第十一章非线性动力学课件.ppt

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1、第十一章第十一章 非线性药物动力学非线性药物动力学要求：要求：1.1.掌掌握握非非线线性性动动力力学学的的定定义义、特特点点和和识识别别方法。方法。2 2熟熟悉悉非非线线性性动动力力学学的的参参数数VmVm与与KmKm的的估估算方法。算方法。3.3.了了解解非非线线性性动动力力学学与与线线性性动动力力学学的的清清除除率率、生生物物半半衰衰期期、AUCAUC等等参参数数间间的的不不同同点。点。1第一节第一节 概述概述一、药物体内过程的非线性现象一、药物体内过程的非线性现象线性动力学的线性动力学的线性动力学的线性动力学的基本特征基本特征基本特征基本特征：血药浓度与体内药量成正比血药浓度与体内药量成

2、正比血药浓度与体内药量成正比血药浓度与体内药量成正比。线性动力学有三个基本假设：线性动力学有三个基本假设：线性动力学有三个基本假设：线性动力学有三个基本假设：1.1.1.1.吸收速度为零级或一级速度过程吸收速度为零级或一级速度过程吸收速度为零级或一级速度过程吸收速度为零级或一级速度过程2.2.2.2.药物的分布项很快完成（与消除项相比）药物的分布项很快完成（与消除项相比）药物的分布项很快完成（与消除项相比）药物的分布项很快完成（与消除项相比）3.3.3.3.药物在体内消除属于一级速度过程药物在体内消除属于一级速度过程药物在体内消除属于一级速度过程药物在体内消除属于一级速度过程2 非非线线性性动

3、动力力学学：药药物物的的吸吸收收、分分布布和和体体内内消消除除过过程程不不符符合合线线性性动动力力学学的的基基本本假假设设之之一一，呈呈现现与与线线性性动动力力学学不不同同的的药药物物动动力力学学特特征征，这种药物动力学特征称为这种药物动力学特征称为。主要表现：主要表现：一些药物一些药物动力学参数随剂量动力学参数随剂量不同而不同而改变改变（书上）（书上）（书上）（书上）3二、引起非线性药物动力学的原因二、引起非线性药物动力学的原因涉及涉及容量限制容量限制过程的药物均可显示非线性过程的药物均可显示非线性动力学特征动力学特征-容量限制动力学、饱和动力学容量限制动力学、饱和动力学及剂量依赖动力学。及

4、剂量依赖动力学。非线性药物动力学非线性药物动力学主要表现主要表现为：为：1.1.与与药药物物代代谢谢或或生生物物转转化化有有关关的的可可饱饱和和酶酶代谢过程；代谢过程；2.2.与与药药物物吸吸收收、排排泄泄有有关关的的可可饱饱和和载载体体的的转运过程；转运过程；43 3与与药药物物分分布布有有关关的的可可饱饱和和血血浆浆/组组织织蛋白结合过程；蛋白结合过程；4 4其它特殊过程其它特殊过程 （1 1）酶诱导及代谢产物抑制）酶诱导及代谢产物抑制 （2)2)难溶性药物的消化道吸收：当给药剂难溶性药物的消化道吸收：当给药剂量增加时，血药浓度的上升速率降低。量增加时，血药浓度的上升速率降低。上述上述1

5、1、2 2两种最为常见，符合两种最为常见，符合米氏米氏方程方程 5三、非线性药物动力学的特点三、非线性药物动力学的特点1.1.CpCp和和AUCAUC与与剂量剂量不不成正比（成正比（正比正比）2.2.消除消除动力学动力学是非线性是非线性的（的（一级一级）3.3.当当剂量增加剂量增加时消除时消除半衰期延长半衰期延长（无关无关）4.4.其其它它药药物物可可能能与与其其竞竞争争酶酶或或载载体体系系统统，影响其动力学过程影响其动力学过程5.5.药药物物代代谢谢物物的的组组成成比比例例可可能能由由于于剂剂量量变化而变化。（变化而变化。（不变不变）6四、非线性动力学的识别四、非线性动力学的识别静脉注射静脉

6、注射静脉注射静脉注射高、中、低高、中、低高、中、低高、中、低三个剂量后三个剂量后三个剂量后三个剂量后1.1.1.1.做做做做Cp-tCp-tCp-tCp-t特征曲线：若特征曲线：若特征曲线：若特征曲线：若三条三条三条三条曲线曲线曲线曲线相平行相平行相平行相平行线性过程线性过程线性过程线性过程 否则，非线性过程。否则，非线性过程。否则，非线性过程。否则，非线性过程。2.2.2.2.以以以以每每每每个个个个血血血血药药药药浓浓浓浓度度度度除除除除以以以以相相相相应应应应的的的的剂剂剂剂量量量量，将将将将比比比比值值值值对对对对t t t t作作作作图图图图，若若若若所所所所得得得得的的的的曲曲曲曲

7、线线线线明明明明显显显显不不不不重重重重叠叠叠叠，则则则则可可可可预预预预计计计计存存存存在在在在某某某某种种种种非非非非线线线线性。性。性。性。3.3.3.3.AUC/XAUC/XAUC/XAUC/Xi i i i值值值值明显不同明显不同明显不同明显不同，则可预计存在某种非线性。，则可预计存在某种非线性。，则可预计存在某种非线性。，则可预计存在某种非线性。4.4.4.4.将将将将每每每每个个个个Cp-tCp-tCp-tCp-t数数数数据据据据按按按按线线线线性性性性模模模模型型型型处处处处理理理理，计计计计算算算算每每每每个个个个动动动动力力力力学学学学参参参参数数数数，若若若若有有有有一一

8、一一些些些些或或或或所所所所有有有有的的的的药药药药动动动动学学学学参参参参数数数数明明明明显显显显地地地地随随随随剂剂剂剂量大小而改变量大小而改变量大小而改变量大小而改变，则可认为存在非线性过程。，则可认为存在非线性过程。，则可认为存在非线性过程。，则可认为存在非线性过程。7第二节第二节 非线性动力学方程非线性动力学方程一、一、Michaelis-MentenMichaelis-Menten方程方程-dC/dtdC/dtdC/dtdC/dt：药物在药物在药物在药物在t t t t时间内的下降速度时间内的下降速度时间内的下降速度时间内的下降速度V V V Vm m m m：药物在体内消除过程中

9、理论上的最大速度药物在体内消除过程中理论上的最大速度药物在体内消除过程中理论上的最大速度药物在体内消除过程中理论上的最大速度K K K Km m m m：米米米米氏氏氏氏常常常常数数数数，药药药药物物物物在在在在体体体体内内内内消消消消除除除除速速速速度度度度为为为为V V V Vm m m m一一一一半半半半时时时时 的血药浓度的血药浓度的血药浓度的血药浓度8即：即：即：即：时，时，时，时，K K K Km m m m=C=C=C=C二、具有二、具有二、具有二、具有Michaelis-MentenMichaelis-MentenMichaelis-MentenMichaelis-Menten

10、过程的药动学特征过程的药动学特征过程的药动学特征过程的药动学特征（1 1 1 1）当）当）当）当K K K Km m m mCCCC时，时，时，时，（线性动力学线性动力学线性动力学线性动力学）（2 2 2 2）当）当）当）当K K K Km m m mC C C C时，时，时，时，（药物浓度下降速度与药物浓度无关。例如乙醇的生物转化）（药物浓度下降速度与药物浓度无关。例如乙醇的生物转化）（药物浓度下降速度与药物浓度无关。例如乙醇的生物转化）（药物浓度下降速度与药物浓度无关。例如乙醇的生物转化）9第三节第三节 血药浓度与时间的关系及参数的计算血药浓度与时间的关系及参数的计算一、血药浓度与时间的关

11、系一、血药浓度与时间的关系10 i i为积分常数，当为积分常数，当t=0t=0时，时，C=Co,C=Co,可求出可求出i i将将i i代入代入 上式求出上式求出t t11二、估算非线性动力学参数二、估算非线性动力学参数利用体内实验得到的利用体内实验得到的吸收和分布后相吸收和分布后相的的血药浓度与时间数据估算血药浓度与时间数据估算KmKm和和VmVm.1.1.以血药浓度变化速率求以血药浓度变化速率求KmKm和和VmVm 采用米氏方程直线化的方法（采用米氏方程直线化的方法（误差大误差大）将下式移项，以平均速度代替瞬时速度，以平均将下式移项，以平均速度代替瞬时速度，以平均将下式移项，以平均速度代替瞬

12、时速度，以平均将下式移项，以平均速度代替瞬时速度，以平均血药浓度血药浓度血药浓度血药浓度C C C C中中中中代替代替代替代替C C C C（C C C C中中中中为为为为tttt时间内开始血药时间内开始血药时间内开始血药时间内开始血药浓度与末尾血药浓度的平均值）浓度与末尾血药浓度的平均值）浓度与末尾血药浓度的平均值）浓度与末尾血药浓度的平均值）。12以以1/1/（C/t)C/t)对对1/C1/C中中作图的一条直线，作图的一条直线，其斜率为其斜率为Km/Km/VmVm，截距为截距为1/Vm1/Vm。也可以通过下述方法：也可以通过下述方法：132.2.以静脉注射后的以静脉注射后的lnC-tlnC

13、-t数据估算数据估算KmKm和和VmVm单纯非线性消除符合单室模型的药物，单纯非线性消除符合单室模型的药物，其血药浓度其血药浓度-时间方程如下列方程，时间方程如下列方程，该曲线尾段为直线，外推线与纵轴相交，该曲线尾段为直线，外推线与纵轴相交，可得时间为零时的截距可得时间为零时的截距lnClnC0 0*。.14在在低浓度时，上边两式相等：低浓度时，上边两式相等：上式仅在上式仅在C C为低浓度时才成立，此时为低浓度时才成立，此时C C0 0C,C,C C0 0-C-C C C0 015C C0 0*可从可从lnC-tlnC-t的外推线求得，的外推线求得，VmVm=斜率斜率KKm m16第四节第四节

14、 药物动力学参数的计算药物动力学参数的计算一、清除率一、清除率定义：定义：17（1 1）当血药浓度较高时，即）当血药浓度较高时，即CKmCKm即即即即总体清除率与血药浓度成反比，血药浓度增大总体清除率与血药浓度成反比，血药浓度增大总体清除率与血药浓度成反比，血药浓度增大总体清除率与血药浓度成反比，血药浓度增大一倍，总体清除率减少至原来的一半。一倍，总体清除率减少至原来的一半。一倍，总体清除率减少至原来的一半。一倍，总体清除率减少至原来的一半。ClClClCl与血药与血药与血药与血药浓度成反比。浓度成反比。浓度成反比。浓度成反比。（2 2）当血药浓度较低时，即）当血药浓度较低时，即Km CKm

15、C时时18（3 3）当一种药物既有线性消除又具有非线性时，）当一种药物既有线性消除又具有非线性时，ClCl与与C C有关，有关，C C增大，增大，ClCl随之变小。随之变小。19二、生物半衰期二、生物半衰期20（1 1）当）当Km CKm C0 0时，时，t t1/21/2=0.693 Km/=0.693 Km/VmVm (线性过程）线性过程）（2)2)C C0 0KmKm时，时，t t1/21/2=C=C0 0/2Vm/2Vm21三、血药浓度三、血药浓度-时间曲线下面积时间曲线下面积非线性消除时，曲线下面积非线性消除时，曲线下面积不不成成正比正比。如单室模型，静脉注射后体内按饱和过程：如单室模型，静脉注射后体内按饱和过程：2223（1 1）当）当KmXo/2KmXo/2时，（低剂量）时，（低剂量）表明：表明：曲线下面积与剂量成正比，类似一级消除曲线下面积与剂量成正比，类似一级消除曲线下面积与剂量成正比，类似一级消除曲线下面积与剂量成正比，类似一级消除（2 2）当）当KmKmXo/2Xo/2时，（大剂量、高浓度）时，（大剂量、高浓度）24四、稳态血药浓度四、稳态血药浓度具有非线性药物动力学性质的药物，当多具有非线性药物动力学性质的药物，当多次给药达到稳态时，其药物次给药达到稳态时，其药物消除速度消除速度和和给给药剂量药剂量与给药与给药时间间隔时间间隔的的比值比值相等。相等。25