第十一章-天然药物的研究开发课件.ppt

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1、第十一章第十一章 天然药物的研究开发天然药物的研究开发 10.1 10.1 概概 述述 2l2l世世纪纪已已经经到到来来,在在新新的的世世纪纪,具具有有我我国国传传统统文文化化特特色色和和独独特特优优势势的的中中药药与与天天然然药药物物，正正面面临临着着前前所所未未有有的发展机遇和挑战。的发展机遇和挑战。近年来，随着疾病谱的改变、药源性疾病的增多、健康近年来，随着疾病谱的改变、药源性疾病的增多、健康观念的转变，在世界范围内，回归自然、重视天然药物已经观念的转变，在世界范围内，回归自然、重视天然药物已经成为潮流。欧共体对草药进行了统一立法，加拿大和澳大利成为潮流。欧共体对草药进行了统一立法，加拿

2、大和澳大利亚等国草药地位已经合法化，美国起草了植物药管理办法，亚等国草药地位已经合法化，美国起草了植物药管理办法，开始接受天然药物的复方制剂作为治疗药，这些为中药作为开始接受天然药物的复方制剂作为治疗药，这些为中药作为治疗药进入国际医药市场提供了良好的国际环境。作为世界治疗药进入国际医药市场提供了良好的国际环境。作为世界优秀传统医药文化，中医药以其系统的理论体系，独特的诊优秀传统医药文化，中医药以其系统的理论体系，独特的诊疗方法，显著的临床疗效，正被越来越多的国家和地区所认疗方法，显著的临床疗效，正被越来越多的国家和地区所认识和接受。识和接受。10.1.1 10.1.1 发展机遇发展机遇 随着

3、全球随着全球经济经济一体化一体化进进程的加快，特程的加快，特别别是我国已是我国已经经正式正式加入加入WTO，我国，我国传统传统中中药药市市场场将我国生将我国生产产的众多的众多传统传统中中药产药产品由于尚不能符合国品由于尚不能符合国际际医医药药市市场场的的标标准和要求，目前准和要求，目前仅仅3%的的国国际际市市场销场销售份售份额还额还有可能有可能进进一步萎一步萎缩缩。在。在继继承和承和发扬发扬中医中医药药优势优势和特色的基和特色的基础础上，充分利用上，充分利用现现代科学技代科学技术术的方法和手段，的方法和手段，借借鉴鉴国国际际通行的医通行的医药标药标准与准与规规范，研究开范，研究开发发能能够够正

4、式正式进进入国入国际际医医药药市市场场的中的中药药与天然与天然药药物物产产品，并初步建立我国中品，并初步建立我国中药药研究开研究开发发和生和生产产的的规规范体系，己成范体系，己成为为人人们们的共的共识识。10.1.2 10.1.2 挑战挑战10.1.3 10.1.3 资源优势资源优势 我国是世界上植物我国是世界上植物资资源最源最为为丰富的国家，丰富的国家，约约有有30000余种高余种高等植物。我国有从等植物。我国有从热带热带、亚热带亚热带、温温带带到寒到寒带带的多种植物的多种植物资资源，其源，其中特有种占中特有种占50以上，其丰富的以上，其丰富的生物多生物多样样性是世界上其他国家所性是世界上其

5、他国家所不能及的，不能及的，蕴蕴藏着巨大的开藏着巨大的开发发潜潜力。力。中药、天然药物注册分类中药、天然药物注册分类o1、未在国内上市未在国内上市销销售的从植物、售的从植物、动动物、物、矿矿物等物物等物质质中提取的有中提取的有效成份及其制效成份及其制剂剂。o2、新新发现发现的的药药材及其制材及其制剂剂。o3、新的中新的中药药材代用品。材代用品。o4、药药材新的材新的药药用部位及其制用部位及其制剂剂。o5、未在国内上市未在国内上市销销售的从植物、售的从植物、动动物、物、矿矿物等物物等物质质中提取的有中提取的有效部位及其制效部位及其制剂剂。o6、未在国内上市未在国内上市销销售的中售的中药药、天然、

6、天然药药物复方制物复方制剂剂。o7、改改变变国内已上市国内已上市销销售中售中药药、天然、天然药药物物给药给药途径的制途径的制剂剂。o8、改改变变国内已上市国内已上市销销售中售中药药、天然、天然药药物物剂剂型的制型的制剂剂。o9、仿制仿制药药。选择确定作为开发对象的目标化合物选择确定作为开发对象的目标化合物工业化探讨（大量制备）工业化探讨（大量制备）临床试验用样品临床试验用样品上市销售（上市销售（GSP)现代创新药物研究开发的大致过程现代创新药物研究开发的大致过程合成合成情报情报 提取、结提取、结 构测定构测定 活性筛选活性筛选药理 生化特殊毒性 毒 性药效药理一般药理药物动态吸收排泄代谢作用机

7、理急性毒性亚急性毒性慢性毒性致畸致癌 致瘾生殖毒性 理化学性质、制定质量标准稳定性配伍变化试验方法试验规格工业制备方法探讨 合成提取精制 发酵制剂化探讨III期：毒性、药效（多数病人，多点观察）II期：毒性、药效（少数病人）I期：毒性（健康人群）申请临床试验申请临床试验(GCP）申请生产许可申请生产许可(GMP)创新药物源头研究阶段(GLP)杂志公开发表 接受公众检验申请专利o中中药药的研究离不开祖国医学的研究离不开祖国医学长长期期实实践所践所积积累的累的经验经验，是，是寻寻找新找新药药的极的极为为重要的源泉和基重要的源泉和基础础。o古代，人古代，人类类在在寻寻找新找新药药的漫的漫长历长历史中

8、，在史中，在亲亲身身“尝试尝试”中不断中不断积积累累各种各种药药物知物知识识，即神，即神农尝农尝百草的方法。百草的方法。o在天然在天然药药物的研究物的研究过过程中，要注重程中，要注重经经典文献的典文献的调调研，如根据中医研，如根据中医经验经验和和历历代医代医书书上上记载记载中中药药青蒿青蒿对对“截截疟疟”有效。有效。东东晋葛洪著晋葛洪著肘肘后后备备急方急方中中记载记载，“青蒿一握，水二升青蒿一握，水二升渍渍，绞绞取汁尽服之取汁尽服之”，说说明青蒿中含有抗明青蒿中含有抗疟疟有效成分，且加有效成分，且加热热易破坏，故将青蒿低温提取易破坏，故将青蒿低温提取获获得抗得抗疟疟有效成分青蒿素，用于抗有效成

9、分青蒿素，用于抗疟疟具有具有显显著的特点，又通著的特点，又通过过构构效关系研究合成了新的衍生物，效关系研究合成了新的衍生物，疗疗效效显显著提高，且水溶解性更著提高，且水溶解性更强强。o文献是前人文献是前人积积累的宝累的宝贵经验贵经验，通，通过查阅过查阅文献了解近文献了解近缘缘植物的研究植物的研究概况。只有了解前人成功的概况。只有了解前人成功的经验经验方法，才能最大限度的借方法，才能最大限度的借鉴鉴和利和利用前人的用前人的经验经验开展新的研究，少走弯路，开展新的研究，少走弯路，节节省人力、物力和省人力、物力和时间时间。10.2 10.2 天然药物中开发新药途径天然药物中开发新药途径 10.2.1

10、 10.2.1 经验积累经验积累 10.2.2 10.2.2 偶然发现偶然发现 偶然发现在新药研究和发现中偶然发现在新药研究和发现中是较常见的，最典型的例子是青霉是较常见的，最典型的例子是青霉素的发现，素的发现，19281928年，英国细菌学家年，英国细菌学家弗莱明一次在研究葡萄球菌的实验弗莱明一次在研究葡萄球菌的实验中偶然发现那次培养的细菌有些菌中偶然发现那次培养的细菌有些菌落没有生长，仔细观察发现，在这落没有生长，仔细观察发现，在这次实验中，培养基被霉菌污染所致，次实验中，培养基被霉菌污染所致，后来从这种霉菌中发现了能杀灭细后来从这种霉菌中发现了能杀灭细菌的物质青霉素。菌的物质青霉素。本世

11、纪初，特别是本世纪初，特别是30年代以来，世界各国开展了年代以来，世界各国开展了在特定药理模型的基础上筛选药物的工作，对天然药物在特定药理模型的基础上筛选药物的工作，对天然药物的筛选，导致了许多新药的发现。的筛选，导致了许多新药的发现。药物的筛选有如下两种方法：药物的筛选有如下两种方法：10.2.3 10.2.3 药物普筛药物普筛 1 1分离纯化得到纯品化合物，然后再进行活性测试。分离纯化得到纯品化合物，然后再进行活性测试。优点：优点：(1)目标清楚，方法简捷，指标明确，标准同一。目标清楚，方法简捷，指标明确，标准同一。(2)分得标准品后可进行多种药理活性的测试。分得标准品后可进行多种药理活性

12、的测试。缺点：缺点：(1)如果选择的分离方法不当，活性化合物丢失的可能性极大。如果选择的分离方法不当，活性化合物丢失的可能性极大。(2)对于极微量活性化合物，这种方法很容易漏检。对于极微量活性化合物，这种方法很容易漏检。2 2在活性筛选方法的指导下进行化合物的分离提取在活性筛选方法的指导下进行化合物的分离提取(Bioassay Directed Separation)。在供试样品的活性确定以后，选用简易、灵敏、可靠的在供试样品的活性确定以后，选用简易、灵敏、可靠的活性测试方法作指导；在分离的每一阶段对分离所得的各个活性测试方法作指导；在分离的每一阶段对分离所得的各个组分进行活性定量研究和评价，

13、跟踪其中活性的部分。组分进行活性定量研究和评价，跟踪其中活性的部分。优优点：点：(1)由于分离由于分离过过程中，没有化合物程中，没有化合物类类型的框框限制，只以型的框框限制，只以活性活性为为指指标进标进行追踪，故行追踪，故发现发现新化合物的可能性很大。新化合物的可能性很大。(2)如果分离如果分离过过程的某一程的某一阶阶段，如因分离方法或材料段，如因分离方法或材料选择选择不当，不当，导导致活性化合物的分解致活性化合物的分解变变化或流散化或流散时时，还还能迅速能迅速查查明原因，并可采取相明原因，并可采取相应应的措施的措施进进行行补补救。救。对对天然活性天然活性化合物的分离来化合物的分离来说说，这这

14、是一种是一种较较好的方法好的方法缺点：缺点：(1)活性活性测试测试的的样样品及工作量均大大增加；品及工作量均大大增加；(2)要求分离工作者与活性要求分离工作者与活性测试测试人人员员的配合。的配合。追踪分离天然活性化合物时的注意事项追踪分离天然活性化合物时的注意事项1)1)选择、建立先进的生物活性测试方法选择、建立先进的生物活性测试方法 试验模型：试验模型：整体动物、器官、组织、细胞、酶或受体以及整体动物、器官、组织、细胞、酶或受体以及体内生物活性物质等，现在多采用简单、灵敏的体内生物活性物质等，现在多采用简单、灵敏的酶、受体酶、受体及体内活性物质及体内活性物质等。等。注意点：注意点：有时这种体

15、外活性测试方法所得结果与药物实际有时这种体外活性测试方法所得结果与药物实际在体内的作用并不平行。在体内的作用并不平行。例抑制前列腺素合成酶的药物筛选例抑制前列腺素合成酶的药物筛选 2)2)确保供试材料具有活性确保供试材料具有活性 例 美国国立癌症研究中心筛选抗肿瘤活性植物或动物粗提取物方法本方法的优点是：本方法的优点是：活活性性低低或或含含量量少少的的化化合合物物不至于丢失；不至于丢失；增增加加了了检检出出新新化化合合物物的的机机会；会；可能分离得到不同作用机可能分离得到不同作用机制的化合物。制的化合物。3.3.在众多生物活性中找出最本质的作用在众多生物活性中找出最本质的作用 天然药物或中药在

16、临床治疗天然药物或中药在临床治疗上可能作用于多个靶点，因而上可能作用于多个靶点，因而具有多种疗效，即表现出多方具有多种疗效，即表现出多方面的活性。研究者应当力求找面的活性。研究者应当力求找出其中最本质的作用，选择建出其中最本质的作用，选择建立反映临床治疗作用特点、且立反映临床治疗作用特点、且效果与之平行的活性测试体系，效果与之平行的活性测试体系，才有可能追踪分离出目的活性才有可能追踪分离出目的活性成分或甚至有效成分。成分或甚至有效成分。中药或天然药物名称 生理活性活性筛选体系 目标活性物质 乌头 (Aconitum spp.)强心强心、利尿兴奋、镇痛镇痛Yagi-Hartung法（离体蛙心）去

17、甲基乌药碱去甲基乌药碱 乌头碱类乌头碱类 大黄（Rheum coreanum及R.palmatum的杂交种）健胃、缓泻缓泻 致泻活性(小鼠)番泻苷番泻苷 (sennosidesennoside)茵陈蒿(Artemisia capillaris)利胆、抗炎 胆汁分泌促进作用 茵陈色原酮 (capillarisin)等 贝(日本产)(Babylonia japonica)口渴、视力减退、瞳孔散大瞳孔散大、言语障碍、便秘 atropine定量法（小鼠散瞳率试验)surugatoxin软紫草(Arnebia euchroma)止血、抗炎抗炎、抗菌、抗病毒、抗癌抗癌前列腺素PGE2生合成抑制活性 art

18、eriolearnibinone arnebifuranone shikonins类类 4 4注意正确比较并判断各个馏分的活性注意正确比较并判断各个馏分的活性 （1 1）分离过程中总是按）分离过程中总是按“等剂量不等强度原则等剂量不等强度原则”对每一阶对每一阶段得到的馏分进行活性定量评估，并与母体作比较，追段得到的馏分进行活性定量评估，并与母体作比较，追踪活性最强馏分。踪活性最强馏分。（2 2）分离过程中常配合采用各种分离手段以求获得良好的）分离过程中常配合采用各种分离手段以求获得良好的分离效果，并应尽量避免采用可能导致活性成分分解或分离效果，并应尽量避免采用可能导致活性成分分解或不可逆吸附的

19、方法或试剂。不可逆吸附的方法或试剂。10.2.4 10.2.4 代谢研究代谢研究(1)(1)药物的代谢研究结果又往往给新药研究提供信息。药物的代谢研究结果又往往给新药研究提供信息。由于药物的体内过程不同，有些药物转化后，活性更由于药物的体内过程不同，有些药物转化后，活性更高，有些转化后则失活，从而可以帮助我们提供新药设高，有些转化后则失活，从而可以帮助我们提供新药设计的重要知识。计的重要知识。(2)(2)植物成分的生物转化，可为一些化合物的结构修饰提植物成分的生物转化，可为一些化合物的结构修饰提供思路，提供新颖的先导化合物。供思路，提供新颖的先导化合物。10.2.5 10.2.5 天然药物的化

20、学修饰或结构改造天然药物的化学修饰或结构改造 不少天然活性化合物因为存在某不少天然活性化合物因为存在某些缺陷而难以直接开发利用：些缺陷而难以直接开发利用：(1)(1)存在一定的毒副作用；存在一定的毒副作用；(2)(2)含量太低，难以从天然原料含量太低，难以从天然原料中取材；中取材；(3)(3)水溶性差、生物利用度差水溶性差、生物利用度差 等等等等 因此，只能以它们为先导化合物因此，只能以它们为先导化合物,进行一系列的化学修饰或结构改造后进行一系列的化学修饰或结构改造后开发成新药。开发成新药。例例 青蒿素的构效关系研究青蒿素的构效关系研究 10.2.6 10.2.6 其他领域的研究其他领域的研究

21、 (1)(1)在新药的研究中，深人开展药物作用机制的研究，也能在新药的研究中，深人开展药物作用机制的研究，也能为新药的发现提供重要的线索。为新药的发现提供重要的线索。(2)(2)利用药物的毒副作用发现新药。利用药物的毒副作用发现新药。实例一实例一 紫杉醇的发现紫杉醇的发现 1971年：提取分离，结构确定，活性确认1975-76年：在多种瘤株上实验有效；1977年：临床前研究；1979年：作用机理探明；1982年：期临床实验；1985-86年：期临床实验(卵巢癌)；1986年：紫杉醇侧链的全合成；1988年：紫杉醇半合成；1990-93年：侧链合成方法的改进；1992年：FDA批准；1994年：首次全合成。研究实例二研究实例二 喜树碱的发现喜树碱的发现