第六章-解热镇痛药和非甾类抗炎药课件.ppt

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1、解热镇痛药解热镇痛药和和非甾类抗炎药非甾类抗炎药药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物章节目录章节目录解热镇痛药解热镇痛药 非甾类抗炎药非甾类抗炎药药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物解热解热使发热的体温降至正常使发热的体温降至正常 镇痛镇痛对慢性钝痛有良好的作用对慢性钝痛有良好的作用常常见见的的牙牙痛痛、头头痛痛、神神经经痛痛、肌肌肉肉痛痛、关关节痛等节痛等解热镇痛药的作用解热镇痛药的作用药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物作作用用于于下下丘丘脑脑的的体体温温调节中枢调节中枢使使发发热热的的体体温温降降至

2、至正常正常对正常的体温无影响对正常的体温无影响解热解热镇痛药的作用部位镇痛药的作用部位药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物作用于作用于外周外周抑制环氧酶抑制环氧酶对对牙牙痛痛、头头痛痛、神神经经痛痛、肌肌肉肉痛痛、关关节节痛痛等常见的慢性钝痛有良好的作用等常见的慢性钝痛有良好的作用解热解热镇痛镇痛药的作用部位药的作用部位药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物前列腺素（前列腺素（Prostaglandine，PG）作用机理：作用机理：抑制抑制Prostaglandine 的的生物合成生物合成 实验依据：实验依据：体外有抑制体外有抑制Pro

3、staglandine环氧酶的作用环氧酶的作用 解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行 作用靶点作用靶点药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物前前列列环环素素及及血血栓栓素素的的生生物物合合成成作用靶点作用靶点药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物作用部位作用部位 外周外周 中枢中枢作用靶点作用靶点 环氧酶环氧酶 阿片受体阿片受体不能代替吗啡类使用不能代替吗啡类使用 只对慢性钝痛有良好的作用只对慢性钝痛有良好的作用牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛 无成瘾性无成瘾性解热镇

4、痛药与镇痛药比较解热镇痛药与镇痛药比较药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物水杨酸类水杨酸类 （阿司匹林（阿司匹林*）苯胺类苯胺类 （对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚*）吡唑酮类吡唑酮类 （安乃近）（安乃近）发现都较早发现都较早临床上应用的时间较久临床上应用的时间较久 分类（结构）分类（结构）药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物Aspirin乙酰水杨酸乙酰水杨酸阿司匹林阿司匹林药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物2-乙酰氧基苯甲酸乙酰氧基苯甲酸2-Acetoxy benzoic acid结构和化学名结构和化学名阿

5、司匹林阿司匹林药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物在在公公元元前前十十五五世世纪纪Hippocrates描描述述了了咀咀嚼嚼柳柳树树皮皮可以减轻疼痛可以减轻疼痛 发现发现阿司匹林阿司匹林药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物1838年年Salicylic Acid首次从植物提取出来首次从植物提取出来 发现发现阿司匹林阿司匹林药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物18601860年年KolbeKolbe合成合成水杨酸水杨酸开辟了工业生产的道路开辟了工业生产的道路发现发现阿司匹林阿司匹林药物化学第六章第六章 解热

6、镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物不久不久Salicylic Acid的衍生物在临床上使用的衍生物在临床上使用 1875年水杨酸钠作为在临床上使用年水杨酸钠作为在临床上使用 1886年水杨酸苯酯应用于临床年水杨酸苯酯应用于临床 发现发现阿司匹林阿司匹林药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物乙酰水杨酸于乙酰水杨酸于18531853年被合成年被合成18991899年开始药用年开始药用发现发现阿司匹林阿司匹林药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物合成合成阿司匹林阿司匹林药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物未反

7、应的原料未反应的原料 产品储存水解产生产品储存水解产生Salicylic Acid检查法检查法用铁盐产生紫堇色用铁盐产生紫堇色 合成合成阿司匹林阿司匹林药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物合成中可能有合成中可能有乙酰水杨酸酐乙酰水杨酸酐 生成生成 可引起过敏反应可引起过敏反应含量不超过含量不超过0.003%（W/W）时，则时，则无影响无影响限量检查限量检查 合成合成阿司匹林阿司匹林药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物药典规定应检查碳酸钠中不溶物药典规定应检查碳酸钠中不溶物 酯类杂质酯类杂质合成合成阿司匹林阿司匹林药物化学第六章第六章

8、解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物水解及产物的变化水解及产物的变化氧化氧化鉴别鉴别 理化性质理化性质阿司匹林阿司匹林药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物水解生成水解生成Salicylic Acid Salicylic Acid较易氧化较易氧化 酚羟基酚羟基被氧化成醌型有色物质被氧化成醌型有色物质 空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色 水溶液变化更快水溶液变化更快 碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行子可促进反应进行理化性质理化性质阿司匹林阿司匹林药物化学第六章第六章 解热镇痛

9、药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物理化性质理化性质阿司匹林阿司匹林药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物Aspirin的水溶液加热放冷后的水溶液加热放冷后与与三氯化铁三氯化铁溶液反应，呈紫堇色溶液反应，呈紫堇色 理化性质理化性质阿司匹林阿司匹林药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后的碳酸钠溶液加热放冷后与稀硫酸反应与稀硫酸反应 析出白色沉淀，并发出醋酸臭气析出白色沉淀，并发出醋酸臭气 理化性质理化性质阿司匹林阿司匹林药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物主产物为葡萄糖醛酸或

10、甘氨酸的结合物主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物肾脏排出体外肾脏排出体外 代谢代谢阿司匹林阿司匹林药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物阿司匹林阿司匹林代谢代谢药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物有效的解热镇痛药有效的解热镇痛药 广广泛泛用用于于治治疗疗伤伤风风、感感冒冒、头头痛痛、神神经经痛痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等 作用作用阿司匹林阿司匹林药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物不不可可逆逆的的花花生生四四烯烯酸酸环氧酶抑制剂环氧酶抑制剂 抑抑制制血血小小板

11、板中中血血栓栓素素A2（TXA2）的合成的合成具具有有强强效效的的抗抗血血小小板凝聚作用板凝聚作用作用靶点作用靶点阿司匹林阿司匹林药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物用于心血管系统疾病的预防和治疗用于心血管系统疾病的预防和治疗 最近研究还表明：对结肠癌有预防作用最近研究还表明：对结肠癌有预防作用 其应用范围不断被拓展其应用范围不断被拓展 阿司匹林阿司匹林药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物对胃粘膜的刺激作用对胃粘膜的刺激作用可引起胃及十二指肠出血等症可引起胃及十二指肠出血等症 游离羧基存在游离羧基存在 将将Aspirin制成前药（盐、

12、酰胺或制成前药（盐、酰胺或酯）酯）不良反应不良反应阿司匹林阿司匹林药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物贝诺酯贝诺酯Aspirin衍生物衍生物阿司匹林阿司匹林药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物羧基阴离子是活性的必要结构羧基阴离子是活性的必要结构酸酸性性降降低低，保保持持镇镇痛痛作作用用，但但抗抗炎活性减少。炎活性减少。换换成成酚酚羟羟基基可可影影响疗效和毒性。响疗效和毒性。羧基与羟基的位置必须是邻位羧基与羟基的位置必须是邻位构效关系构效关系阿司匹林阿司匹林药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物Paracet

13、amol扑热息痛扑热息痛对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物N-（4-羟基苯基）乙酰胺羟基苯基）乙酰胺N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物在在1886年发现年发现乙酰苯胺乙酰苯胺具具很很强强的的解解热热镇镇痛痛作作用用，称称退退热热冰冰并并在临床上使用在临床上使用毒性太大毒性太大可导致出现高铁血红蛋白和黄疸可导致出现高铁血红蛋白和黄疸 临床上已不用临床上已不用 发现发现对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇

14、痛药和NSAIDs药物药物对对氨氨基基酚酚的的羟羟基基被被醚醚化化后后，药药理理作作用用增增强强而而毒性降低毒性降低 在在1887年合成年合成非那西汀非那西汀（Phenacetin）对对头头痛痛、发发热热、风风湿湿痛痛、神神经经痛痛及及痛痛经经等等效果显著效果显著 广泛用于临床广泛用于临床 发现发现对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物70年代年代 非那西汀非那西汀对肾有持续性的毒性对肾有持续性的毒性可导致肾脏和膀胱癌可导致肾脏和膀胱癌对视网膜产生毒性对视网膜产生毒性 各国陆续废弃使用各国陆续废弃使用 发现发现对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚药物化学

15、第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物Paracetamol 18931893年上市年上市 良好的解热镇痛作用良好的解热镇痛作用临临床床上上用用于于发发热热、头头痛痛、风风湿湿痛痛神神经经痛及痛经等痛及痛经等 毒性低于毒性低于PhenacetinPhenacetin 发现发现对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物上上市市50年年后后发发现现是是Phenacetin和和Acetanilide的体内活性代谢产物的体内活性代谢产物在非那西汀被撤消后，成为主要用药在非那西汀被撤消后，成为主要用药 发现发现对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚药

16、物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物合成合成对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物药典规定应检查药典规定应检查对氨基酚对氨基酚 对对氨氨基基酚酚可可与与亚亚硝硝酰酰铁铁氰氰化化钠钠试试液作用呈色液作用呈色合成合成对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物稳定性稳定性水解性水解性鉴别反应鉴别反应理化性质理化性质对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物在空气中稳定在空气中稳定 水溶液中的稳定性水溶液中的稳定性与溶液的与溶液

17、的pHpH值有关值有关对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚理化性质理化性质药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物在酸性介质中水解生成对氨基酚在酸性介质中水解生成对氨基酚 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚理化性质理化性质药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物水溶液与水溶液与三氯化铁三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色溶液反应，呈蓝紫色 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚理化性质理化性质药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物其其稀稀盐盐酸酸溶溶液液与与亚亚硝硝酸酸钠钠反反应应后后，再再与碱性与碱性-萘酚反应，呈红色萘酚反应，呈红色 对乙酰氨基酚对乙酰氨基

18、酚理化性质理化性质药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物代谢代谢对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚代谢代谢药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物解热镇痛作用与解热镇痛作用与Aspirin相当相当无抗炎作用无抗炎作用 对对Aspirin有有过过敏敏的的患患者者，对对Paracetamol有很好的耐受性有很好的耐受性 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物章节目录章节目录解热镇痛药解热镇痛药 非甾类抗炎药非甾类抗

19、炎药药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物机体对感染的一种防御机制机体对感染的一种防御机制主要表现为红肿，疼痛等主要表现为红肿，疼痛等炎症炎症药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物前前列列环环素素及及血血栓栓素素的的生生物物合合成成作用靶点作用靶点药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物 治疗胶原组织疾病治疗胶原组织疾病 如如风风湿湿、类类风风湿湿性性、关关节节炎炎、风风湿湿热热、骨骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病抗炎药物的作用抗炎药物的作用药物化学第六章第六章 解热镇痛

20、药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物始始于于19世世纪纪末末水水杨杨酸酸钠钠的的使使用用，Aspirin一一直作为抗炎药物在临床上使用直作为抗炎药物在临床上使用 从从20世世纪纪40年年代代起起抗抗炎炎药药物物的的研研究究和和开开发发得到迅速发展得到迅速发展 简介简介药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物甾体抗炎药甾体抗炎药简介简介药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物吡唑酮类吡唑酮类 邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类 吲哚乙酸类吲哚乙酸类 芳基烷酸类芳基烷酸类其它其它分类分类药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物

21、Oxyphenbutazone羟基保泰松羟基保泰松羟布宗羟布宗药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物4-丁丁基基-1-（4-羟羟基基苯苯基基）-2-苯苯基基-3，5-吡唑烷二酮吡唑烷二酮4-Butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione羟布宗羟布宗药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物1884年合成年合成安替比林安替比林（Antipyrinee）研研究究奎奎宁宁类类似似物物的的过过程程中中偶偶然然发发现现的的具有解热镇痛作用的药物具有解热镇痛作用的药物 羟布宗羟布宗发现发现

22、药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物Antipyrinee分子中引入分子中引入二甲氨基二甲氨基 氨基比林氨基比林受吗啡结构中有甲氨基的启发受吗啡结构中有甲氨基的启发 解热镇痛作用比解热镇痛作用比Antipyrinee优优但作用稍慢但作用稍慢 羟布宗羟布宗发现发现药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物氨基比林氨基比林曾广泛用于临床曾广泛用于临床镇镇痛痛、解解热热和和抗抗风风湿湿效效果果与与Aspirin和水杨酸钠相似和水杨酸钠相似 Antipyrinee和和Aminophenazone都都可可引引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等起白细胞减少及

23、粒细胞缺乏症等 淘汰淘汰 羟布宗羟布宗发现发现药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物在在Aminophenazone的的分分子子中中引引入入水水溶溶性性基基团亚甲基磺酸钠，得到团亚甲基磺酸钠，得到安乃近安乃近主要用于解热主要用于解热 毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症 水溶性水溶性大，可以制成注射剂大，可以制成注射剂 羟布宗羟布宗发现发现药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物1946年合成具有年合成具有3，5-吡唑烷二酮吡唑烷二酮结构的结构的保泰松保泰松 作用类似作用类似Aminophenazone解解热镇痛

24、作用较弱，而抗炎作用较强热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强 临床上用于类风湿性关节、痛风临床上用于类风湿性关节、痛风 毒副作用较大毒副作用较大 胃肠道副作用及过敏反应胃肠道副作用及过敏反应 对肝脏及血象有不良的影响对肝脏及血象有不良的影响 羟布宗羟布宗发现发现药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物1961年年发发现现Phenylbutazone体体内内的的代代谢谢物物羟布宗羟布宗（Oxyphenbutazone）具有消炎抗风湿作用具有消炎抗风湿作用 毒性低，副作用小毒性低，副作用小 羟布宗羟布宗发现发现药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物羟

25、布宗羟布宗安替比林安替比林氨基比林氨基比林安乃近安乃近保泰松保泰松羟布宗羟布宗发现发现药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物酸性酸性鉴别鉴别理化性质理化性质羟布宗羟布宗药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物3，5-吡吡唑唑烷烷二二酮酮类类药药物物的的抗抗炎炎作作用用与与化化合合物的酸性有密切关系物的酸性有密切关系 二羰基增强二羰基增强4-位的氢原子酸性位的氢原子酸性 易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液 理化性质理化性质羟布宗羟布宗药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物酸水解后重排，呈酸水解后重

26、排，呈芳伯氨芳伯氨反应反应与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐再与再与-萘酚偶合生成橙色沉淀萘酚偶合生成橙色沉淀理化性质理化性质羟布宗羟布宗药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物构效关系构效关系羟布宗羟布宗药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物代谢代谢羟布宗羟布宗药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物Mefenamic Acid甲芬那酸甲芬那酸2-（2，3-二甲基苯基）氨基二甲基苯基）氨基苯甲酸苯甲酸 2-（2，3-Dimethylphenyl）aminobenzoic acid 药

27、物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物采用采用生物电子等排原理生物电子等排原理设计设计以以氮氮原原子子取取代代Salicylic acid中中氧氧原原子子的的衍生物衍生物 较较Salicylic acid类药物并无明显的优点类药物并无明显的优点 发现发现甲芬那酸甲芬那酸药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物传统的电子等排方法的发展传统的电子等排方法的发展 不仅具有相同总数的不仅具有相同总数的“外层电子外层电子”很多方面存在相似性很多方面存在相似性分子大小、分子形状（包括键角，杂化度）分子大小、分子形状（包括键角，杂化度）构象、电子分布构象、

28、电子分布脂水分配系数、脂水分配系数、p pKaKa化学反应活性和氢键形成能力等等化学反应活性和氢键形成能力等等甲芬那酸甲芬那酸药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物苯环与邻氨基苯甲酸苯环与邻氨基苯甲酸不共平面不共平面由于位阻由于位阻可能更适合于抗炎药物受体的要求可能更适合于抗炎药物受体的要求 甲芬那酸甲芬那酸药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物氮氮 原原 子子 若若 以以 O，S，CH2，SO2，NCH3或或COCH3置换，活性降低。置换，活性降低。若将氨基移到羧基的对位或间位，若将氨基移到羧基的对位或间位，与与Salicylic Ac

29、id结构相似性降低，活性消失。结构相似性降低，活性消失。构效关系构效关系甲芬那酸甲芬那酸药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物代谢代谢甲芬那酸甲芬那酸药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物甲氯芬那酸甲氯芬那酸氟芬那酸氟芬那酸氯芬那酸氯芬那酸同类药物同类药物甲芬那酸甲芬那酸药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物用于风湿性和类风湿性关节炎用于风湿性和类风湿性关节炎 抗炎活性约抗炎活性约Phenylbutazone的的1.5倍倍 Meclofenamic acid作用为作用为Mefenamic acid的的25倍倍

30、临床作用临床作用甲芬那酸甲芬那酸药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物Indometacin消炎痛消炎痛吲哚美辛吲哚美辛药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物1-（4-氯氯苯苯甲甲酰酰基基）-5-甲甲氧氧基基-2-甲甲基基-1H-吲哚吲哚-3-乙酸乙酸1-（4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-acetic acid吲哚美辛吲哚美辛药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物5-羟羟色色胺胺（Serotonin，5-HT）为为炎炎症症的的化化学学致致痛痛物物质质

31、 5-HT的的体体内内生生物物来来源源与与色色氨氨酸酸（Tryptophan）有有关关发现风湿患者体内发现风湿患者体内Tryptophan代谢水平较高代谢水平较高 吲哚美辛吲哚美辛发现发现药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物对吲哚乙酸类衍生物进行了研究对吲哚乙酸类衍生物进行了研究 约约300多个吲哚类衍生物中得到多个吲哚类衍生物中得到Indometacin 吲哚美辛吲哚美辛发现发现药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物不能拮抗不能拮抗5-HT5-HT，不能纠正色氨酸的异常代谢不能纠正色氨酸的异常代谢偶然性偶然性 吲哚美辛吲哚美辛发现发现

32、药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物吲哚美辛吲哚美辛合成合成药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物酸性酸性水解性水解性鉴别反应鉴别反应理化性质理化性质吲哚美辛吲哚美辛药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物 pKa=4.5几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液理化性质理化性质吲哚美辛吲哚美辛药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物可被强酸或强碱水解可被强酸或强碱水解 水溶液在水溶液在pH 28时较稳定时较稳定室温空气中稳定，但对光敏感室温空气中稳定，但对光敏感

33、 理化性质理化性质吲哚美辛吲哚美辛药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物脱羧生成脱羧生成5-甲氧基甲氧基-2，3-二甲基吲哚二甲基吲哚 可以被氧化成有色物质可以被氧化成有色物质 理化性质理化性质吲哚美辛吲哚美辛药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物本本品品的的氢氢氧氧化化钠钠溶溶液液与与重重铬铬酸酸钾钾溶溶液和硫酸反应，呈紫色液和硫酸反应，呈紫色 与与亚亚硝硝酸酸钠钠和和盐盐酸酸反反应应，呈呈绿绿色色，放置后渐变黄色放置后渐变黄色 理化性质理化性质吲哚美辛吲哚美辛药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物口服吸收迅

34、速口服吸收迅速23小时血药浓度达峰值小时血药浓度达峰值 与血浆蛋白高度结合（与血浆蛋白高度结合（97%）酸性物质（酸性物质（pKa=4.5）代谢失活代谢失活大约大约50%为去甲基衍生物为去甲基衍生物 10%与葡萄糖醛酸结合与葡萄糖醛酸结合吸收与代谢吸收与代谢吲哚美辛吲哚美辛药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物强力的镇痛消炎药强力的镇痛消炎药 药效约为药效约为Phenylbutazone的的25倍倍 解热作用强于解热作用强于Aspirin和和Paracetamol 镇痛作用为镇痛作用为Aspirin的的10倍倍 治疗风湿性和类风湿性关节炎治疗风湿性和类风湿性关节炎

35、毒副作用较严重毒副作用较严重 作用作用吲哚美辛吲哚美辛药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物Indometacin的作用机理不是对抗的作用机理不是对抗5-羟色胺羟色胺 而是抑制而是抑制Prostaglandins的生物合成的生物合成 作用机理作用机理吲哚美辛吲哚美辛药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物齐多美辛齐多美辛（Zidometacin）为为Indometacin中中氯氯原原子子以以叠叠氮氮基基取取代代的的化合物化合物 动动物物实实验验显显示示比比Indometacin的的抗抗炎炎作作用用强，且毒性较低强，且毒性较低同类药物同类药物

36、吲哚美辛吲哚美辛药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物Ibuprofen异丁苯丙酸异丁苯丙酸布洛芬布洛芬-甲基甲基-4-（2-甲基丙基）甲基丙基）苯乙酸苯乙酸-Methyl-4-（2-methyl propyl）benzene acitic acid药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物研究某些植物生长刺激素时研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙酸等发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物芳基乙酸化合物具有抗炎作用具有抗炎作用 发现发现布洛芬布洛芬药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物苯环上增加疏水性基团可使

37、抗炎作用增强苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强 4-4-异丁基苯乙酸异丁基苯乙酸（IbufenacIbufenac）首先应用首先应用于临床于临床 发现发现布洛芬布洛芬药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物大剂量大剂量4-4-异丁基苯乙酸，谷草转胺酶增高异丁基苯乙酸，谷草转胺酶增高 乙乙酸酸基基的的-碳碳原原子子上上引引入入甲甲基基，消消炎炎作作用用增强，且毒性也有所降低增强，且毒性也有所降低临床常用的镇痛消炎药，即临床常用的镇痛消炎药，即Ibuprofen Ibuprofen 发现发现布洛芬布洛芬药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物合

38、成合成布洛芬布洛芬药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物酸性（酸性（pKa 5.2)易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液理化性质理化性质布洛芬布洛芬药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物代谢迅速代谢迅速主要在异丙基的主要在异丙基的-1和和-2氧化氧化首先氧化为醇，再氧化为酸首先氧化为醇，再氧化为酸 所有的代谢物都失活所有的代谢物都失活 代谢代谢布洛芬布洛芬药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物无无论论服服用用Ibuprofen的的哪哪种种异异构构体体，其其主主要代谢产物为要代谢产物为S（+）-构

39、型构型 R（-）体在体内可以转化为体在体内可以转化为S（+）体体 两种异构体生物活性等价两种异构体生物活性等价 体内消旋体内消旋布洛芬布洛芬药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物构效关系构效关系布洛芬布洛芬药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物氟比洛芬氟比洛芬萘普生萘普生酮洛芬酮洛芬吲哚洛芬吲哚洛芬同类药物同类药物布洛芬布洛芬药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物Piroxicam炎痛昔康炎痛昔康吡罗昔康吡罗昔康药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物2-甲甲基基-4-羟羟基基-N-2

40、-吡吡啶啶基基-2H-1，2-苯并噻嗪苯并噻嗪-3-甲酰胺甲酰胺-1，1-二氧化物二氧化物吡罗昔康吡罗昔康药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物合成合成吡罗昔康吡罗昔康药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物Piroxicam的氯仿溶液与三氯化铁反应，的氯仿溶液与三氯化铁反应，显玫瑰红色显玫瑰红色鉴别反应鉴别反应吡罗昔康吡罗昔康药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物人体中主要代谢为在吡啶核上羟基化产物及人体中主要代谢为在吡啶核上羟基化产物及与葡萄糖醛酸结合物，只有小部分为苯核上与葡萄糖醛酸结合物，只有小部分为苯核

41、上的羟基化，还有水解，脱羧等产物的羟基化，还有水解，脱羧等产物代谢物失去活性代谢物失去活性代谢代谢吡罗昔康吡罗昔康药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物代谢代谢吡罗昔康吡罗昔康药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物抗抗炎炎活活性性比比Phenylbutazone和和萘萘普普生生强强，与与Indometacin相似相似镇镇痛痛作作用用比比Ibuprofen、萘萘普普生生、非非诺诺洛洛芬芬、Phenylbutazone强强。与与Aspirin相相似似，低于低于Indometacin吡罗昔康吡罗昔康药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和

42、NSAIDs药物药物Piroxicam能能抑抑制制多多核核白白细细胞胞向向炎炎症症部部位位迁移和抑制这些细胞中溶酶体酶的释放迁移和抑制这些细胞中溶酶体酶的释放也也能能抑抑制制诱诱导导血血小小板板聚聚集集的的蚀蚀原原和和抑抑制制花花生生 四四 烯烯 酸酸 环环 氧氧 酶酶 的的 活活 性性，从从 而而 抑抑 制制Prostaglandins的生物合成的生物合成作用靶点作用靶点吡罗昔康吡罗昔康药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物此类药物多显酸性，其此类药物多显酸性，其pka值在值在46之间之间芳杂环取代时的酸性大于芳香核衍生物芳杂环取代时的酸性大于芳香核衍生物酸性更强

43、，且更有利于电荷分散而稳定酸性更强，且更有利于电荷分散而稳定构效关系构效关系吡罗昔康吡罗昔康药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物酸性酸性吡罗昔康吡罗昔康药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物类似药物类似药物吡罗昔康吡罗昔康药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物小结小结前前列列腺腺素素（Prostaglandins）已已被被公公认认是是产产生生炎症的介质炎症的介质当当 细细 胞胞 膜膜 受受 到到 损损 伤伤 时时，便便 可可 释释 放放Prostaglandins体体内内的的花花生生四四烯烯酸酸（Arachi

44、donic Acid，AA）经经 环环 氧氧 化化 酶酶（Cyclooxygenase，COX）的作用转化为的作用转化为Prostaglandins药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物解解热热镇镇痛痛药药和和非非甾甾体体抗抗炎炎药药的的作作用用机机理理主要是抑制主要是抑制COX减少了减少了Prostaglandins的合成的合成起到解热、镇痛、抗炎的作用起到解热、镇痛、抗炎的作用小结小结药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物选择性选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂对胃肠道刺激作用的认识对胃肠道刺激作用的认识药物化学第六章第六章 解热

45、镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物1991年年发发现现，COX至至少少有有两两种种亚亚型型存存在在，即即COX-1和和COX-2而而现现有有的的非非甾甾体体抗抗炎炎药药的的抗抗炎炎作作用用是是抑抑制了制了COX-2不良反应则是抑制了不良反应则是抑制了COX-1选择性选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物COX-1合成前列腺素来维持机体的正常功能合成前列腺素来维持机体的正常功能保持胃粘膜的完整性和稳定性保持胃粘膜的完整性和稳定性 COX-2是一个诱导酶是一个诱导酶 正常生理状态下，正常生理状态下，COX-2的水平很低或无的水

46、平很低或无炎症细胞，诱导产生大量炎症细胞，诱导产生大量COX-2表表达达水水平平可可升升高高10-80倍倍，引引起起炎炎症症部部位位的的PGE2、PGI2和和PGE1的的含含量量增增加加，促促进进了了炎炎症反应和组织损伤症反应和组织损伤 选择性选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物选择性选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物选择性选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物选择性选择性COX-2COX-2

47、抑制剂抑制剂药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物选择性选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物选择性选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物NS-398 DuP697CelecoxibRofecoxib先导和药物先导和药物选择性选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物Celebrex塞塞利西布利西布西乐葆西乐葆塞来昔布塞来昔布 Celecoxib选择性选择性COX-2COX-

48、2抑制剂抑制剂药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物4-5-（4-甲甲基基苯苯基基）-3-三三氟氟甲甲基基-1H-吡吡唑唑-1-基基苯磺酰胺苯磺酰胺 123塞来昔布塞来昔布 Celecoxib选择性选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物口服吸收快且完全，生物利用度约为口服吸收快且完全，生物利用度约为99%99%吸收后分布于全身各组织吸收后分布于全身各组织在肝中经在肝中经P450P450（CYP2C9CYP2C9）代谢氧化代谢氧化羧酸代谢物与葡萄糖醛酸结合后从尿中消除羧酸代谢物与葡萄糖醛酸结合后从尿中消

49、除 塞来昔布塞来昔布 Celecoxib选择性选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物对对COX-2的抑制作用是的抑制作用是COX-1的的400倍倍缓解类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛缓解类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛 胃肠道不良反应较传统的非甾类抗炎药少胃肠道不良反应较传统的非甾类抗炎药少 对磺胺过敏的病人禁用对磺胺过敏的病人禁用含磺胺结构含磺胺结构 塞来昔布塞来昔布 Celecoxib选择性选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂药物化学第六章第六章 解热镇痛药和解热镇痛药和NSAIDs药物药物构效关系构效关系塞来昔布塞来昔布 Celecoxib选择性选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂