电子课件第一章 合成生物学概述.ppt
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2、 合成生物学概述合成生物学概述 合成生物系统的设计合成生物系统的设计 合成生物系统的数学模拟与性能分析合成生物系统的数学模拟与性能分析 合成生物学的基础合成生物学的基础 合成生物学的应用研究合成生物学的应用研究 最新案例与讨论最新案例与讨论提纲提纲第一章第一章 合成生物学概述合成生物学概述合成生物学的诞生合成生物学的诞生合成生物学的定义合成生物学的定义合成生物学的研究内容合成生物学的研究内容合成生物学的意义合成生物学的意义合成生物学的工程本质合成生物学的工程本质合成生物学与相关生物学科合成生物学与相关生物学科一、合成生物学的诞生一、合成生物学的诞生合成生物学诞生的知识积累合成生物学诞生的知识积
3、累DNADNA是生物的遗传物质(是生物的遗传物质(19531953年)年)(K)大肠杆菌大肠杆菌B大肠杆菌大肠杆菌K11410 410 4(B)宿主的限制和修饰现象宿主的限制和修饰现象(1952(1952年年)E.O.P 成斑率成斑率efficiency of plating一、合成生物学的诞生一、合成生物学的诞生合成生物学诞生的知识积累合成生物学诞生的知识积累(B)(B)酶切位点酶切位点不被修饰不被修饰噬菌体噬菌体DNA被切割被切割酶切位点酶切位点被修饰被修饰基因组基因组DNA不被切割不被切割限制限制修饰的酶学假说(修饰的酶学假说(19621962年)年)一、合成生物学的诞生一、合成生物学的
4、诞生合成生物学诞生的知识积累合成生物学诞生的知识积累一、合成生物学的诞生一、合成生物学的诞生合成生物学诞生的知识积累合成生物学诞生的知识积累DNADNA重组(重组(RecombinantRecombinant)技术(技术(19731973年)年)一、合成生物学的诞生一、合成生物学的诞生合成生物学诞生的知识积累合成生物学诞生的知识积累操纵子(操纵子(operonoperon)模型()模型(Jacob Jacob 与与 Monod Monod)乳糖操纵子(阻遏)乳糖操纵子(阻遏)一、合成生物学的诞生一、合成生物学的诞生合成生物学诞生的知识积累合成生物学诞生的知识积累操纵子(操纵子(operonop
5、eron)模型()模型(Jacob Jacob 与与 Monod Monod)乳糖操纵子(解阻遏)乳糖操纵子(解阻遏)操纵子思想被认为是基因操纵子思想被认为是基因线路(线路(gene circuitgene circuit)的)的雏形!雏形!一、合成生物学的诞生一、合成生物学的诞生合成生物学诞生的知识积累合成生物学诞生的知识积累模式生物基因组计划的实施模式生物基因组计划的实施哺乳动物哺乳动物 4200 4200 种种真真 细细 菌菌 3600 3600 种种古古 细细 菌菌 180 180 种种病病 毒毒 1750 1750 种种已完成测序的模式生物:小鼠、线虫、拟南芥、果蝇、已完成测序的模式
6、生物:小鼠、线虫、拟南芥、果蝇、水稻、酵母、大肠杆菌水稻、酵母、大肠杆菌 。数数学学物物理理学学工工程程学学生生物物学学计计算算机机科科学学化化学学信信息息学学合合 成成 生生 物物 学学生生 物物质质 能能生物医学生物医学环境修复环境修复精细精细化学品化学品食品食品原料原料生物材料生物材料生物传生物传感器感器生物生物计算机计算机应用应用应用应用应用应用一、合成生物学的诞生一、合成生物学的诞生合成生物学诞生的学科基础合成生物学诞生的学科基础一、合成生物学的诞生一、合成生物学的诞生合成生物学的出现与发展合成生物学的出现与发展19801980年第一次以年第一次以“基因外科术:基因外科术:合成生物学
7、(合成生物学(synthetic biology synthetic biology)的开始的开始”为题出现在德文刊物上为题出现在德文刊物上 Focus on Synthetic Biology,Nature Biotechnology,27(12),2009-12-7:The latest iteration of genetic engineering offers the prospect of the design and construction of new life forms from biological parts,devices and systems.一、合成生物学的诞
8、生一、合成生物学的诞生合成生物学的出现与发展合成生物学的出现与发展2010年年“人造生命诞生人造生命诞生”一、合成生物学的诞生一、合成生物学的诞生合成生物学的出现与发展合成生物学的出现与发展2010年年“人造生命诞生人造生命诞生”一、合成生物学的诞生一、合成生物学的诞生合成生物学的出现与发展合成生物学的出现与发展20042004年被美国年被美国MITMIT出版的出版的Technology ReviewTechnology Review评为将评为将改变世界的改变世界的1010大新出现的技术之一大新出现的技术之一(10 Emerging(10 Emerging Technologies That
9、Will Change Your World)Technologies That Will Change Your World)。20092009年中科院年中科院300300多位专家经过一年多研究发布的多位专家经过一年多研究发布的创创新新20502050:科技革命与中国的未来:科技革命与中国的未来战略研究系列报告中战略研究系列报告中指出:指出:“合成生物学合成生物学”是可能出现革是可能出现革命性突破的命性突破的4 4个基个基本科学问题之一本科学问题之一。二、合成生物学的定义二、合成生物学的定义什么是合成生物学?什么是合成生物学?合成生物学的定义目前处于合成生物学的定义目前处于多元化阶段多元化阶
10、段。J.D.Keasling定义定义R.Holt定义定义G.Church定义定义合成生物学组织网站定义合成生物学组织网站定义二、合成生物学的定义二、合成生物学的定义什么是合成生物学?什么是合成生物学?J.D.Keasling定义定义美国加州大学伯克利分校化美国加州大学伯克利分校化学工程系教授,他认为合成学工程系教授,他认为合成生物学是生物学是用用“生物学生物学”进行进行工程化工程化,就如用,就如用“物理学物理学”进行进行“电子工程电子工程”、用化学、用化学进行化学工程一样。进行化学工程一样。J.D.Keasling二、合成生物学的定义二、合成生物学的定义什么是合成生物学?什么是合成生物学?R.
11、Holt,美国哥伦比亚癌症研究中心主任,认为合成生美国哥伦比亚癌症研究中心主任,认为合成生物学与传统的物学与传统的DNADNA重组技术的界限任然模糊。根本上,重组技术的界限任然模糊。根本上,合成生物学利用获得的合成生物学利用获得的“元件元件”对细胞进行实际工程化对细胞进行实际工程化G.Church,美国哈佛大学医学院教美国哈佛大学医学院教授,认为合成生物学是授,认为合成生物学是利用确定的利用确定的“零件零件”进行新生物系统的工程进行新生物系统的工程。利用。利用从系统生物学得出的最好分析法加工、从系统生物学得出的最好分析法加工、制作及检验复杂的生物机器。制作及检验复杂的生物机器。George C
12、hurch二、合成生物学的定义二、合成生物学的定义什么是合成生物学?什么是合成生物学?合成生物学组织网站定义合成生物学组织网站定义(A)the design and construction of new biological parts,devices,and systems,and(B)the re-design of existing,natural biological systems for useful purposes.强调强调“设计设计”和和“重设计重设计”。设计、模拟、。设计、模拟、实验室合成生物学的基础。实验室合成生物学的基础。Applications二、合成生物学的定义二
13、、合成生物学的定义什么是合成生物学?什么是合成生物学?SystemsParts&FabricationDesignToolsRegistriesSynthesisMeasurement二、合成生物学的定义二、合成生物学的定义什么是合成生物学?什么是合成生物学?标准化标准化底盘机架底盘机架二、合成生物学的定义二、合成生物学的定义什么是合成生物学?什么是合成生物学?Abstraction in computer and biology三、合成生物学的研究内容三、合成生物学的研究内容生物大分子的合成与模块化生物大分子的合成与模块化生物基因组的合成、简化与重构生物基因组的合成、简化与重构合成代谢网络合
14、成代谢网络遗传遗传/基因线路的设计与构建基因线路的设计与构建细胞群体系统和多细胞系统研究细胞群体系统和多细胞系统研究数学模拟和功能预测数学模拟和功能预测(1)生物大分子的合成与模块化)生物大分子的合成与模块化蛋白质的工程化改造与模块化蛋白质的工程化改造与模块化核酸分子的人工合成核酸分子的人工合成蛋白质的工程化改造与模块化蛋白质的工程化改造与模块化合成生物学设计能够相对独立、可以被组装的蛋白模合成生物学设计能够相对独立、可以被组装的蛋白模块。块。问题:问题:天然蛋白在天然蛋白在模块化模块化和和功能化功能化方面方面无法满足无法满足人工人工生物系统要求。生物系统要求。如何解决?如何解决?根据调节蛋白
15、自身域结构的重新组合来巧妙的实现:根据调节蛋白自身域结构的重新组合来巧妙的实现:利用计算化学指导突变,构建具有崭新功能的蛋白质或利用计算化学指导突变,构建具有崭新功能的蛋白质或活性酶。活性酶。利用信号蛋白可以在蛋白利用信号蛋白可以在蛋白-蛋白相互作用水平进行功能蛋白相互作用水平进行功能的重编程,对信号通路进行构造和改变。的重编程,对信号通路进行构造和改变。蛋白质的工程化改造与模块化蛋白质的工程化改造与模块化蛋白自身域结构的重新组合:蛋白自身域结构的重新组合:Single Zinc-finger stucture poly Zinc-finger protein人工设计人工设计多锌指蛋白多锌指蛋
16、白获得崭新的酶底获得崭新的酶底物结合特异性物结合特异性蛋白质的工程化改造与模块化蛋白质的工程化改造与模块化计算化学指导突变:计算化学指导突变:无酶活性的无酶活性的核糖体结合蛋白核糖体结合蛋白按照丙糖磷酸异构酶按照丙糖磷酸异构酶活性中心结构突变活性中心结构突变天然的丙糖磷酸天然的丙糖磷酸异构酶(异构酶(TIM)具有具有TIM活性的活性的核糖体结合蛋白核糖体结合蛋白A.Dwyer et al.Computational Design of a Biologically Active Enzyme,Science,2004,304(25):1967-1971蛋白质的工程化改造与模块化蛋白质的工程化改
17、造与模块化蛋白蛋白-蛋白相互作用:蛋白相互作用:具有具有TIM活性的活性的核糖体结合蛋白核糖体结合蛋白J.Bashor et al.Using Engineered Scaffold Interactions to Reshape MAP Kinase Pathway Signaling Dynamics,Science,2008,319(14):1539-1546Yeast mating pathway酵母杂合途径酵母杂合途径负调控负调控核酸分子的人工合成核酸分子的人工合成允许高效构建相关的在特殊区域有所改变的基因簇;允许高效构建相关的在特殊区域有所改变的基因簇;允许目标基因的柔性设计而不需
18、常规基因重组或克隆允许目标基因的柔性设计而不需常规基因重组或克隆所需的中间步骤;所需的中间步骤;允许用户选择只包括期望功能和途径的人工合成基因,允许用户选择只包括期望功能和途径的人工合成基因,简化或切断生物进化作用所带来的影响;简化或切断生物进化作用所带来的影响;允许用户插入任意期望的模块,具有可扩展性;允许用户插入任意期望的模块,具有可扩展性;如设计成只有在实验室特殊条件中才能存活的形式,如设计成只有在实验室特殊条件中才能存活的形式,则更具有安全性。则更具有安全性。核酸分子的人工合成核酸分子的人工合成DNADNA从头合成从头合成(de novode novo DNA synthesis DN
19、A synthesis)技术:)技术:目前主要是通过断链片段的拼接,以及化学合成寡目前主要是通过断链片段的拼接,以及化学合成寡核苷酸并通过核苷酸并通过PCRPCR装配成较长的装配成较长的DNADNA片段。片段。Synthesis of poliovirus in the absence of natural template核酸分子的人工合成核酸分子的人工合成S.A.BennerS.A.Benner等人人工制造了等人人工制造了两种核苷:两种核苷:K K和和X X,组成,组成了被其称之为了被其称之为AEGIS AEGIS(An Expanded Genetic(An Expanded Genet
20、ic Information System)Information System)的系统,而且证明了核苷酸的种类的系统,而且证明了核苷酸的种类可以多达可以多达1212种之多。种之多。斯坦福大学的化学家斯坦福大学的化学家E.T.KoolE.T.Kool在原有的四种碱基上在原有的四种碱基上增加苯环增加苯环,形成新的四种碱基,并制造了加长的双螺旋,形成新的四种碱基,并制造了加长的双螺旋新分子新分子“xDNAxDNA”,增加了,增加了DNADNA双链的间距,使双链的间距,使DNADNA分子双分子双链的氢键断裂温度提高。这段双螺旋能在黑暗的环境中链的氢键断裂温度提高。这段双螺旋能在黑暗的环境中发光并且能
21、在较高的温度下仍然保持稳定。发光并且能在较高的温度下仍然保持稳定。人工合成生物全基因组人工合成生物全基因组生物基因组的简化与重构生物基因组的简化与重构(2)基因组的合成、简化与重构)基因组的合成、简化与重构人工合成生物全基因组人工合成生物全基因组20022002年纽约州立大学石溪分校(年纽约州立大学石溪分校(E.WimmerE.Wimmer)小组用)小组用3 3年时年时间合成出了间合成出了脊髓灰质炎病毒脊髓灰质炎病毒(PoliovirusPoliovirus)的全基因组,)的全基因组,7500bp7500bp。20032003年,年,J.C.Venter J.C.Venter 研究小组用研究小
22、组用1414天时间从头合成了天时间从头合成了噬噬菌体菌体Phi X174Phi X174(5386bp5386bp)基因组。)基因组。20042004年,人工合成了年,人工合成了19181918年造成全世界上千万人死亡的年造成全世界上千万人死亡的“西班牙流感病毒西班牙流感病毒”。Little lesions of lung tissue from a Tx/91-infected mouseLung from mice infected with synthesed influenza virus人工合成生物全基因组人工合成生物全基因组20082008年年J.C.VenterJ.C.Vente
23、r小组又合成了小组又合成了Mycoplasma genitalium生殖道支原体基因组(生殖道支原体基因组(582790kb582790kb),这是迄今),这是迄今为止人类在合成生物过程中走得最远的一步。为止人类在合成生物过程中走得最远的一步。Linear GenomBench representation of the circular 582,970-bp M.genitalium JCVI1.0 genome.Overlapping synthetic DNA cassettes that comprise the whole genome sequence,485 M.genitali
24、um protein coding genes,43 M.genitalium rRNA,t RNA,and structural RNA genes,and B-series assemblies.生物基因组的简化与重构生物基因组的简化与重构生物体自身的各种生物体自身的各种代谢路径、信号传导途径及内源噪声代谢路径、信号传导途径及内源噪声对于人工模块功能的执行时一种干扰。对于人工模块功能的执行时一种干扰。天然基因功能的天然基因功能的多效性和冗余性多效性和冗余性也给模拟算法的应用带也给模拟算法的应用带来障碍。来障碍。如何解决?如何解决?最小基因组(最小基因组(minimal genomemini
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