形成形成14q14q+8q8q-实体瘤染色体丢失实体瘤染色体丢失肺癌肺癌 del(3)(p14p23)del(3)(p14p23)抑癌基因抑癌基因 PTPGPTPG丢失丢失2 2）非特异性染色体）非特异性染色体肺癌中肺癌中1p1p、6q6q胃癌中胃癌中 1p1p、7q7q（一）单基因传递方式的遗传性肿瘤（一）单基因传递方式的遗传性肿瘤 1.1.癌家族癌家

22、族(cancer family)2.(cancer family)2.遗传性肿瘤遗传性肿瘤 3.3.遗传性癌前病变（遗传性癌前病变（ADAD）(二二)恶性肿瘤的遗传易感性恶性肿瘤的遗传易感性1.1.染色体脆性部位与肿瘤染色体脆性部位与肿瘤2.2.染色体不稳定综合征与肿瘤染色体不稳定综合征与肿瘤3.3.免疫缺陷与肿瘤免疫缺陷与肿瘤 (三）染色体异常与肿瘤三）染色体异常与肿瘤1.1.肿瘤染色体数目异常肿瘤染色体数目异常2.2.肿瘤染色体结构异常肿瘤染色体结构异常小结小结多基因遗传的肿瘤多基因遗传的肿瘤 多基因遗传的肿瘤大多是一些常见多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶性肿瘤，这些肿瘤的发生是遗传因的

23、恶性肿瘤，这些肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果。素和环境因素共同作用的结果。如如:乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子宫颈癌等，患者一级亲属的患病癌、子宫颈癌等，患者一级亲属的患病率都显著高于群体患病率。率都显著高于群体患病率。环境中致癌剂的代谢特征与肿瘤环境中致癌剂的代谢特征与肿瘤机体某些基因机体某些基因控制环境致畸因子的代谢控制环境致畸因子的代谢肿瘤的遗传易感性肿瘤的遗传易感性芳烃环化酶芳烃环化酶(AHH)(AHH)吸烟吸烟多环芳烃多环芳烃AHH较高活性的致癌氧化物较高活性的致癌氧化物促进肺癌的发生促进肺癌的发生AHHAHH基因位于基因位于2q23-qte

24、rAAAA活性高活性高 AaAa活性低活性低按按ADAD遗传遗传遗传因素遗传因素环境因素环境因素肺癌肺癌+一、癌基因（一、癌基因（oncogeneoncogene)1.定义定义正常人体和动物细胞内以及致正常人体和动物细胞内以及致癌病毒体内所固有的癌病毒体内所固有的,能引起能引起细胞恶性转化的基因。细胞恶性转化的基因。第二节第二节 肿瘤发生的分子学机制肿瘤发生的分子学机制2 2.癌基因的发现癌基因的发现1910 1910 RousRous发现，鸡发现，鸡肉瘤的无细胞抽提液，肉瘤的无细胞抽提液，注入健康鸡身上引起注入健康鸡身上引起肉瘤肉瘤RSVRSV。1970 Baltimore1970 Balt

25、imore和和TeminTemin发现病毒感染宿发现病毒感染宿主细胞，主细胞，RNARNA逆转录逆转录出出DNA,DNA,整合基因组。整合基因组。19711971 DresbergDresberg证明证明v-srcv-src是位于是位于RSVRSV基因组一端的基因组一端的一个一个RNARNA片断片断1971 Martin 1971 Martin 细胞的恶性转化为细胞的恶性转化为RSVRSV基因组中的基因组中的一个特定基因相关，即一个特定基因相关，即病毒癌基因病毒癌基因v-oncv-onc，命名命名为为v-srcv-src。细胞癌基因细胞癌基因(cellular(cellular oncogen

26、e,c-oncogene,c-onconc)或原癌基因或原癌基因19761976 Bishop Bishop 用用v-srcv-src 的的cDNAcDNA为探针与正常鸡为探针与正常鸡细胞杂交，证实鸡细胞基因组有与细胞杂交，证实鸡细胞基因组有与v-srcv-src同源的序列，提出细胞癌基因或原癌基因同源的序列，提出细胞癌基因或原癌基因C-SRCC-SRC。定义：定义：动物和人类的正常细胞中所具有的动物和人类的正常细胞中所具有的与病毒癌基因顺序大致相同的与病毒癌基因顺序大致相同的DNADNA片段，具有潜在的细胞转化基因。片段，具有潜在的细胞转化基因。3.3.细胞癌基因的分类细胞癌基因的分类1 1

27、）生长因子）生长因子2)2)生长因子受体生长因子受体3)3)蛋白激酶蛋白激酶 SRC5 5）核内转录因子）核内转录因子SIS INTSIS INT2 2 HST HSTERBBERBB1 1 FMS KIT FMS KIT ERBAERBA4 4）信号转导蛋白信号转导蛋白 RAS RAS PIMPIMMYC JUN FOS4.4.细胞癌基因的功能细胞癌基因的功能 在发育过程中一定时间、一定地在发育过程中一定时间、一定地点、一定组织中定量地表达，产生生点、一定组织中定量地表达，产生生命活动中所必需的蛋白质，促进生长命活动中所必需的蛋白质，促进生长发育。发育。在机体生长发育过程完成后，在机体生长发

28、育过程完成后，多处于封闭状态，即不表达或低表达。多处于封闭状态，即不表达或低表达。一旦在错误时间、不恰当地点、不适一旦在错误时间、不恰当地点、不适量地表达，导致细胞恶性转化。量地表达，导致细胞恶性转化。5.5.细胞癌基因的激活细胞癌基因的激活1 1）点突变）点突变膀胱癌膀胱癌HRASHRAS癌基因癌基因1212位密码位密码子子GGCGGC变变GTCGTC甘氨酸为缬氨酸甘氨酸为缬氨酸2 2）启动子的插入）启动子的插入3 3）基因扩增）基因扩增4 4）染色体易）染色体易 位或重排位或重排二、抑癌基因（二、抑癌基因（tumor suppressor genetumor suppressor gene

29、）-抗癌基因（抗癌基因（anti-anti-oncogeneoncogene）概念：概念：是人类正常细胞中所具有的一类基因，是人类正常细胞中所具有的一类基因，对细胞增殖分化有调节作用。一对抑癌基对细胞增殖分化有调节作用。一对抑癌基因均丧失功能或活性后，形成隐性纯合状因均丧失功能或活性后，形成隐性纯合状态才失去抑制肿瘤发生的作用。态才失去抑制肿瘤发生的作用。1.1.抑癌基因的发现抑癌基因的发现1971 Harris1971 Harris发现发现小鼠恶性肿瘤细胞小鼠恶性肿瘤细胞正常小鼠细胞正常小鼠细胞不形成肿瘤不形成肿瘤融合杂种细胞融合杂种细胞杂种细胞染色体丢失杂种细胞染色体丢失出现肿瘤特征出现肿

30、瘤特征人宫颈癌人宫颈癌HelaHela细胞株细胞株正常成纤维细胞正常成纤维细胞融合杂种细胞融合杂种细胞抑制癌的发生抑制癌的发生正常基因组有抑制肿瘤形成的基因正常基因组有抑制肿瘤形成的基因2.2.已认识的抑癌已认识的抑癌 基因和其功能基因和其功能1 1）视网膜母细胞）视网膜母细胞 癌基因（癌基因（RB)RB)患者都有患者都有1313号染色体号染色体大大小不等的缺失，重叠部小不等的缺失，重叠部分为分为13q1413q14细胞水平：细胞水平：1 1）视网膜母细胞癌基因）视网膜母细胞癌基因（RB)RB)13q12-q14 p7F1213q12-q14 p7F12作为探针作为探针MSPIMSPI的酶切片

31、段的酶切片段杂交杂交电泳电泳4.3kb4.3kb杂合性、杂合性、酯酶酯酶D D基因缺失基因缺失RBRB在在ESDESD附附近近分子水平分子水平1983 1983 CavaneeCavanee1986 1986 完成完成RBRB基因的测序基因的测序1988 RB1988 RB基因基因逆转录病毒为载体逆转录病毒为载体导入视网膜母系胞瘤导入视网膜母系胞瘤细胞系中细胞系中抑制肿瘤抑制肿瘤证明抑癌基因作用证明抑癌基因作用长长200kb,27200kb,27个外显子，个外显子，mRNAmRNA长长4.7kb4.7kb，928928个氨基酸，是一种能与个氨基酸，是一种能与DNADNA结合的磷酸化蛋白质，另外

32、，结合的磷酸化蛋白质，另外，GGAAGTGAGGAAGTGA元件对元件对P53P53的作用敏感。的作用敏感。RBRB基因：基因：RBRB基因功能：基因功能：uRBRB蛋白质去磷酸化时，与细胞内转录因子蛋白质去磷酸化时，与细胞内转录因子E E2 2F F相结合，使细胞停止转录，细胞不能通过相结合，使细胞停止转录，细胞不能通过G G1 1其其控制点控制点(R(R点点 )，不进，不进S S期，不增殖。期，不增殖。u另一方面，另一方面，RBRB蛋白质与蛋白质与DNADNA结合后直接抑制结合后直接抑制了细胞癌基因了细胞癌基因C-MYCC-MYC的表达，从而影响的表达，从而影响DNADNA的复的复制。制。

33、2 2）肿瘤蛋白）肿瘤蛋白p53p53基因基因p53基因基因：17p13.1长长20kb20kb，1111个外显子个外显子mRNAmRNA长长2.8kb2.8kb，有，有393393个氨基酸组成个氨基酸组成产物为产物为p53p53蛋白质蛋白质2 2）肿瘤蛋白）肿瘤蛋白p53p53基因基因Tp53Tp53基因功能：基因功能：编码一种编码一种磷酸化蛋白质磷酸化蛋白质，是一种转录活性因子，是一种转录活性因子，可激活可激活RBRB、p21p21、p27p27cyclinEcyclinE和和CDK2CDK2的结合的结合抑抑制制转录因子转录因子E E2 2F F的活性的活性细胞细胞不能不能G G1 1进进

34、入入S S期期阻止细胞分裂阻止细胞分裂三、肿瘤转移抑制基因三、肿瘤转移抑制基因1.1.转移抑制因子转移抑制因子(nm23H(nm23H1 1）2.2.金属蛋白酶的组织抑制因子金属蛋白酶的组织抑制因子2 2（TIMPTIMP2 2)nm23Hnm23H1 1基因：基因：17q12-q2117q12-q21，长，长8.5kb8.5kb，5 5个外显子个外显子产物：产物：合成核苷二磷酸激酶合成核苷二磷酸激酶A ATIMPTIMP2 2基因：基因：17q22-q2517q22-q25产物可抑制胶原的裂解，从而抑制癌的转移产物可抑制胶原的裂解，从而抑制癌的转移四、癌发生的一般机理四、癌发生的一般机理（一

35、）一）肿瘤的单克隆起源假说肿瘤的单克隆起源假说（二）二）knudsonknudson的二次突变假说的二次突变假说（三）肿瘤的多步骤损伤学说三）肿瘤的多步骤损伤学说单克隆起源学说：单克隆起源学说：肿瘤细胞群体来自单一细胞的克隆肿瘤细胞群体来自单一细胞的克隆 最初一个关键基因或一系列事件导致某一细胞最初一个关键基因或一系列事件导致某一细胞向肿瘤方向转化，形成不可控制的细胞增殖，最向肿瘤方向转化，形成不可控制的细胞增殖，最后形成肿瘤。后形成肿瘤。学说的证实：同一肿瘤所有细胞具有相同的标记学说的证实：同一肿瘤所有细胞具有相同的标记染色体。染色体。细胞必须发生两次突变才能形成肿瘤。遗传性肿细胞必须发生两

36、次突变才能形成肿瘤。遗传性肿瘤的第一次突变发生在生殖细胞内，并遗传给后代，瘤的第一次突变发生在生殖细胞内，并遗传给后代，后代体细胞又一次发生突变，使细胞转化。后代体细胞又一次发生突变，使细胞转化。学说的证实：学说的证实：遗传性视网膜母细胞瘤遗传性视网膜母细胞瘤 散发性视网膜母细胞瘤散发性视网膜母细胞瘤 双侧双侧 单侧单侧 早发早发 家族性家族性 晚发晚发 散发性散发性 二次突变论在其他肿瘤的研究中也得到证实。二次突变论在其他肿瘤的研究中也得到证实。二次突变论学说二次突变论学说抑癌基因抑癌基因 APC 5q21-q22APC 5q21-q22KRAS2 12p11.1-p12.1DCC 18q21Tp53 17p13.1转移抑制因子（转移抑制因子（nm23H1）17q12-q21Nm-23H1肿瘤的多步骤损伤学说肿瘤的多步骤损伤学说