注射剂灭菌工艺精品文稿.ppt

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1、注射剂灭菌工艺第1页，本讲稿共88页灭菌工艺验证的必要性灭菌安全相关的药害事件灭菌安全相关的药害事件 美国：1971年3月，7个州8家医院发生了405起败血症 中国：2006年8月，“欣弗”事件，涉及十几个省，160多起严重不良反应，8人死亡 注：引发药害事件的产品均通过了无菌检查注：引发药害事件的产品均通过了无菌检查第2页，本讲稿共88页灭菌工艺验证的必要性无菌检验的局限性一：无菌的定义理论上：无菌没有任何活的微生物实际上：无法证明产品中没有活微生物存在无法对整批产品进行100%检验检验的结果只是一个基于“可能性”的判断无菌检验用培养基有其局限性只进行细菌和真菌的检验对结果的判定是基于“是否

2、在培养基中生长”培养条件（如温度和时间）是有限的我们的工作环境及操作是在相对无菌的状态第3页，本讲稿共88页灭菌工艺验证的必要性无菌检验的局限性二：产品污染率、无菌检查抽样量和无菌检查“通过”率，可以用如下数学公式表示：P=(1-q)n q：产品污染率 P：无菌检查通过率n：无菌检查抽样量按照药典规定的瓶抽样量，假设该批产品的污染率为，则该批产品“通过”无菌检查的概率为第4页，本讲稿共88页灭菌工艺验证的必要性我们看一下，当固定污染率为0.1%，抽样20瓶时，通过无菌检查的通过率：(1-0.001)20=98.0%检出染菌的概率为2.0%抽样1000瓶时，通过无菌检查的通过率：(1-0.001

3、)1000=36.7%检出染菌的概率为63.3%抽样3000瓶时，通过无菌检查的通过率：(1-0.001)3000=4.97%检出染菌的概率为95.03%第5页，本讲稿共88页灭菌工艺验证的必要性共识无菌检查合格不能得出产品无菌的结论灭菌产品的无菌保证不能依赖于最终产品的无菌检验，而是取决于生产过程中采用合格的灭菌工艺、严格的GMP管理和良好的无菌保证体系灭菌工艺的验证是无菌保证的必要条件灭菌工艺经过验证后，方可正式用于生产第6页，本讲稿共88页附：无菌产品检测取样的时机和位置无菌灌装产品批开始、结束及重大故障和调整后最多24小时为一批 USP 每天灌装的产品应分别做无菌检验最终灭菌产品从灭菌

4、柜中最冷点取样对经不同灭菌柜灭菌的产品应分别进行无菌检验第7页，本讲稿共88页灭菌工艺验证中的几个常用术语3 1.无菌保证值SAL：中国药典、美国药典、欧洲药典都将最终灭菌产品的无菌保证水平规定为微生物污染概率不超过百万分之一；采用无菌生产工艺的产品，其无菌保证水平为微生物污染概率不超过千分之一 第8页，本讲稿共88页42、D值：在一温度下，杀灭90%微生物（或残存率为10%）所需的灭菌时间。3、Z值：降低一个lgD值所需升高的温度，即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭99%的微生物所需提高的温度。4、F值：在一定灭菌温度（T）下给定的Z值所产生的灭菌效果与在参

5、比温度（T0）下给定的Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。F值以min为单位。注：参比温度121时为F0,170 时为FH。灭菌工艺验证中的几个常用术语第9页，本讲稿共88页灭菌工艺验证中的几个常用术语5、过度杀灭法 F012 微生物残存概率10-66、残存概率法 8 F0 12 微生物残存概率10-67、无菌生产工艺 无菌保证一般只能达到10-3水平第10页，本讲稿共88页灭菌工艺验证中的几个常用术语8 灭菌率 指在某一温度T()下灭菌lmin 所获得的标准灭菌时间L LF0/FTD121/DT10(T121)/Z9 标准灭菌时间 系灭菌过程赋予一个产品121下的 等效灭菌时间 F0 F

6、0=FT10(T121)/Z=t10(T121)/10第11页，本讲稿共88页5欧盟灭菌方法选择的对策 欧盟1999年8月正式开始执行灭菌方法选择的决策树 决策树的作用是在考虑各种复杂因素的情况下辅助选择最佳的灭菌方法第12页，本讲稿共88页6溶液剂型产品灭菌方法选择的决策树产品是否可以在121湿热灭菌15分钟产品是否可以湿热灭菌F08 分钟，达到SAL 10-6采用高压灭菌锅 12115分钟是否处方是否可以通过微生物滞留过滤器过滤 无菌配药和灌封 采用湿热灭菌 F08 分钟除菌过滤和无菌工艺相结合是否是否第13页，本讲稿共88页7非溶液剂型、半固体或干粉产品灭菌方法选择的决策树非溶液剂型、半

7、固体或干粉产品灭菌方法选择的决策树产品是否可以在160干热灭菌120分钟产品是否可以在另外一种时间和温度条件下标准周期干热灭菌达到SAL 10-6采用160干热灭菌120分钟是否产品是否可以用其他非干热方法灭菌，如电离辐射，吸收最小剂量 25KGY采用另一种替代时间和温度条件下标准周期干热灭菌达到SAL 10-6是否产品是否可以使用经过验证的稍低辐射剂量灭菌（参见ISO11137）采用最小辐射吸收最小剂量 25KGY进行辐射灭菌是否处方是否可以通过微生物滞留过滤器过滤采用经过验证的辐射剂量灭菌是否 无菌配药和灌封除菌过滤和无菌工艺相结合是否第14页，本讲稿共88页8决策树越往下，风险越大需要提

8、供的必要证据越多第15页，本讲稿共88页10灭菌工艺验证要求验证内容：空载热分布 满载热分布 热穿透试验 微生物挑战试验（残存概率法）灭菌前微生物污染水平-数量和耐热性 -过程控制第16页，本讲稿共88页找出冷点多个温度探头均匀/重点分布在腔室内，重复运行代表性灭菌程序，记录个点温度 变化曲线，计算各点温差 通过比较各点温度与平均温度的差异确定冷点11空载热分布试验第17页，本讲稿共88页找出装载方式下的冷点 u 以空载试验结果为基础u 更接近实际情况12满载热分布试验第18页，本讲稿共88页热穿透试验测定产品实际温度和F0值u 以热分布（空载、满载）试验结果为基 础，进一步确定实际样品（或模

9、拟样品）的冷点.u 重要标准 冷点F0 平均F02min13第19页，本讲稿共88页 14热穿透试验注意：同品种不同浓度考察不同浓度对热穿透的影响 不同包装规格进行最大和最小包装规格的试验 不同装载量进行最小和最大装载量的试验 不同灭菌温度进行最高温度条件下的试验第20页，本讲稿共88页15 证明通过该工艺能杀灭一定污染量和D值的微生物 -生物指示剂 -根据D值计算接种量 -植入芽孢的产品放在冷点部位 -运行灭菌程序后含芽孢的产品应通过无菌检查微生物挑战试验第21页，本讲稿共88页以上试验一般应连续进行三次空载、满载热分布试验考察灭菌设备的特性和状况 热穿透和微生物挑战试验考察灭菌设备在执行特

10、定灭菌工艺时赋予产品的F0值，以及对微生物孢子的实际杀灭效果。第22页，本讲稿共88页灭菌前产品的微生物控制监控的原因产品灭菌前微生物监控是国际规范的要求：世界卫生组织GMPl992 版第17.50 款规定，应制定产品灭菌前微生物污染的控制标准，这一标准与所采用(灭菌)方法的有效性及热原污染的风险相关。注射剂灭菌后的无菌保证值与灭菌前产品的微生物污染程度及污染菌的耐热性有关，对灭菌前微生物污染的状况进行检控是对产品作无菌评价的先决条件。控制灭菌前微生物污染的程度是控制产品热原污染的重要手段。第23页，本讲稿共88页灭菌前产品的微生物控制监控的标准 目前欧洲一些大容量注射剂生产公司采用的标准如下

11、：每100ml 药液中污染菌不得超过100 个。在设定的灭菌程序下，污染菌的耐热性(即D 值)不导致灭菌后产品微生物污染的概率大于106。第24页，本讲稿共88页灭菌前产品的微生物控制监控方法(1)取样 在正常生产过程中，从每批产品灌装开始、中间及结尾各取一瓶灌封好的产品作灭菌前微生物监控检查。应当使用事先灭菌并做好标记的瓶子取样。(2)试验方法污染水平检查：先用灭菌的5吐温充分湿润0.45m 滤膜，然后定量过滤药液，将此滤膜移至营养琼脂平板上，在3035培养37 天，计数。耐热性检查：另用一张0.45m 滤膜，经灭菌的5吐温充分湿润后，过滤生物负荷检查所剩余的药液样品。将此滤膜转移入装有无菌

12、的待监测产品的试管中，在沸水浴上煮沸30min，然后在3035下在硫乙醇酸盐肉汤中培养，观察是否有耐热菌生长。第25页，本讲稿共88页灭菌前产品的微生物控制当污染水平超标准时，应对污染菌进行鉴别，调查污染菌的来源并取相应纠正措施。当耐热性检查发现药液存在耐热菌污染时，应测定污染菌的D 值或采用定时沸腾法将它和已知生物指示剂的D 值作比较，然后根据灭菌的F0 值及污染菌的耐热性对产品无菌作出评价。如果曝热后样品的检测结果为不长菌，则说明产品中无耐热孢子 第26页，本讲稿共88页灭菌器温度均匀度的标准USP 24 在1211中规定，干热灭菌器在不低于250空载运行时，腔室各点允许的温差范围在15。

13、USP 24提到：在121下灭菌时，各测温点之间的温差允许在1之内。JB200012003中规定：大、小容量注射剂灭菌器的热分布试验中，冷点温度与腔室平均温度之差1；热穿透试验中，冷点F0与腔室平均F0之差2min.第27页，本讲稿共88页干热灭菌、除热原的标准BP1993年版规定：仅以灭菌为最终目的的干热灭菌系统，必须保证其最小的FH值大于17060min。干热除热原必须保证其暴露实际温度和时间相当于25030min。说明：25030min除热原效应FH900中国药典2005规定：160170 120min;170180 60min；250 45min（可除热原）说明：250 45min除热

14、原效应FH1365。第28页，本讲稿共88页隧道式灭菌干燥机除热原的标准口服液瓶灌装联动线隧道式灭菌干燥机 JB20007.32004中规定：口服液瓶、抗生素瓶在隧道高温区300以上至少5min。除热原效应FH1276；安瓿隧道式灭菌干燥机JB20002.32004中规定：安瓿在隧道高温区300以上至少4min。除热原效应FH1021；表冷式隧道干燥机标准：FH1365（与药典接规）第29页，本讲稿共88页说明说明过去，很多人过去，很多人将流通蒸气灭菌法误认为是终端灭菌法。其实流通蒸气灭菌法应以无菌生产工艺（除菌过滤，严格控制与药液接触的设备、器具和环境的微生物污染水平等）为基础，流通蒸气加热

15、只是无菌生产工艺的补充手段，不计算F0，微生物残存概率10-3 流通蒸气流通蒸气100加热加热30分钟，相当于分钟，相当于F0值值0.24第30页，本讲稿共88页灭菌器验证过程中曾遇到的几个问题1、湿热灭菌柜腔室内温度上下分层排气不彻底；疏水阀堵塞。以前，我们在杭州一家药厂的一台老式灭菌柜的验证过程中曾遇到过这个问题。2、隧道式烘箱温度控制显示与验证仪温度差异很大测温探头质量问题；测温探头位置（高度）。我们在富阳一家药厂验证时曾遇到过这个问题。第31页，本讲稿共88页灭菌器验证过程中曾遇到的几个问题3、隧道式烘箱腔室温度分布差异很大部分加热管损坏；进风、回风的调节问题。在宁波一家药厂验证时曾遇

16、到过这个问题。第32页，本讲稿共88页国内企业灭菌工艺验证常见缺陷无包装规格无装载方式未对每一种产品每一种包装规格的每一种装载方式进行验证采用留点温度计监测温度无温度探头校准记录验证的灭菌工艺与实际工艺不一致未验证最差灭菌条件仅针对生产线进行验证，未结合产品进行验证设定的验证合格标准达不到无菌保证水平（SAL）10-6第33页，本讲稿共88页国内企业灭菌工艺验证常见缺陷生物指示剂使用不规范国内缺乏某些无菌药品生产必备的检测仪器D值测定仪企业的微生物实验室能力薄弱缺乏专业人员缺乏菌种分离鉴别的条件和能力无菌生产工艺未进行培养基灌装和微生物截流量试验第34页，本讲稿共88页注射剂生产常见问题问答

17、1、问：洗烘灌联动线在正常运行时，玻璃瓶通过隧道烘箱灭菌后即进行灌装，但当灌装机出现故障或不间断检修的情况下，受联动线的限制，必然会导致隧道烘箱内的一部分玻璃瓶将处于高温区，长时间滞留时会不会对瓶本身产生影响？答：要看什么材质的，可以做验证，烘洗后做耐酸耐碱试验。2、问：热风循环烘箱温度时有失控现象，如何解决？答：可以检查一下温度传感器是否失灵，电磁阀是否工作正常：一、更换温度传感器，二、更换温度控制仪。第35页，本讲稿共88页注射剂生产常见问题问答 3、问：玻璃瓶在隧道烘箱里冷爆的原因和风速有关系吗？答：玻璃瓶爆裂，其原因就在于温差或是外力击打，此问题中的原因是温差，可能是风速的原因，就是说

18、冷却得不均衡，或是移动过程中接触到低温的物体，尤其是热传导较快的金属物体。再有就是所用玻璃瓶的质量不很好，建议选用正规厂家生产的。第36页，本讲稿共88页注射剂生产常见问题问答 4、在对湿热灭菌器进行热分布、热穿透的验证时，如果柜内找到的冷点在3次验证中不同，该如何处理？答：一般来说，空载热分布的冷点应该是在确定的位置周围，否则就可能是设备、压力、空气置换不完全、蒸汽质量等原因引起。对于装载热穿透，大容量注射剂（LVP，100ml）冷点位于产品的几何中心和沿纵轴位于产品的底部，但需要验证确认。冷点的定位在小容量注射剂中并不典型，因为溶液加热的速率几乎与灭菌器相同。还有，容器的方向也会影响冷点的

19、位置，当容器旋转或翻转时，可能不存在可辨别的冷点。如果装载不变，容量相同，蒸汽穿透不存在阻隔等，冷点仍然无法重现，则应检查设备、工艺、压力、蒸汽质量等方面可能存在的不确定性。第37页，本讲稿共88页注射剂生产常见问题问答 5、热穿透试验中的模拟样品是什么概念，是指实验室小批量样品吗？答：热穿透试验中的模拟样品是指热穿透性能与真实样品一致的样品，不是实验室小批量样品。第38页，本讲稿共88页注射剂生产常见问题问答 6、请问灭菌前微生物污染水平和耐热性（D值）的测试方法？答：微生物污染水平通常采用滤膜过滤法截留微生物，再将滤膜转移到固体培养基表面，培养并作微生物计数。应注意过滤的体积、截留微生物的

20、数量，保证足够的检出率（足量的过滤量）和可计数性（截留的微生物太多就没法计数了）。每批产品都进行的耐热性测试并非D值测试，而是所谓沸腾试验一种定性试验。将截留了微生物的滤膜放入装有同种产品药液的试管中，进行水浴煮沸15分钟或更长时间，对该药液进行无菌检查，如阴性则通过，呈阳性，说明污染菌是耐热菌，则需要进一步测D值。99%以上的检品是非耐热菌。D值测定相当复杂，请参考药品生产验证指南（蓝皮书，国家药监局编）第三篇第三章第一节，有详细介绍。第39页，本讲稿共88页附：D值测定法生物指示剂耐热性测定仪在灭菌过程中形成矩形脉冲曲线，即升温及降温极快，能保持恒定的温度，曝热过程容易计时。假设条件微生物

21、存活数从N0到灭菌终点始终与曝热时间呈线性关系（对数规则）。第40页，本讲稿共88页方法一：不生长分数法（阴性分数法）最可能数测定法将一组样品（至少10个样本）置于设定灭菌温度下，加热到设定时间后，分别作无菌检查。当灭菌温度T为121时，可用下式计算D值DTF0/lgN0-lg2.303lg(n/q)式中：n样品总数q曝热处理后无菌样品数第41页，本讲稿共88页方法一：不生长分数法（阴性分数法）估算法系列组（每组至少10个样品），置于预定温度下，按等差递增的方式设置不同的曝热时间，分别进行热处理，处理后的样品放入无菌液体中适宜温度下培养，记录每组样品中没有微生物生长的样品数，按下表方式进行排列

22、第42页，本讲稿共88页选择从全部生长的最长曝热时间组（B）到显示完全不生长最短曝热时间组（G）之间的数据计算D值。首先计算出孢子完全杀灭时间tt=tk-d/2-(d/10f)式中：tk阴性分数范围下限（全部样品不长菌所需的最短曝热时间）d 等差值第43页，本讲稿共88页方法一：不生长分数法（阴性分数法）然后根据下式计算D值Dt/(lgN0+0.2507)假设N0105，其它实验数据如上表所示，则D值的计算为t152/2-（2/1026）=8.8(min)D=8.8/(5+0.2507)=1.7(min)第44页，本讲稿共88页方法二：存活曲线法测试两个样品（至少），在设定温度下（如121）分

23、别取两个不同的曝热时间，然后将热处理后的样品及对照样品（未经热处理的样品）采用平皿计数法或经薄膜过滤并置于适当培养基表面培养的方法对每个样品中存活微生物进行计数（NS），将实验数据的平均值取常用对数（lg），对相应的曝热时间F0作图，可得如图所示的存活曲线第45页，本讲稿共88页在存活曲线上，从微生物差值为一个对数单位的二个点分别作X轴和Y轴的平行线，在X轴上即可求得D值，也可用下面的公式计算D121F0/（lgN0lgNS）举例：D值测定中曝热时间为5min,而N0105，NS102，则D1215/(lg105-lg102)=5/3=1.7(min)第46页，本讲稿共88页方法二：存活曲线法

24、从上图中也可以看出，D值为存活曲线斜率的负倒数（1/K），因此D值可在存活曲线的直线段，用未加权最小二次线性回归分析法按下式求得式中u曝热时间y曝热条件下存活菌落数的平均值n所得初验数据的组数第47页，本讲稿共88页注射剂生产常见问题问答 7、对于选择残存概率法最终灭菌的产品，如果灭菌前每批检测微生物限度，而微生物限度检测时间为72小时，而实际连续生产的生产周期远远短于72小时，其检测结果仅是对灭菌后产品无菌保证水平的参考吗？答：显然灭菌前微生物含量检查的结果远远滞后于生产过程，其目的不是用于对当批产品的中间控制。该检查的意义主要有两项：第一，用于评价该批产品的无菌保证水平；第二，长期积累了多

25、批灭菌前微生物含量的数据后，可以对生产系统在灭菌前的各工艺步骤的微生物污染状况作整体的评估，从而指示该生产体系是否有效地将微生物污染控制在很好的水平，是否需要进行改进等。第48页，本讲稿共88页注射剂生产常见问题问答 8、请问微生物种类、数量研究的方法？所需的设备？如果采用残存概率法，是否在生产过程中必须对微生物水平进行测定？答：微生物污染的程度即数量的检查可以按照药典收载的微生物限度检查方法进行；微生物的种类可以从以下几方面依次展开：1）通过肉眼观察菌落形态；2）镜检形态和运动性；3）一般生化试验：革兰氏染色或3KOH试验；4）生化鉴定（即API试验）鉴别到种。采用残存概率法时，应该检测产品

26、灭菌前微生物污染水平，包括污染菌的煮沸试验（如100，15分钟）和微生物计数。第49页，本讲稿共88页注射剂生产常见问题问答 9、过度杀灭法是否确定不需进行微生物挑战试验？答：过度杀灭法的内涵是产品中的微生物下降12个对数，微生物挑战试验是证明微生物的残存概率不大于10-6，故过度杀灭法可不进行微生物挑战试验。第50页，本讲稿共88页注射剂生产常见问题问答 10、如何进行药液储存周期验证，储存周期起点、终点如何确定，使配制完成后灭菌前，还是过滤后灭菌前，取样点如何设置，检验方法及合格判定标准如何确定？答：进行药液储存时间验证的目的是为了确保药液的微生物水平控制在下道工艺要求范围内并确保对产品的

27、无菌性和内毒素等质量指标无不良影响。一般来讲，配液完成后到无菌过滤前，或过滤完成后到灭菌前（终端灭菌产品）是考察的重点，方法和标准需要根据自己产品的工艺特点确定。第51页，本讲稿共88页讨论1:1:隧道式灭菌干燥机的传输速度提请注意审核一下你们注射剂工艺规程中，是否规定的干热灭菌干燥机传输带的运行速度？没有制定传输带的运行速度，灭菌除热原的效果（时间）靠什么保证？再请大家审核一下你们以前做的验证方案或验证报告（包括委托专业公司进行的验证），里面有没有体现出“传输速度”这个关键的验证点呢？倘若这个点没有出现在方案或报告中，你验证的是什么呢？第52页，本讲稿共88页讨论2：装载热分布和热穿透合做试

28、验的分析湿热灭菌柜验证时，装载热分布和热穿透试验你是分开做还合在一起做的呢？当你合在一起做时候，哪些探头是用于热分布的，哪些是用于热穿透的，你标注清楚了吗？你合在一起做的目的描述了吗？对两组数据分析了吗？湿热灭菌柜的测温探头的装置方式，不同企业有时是不同的，有的是暴露在灭菌环境中，测空气的温度，有的则装在模拟产品中，测灭菌产品内部的温度。也就是说，有的和热分布是一致的，有的和热穿透试验是一致的，不同的安装方式对于你制定灭菌程序时的影响你考虑了吗？第53页，本讲稿共88页讨论讨论讨论讨论3 3：接二连三的注射剂产品出事提醒些什么：接二连三的注射剂产品出事提醒些什么：接二连三的注射剂产品出事提醒些

29、什么：接二连三的注射剂产品出事提醒些什么齐二药事件齐二药事件不法商人王桂平伪造药品生产许可证等证件，不法商人王桂平伪造药品生产许可证等证件，于年月将工业原料二甘醇假冒药用辅于年月将工业原料二甘醇假冒药用辅料丙二醇出售给齐二药。化验室主任陈桂芬等人未料丙二醇出售给齐二药。化验室主任陈桂芬等人未将检测图谱与将检测图谱与“药用标准丙二醇图谱药用标准丙二醇图谱”进行对比鉴进行对比鉴别，并在发现检验样品别，并在发现检验样品“相对密度值相对密度值”与标准严重与标准严重不符的情况下，将其改为正常值，签发合格证，致不符的情况下，将其改为正常值，签发合格证，致使假药使假药“亮菌甲素注射液亮菌甲素注射液”出笼并造

30、成名患者出笼并造成名患者使用该产品后出现急性肾功能衰竭并死亡。使用该产品后出现急性肾功能衰竭并死亡。第54页，本讲稿共88页讨论讨论讨论讨论3 3：接二连三的注射剂产品出事提醒些什么：接二连三的注射剂产品出事提醒些什么：接二连三的注射剂产品出事提醒些什么：接二连三的注射剂产品出事提醒些什么“欣弗欣弗欣弗欣弗”事件事件事件事件安徽华源生物药业有限公司安徽华源生物药业有限公司2006年年6月至月至7月生产的月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批准的工艺参数灭菌，克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载

31、量，影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明，无菌检查和热原检查关样品进行检验，结果表明，无菌检查和热原检查不符合规定。不符合规定。工艺参数不得任意进行更改工艺参数不得任意进行更改第55页，本讲稿共88页讨论讨论讨论讨论3 3：接二连三的注射剂产品出事提醒些什么：接二连三的注射剂产品出事提醒些什么：接二连三的注射剂产品出事提醒些什么：接二连三的注射剂产品出事提醒些什么甲氨蝶呤事件 上海华联制药厂在生产过程中，现场操作人员将硫酸长春新碱尾液混于注射用甲氨蝶呤及盐酸阿糖胞苷等批号药品中，导致了多个批次的药品被硫酸长春新碱污染，

32、造成重大的药品生产质量责任事故标识、清场、工作态度、培训第56页，本讲稿共88页讨论讨论讨论讨论3 3：接二连三的注射剂产品出事提醒些什么：接二连三的注射剂产品出事提醒些什么：接二连三的注射剂产品出事提醒些什么：接二连三的注射剂产品出事提醒些什么完达山刺五加注射液事件 2008年7月1日，昆明特大暴雨造成库存的刺五加注射液被雨水浸泡。完达山药业公司云南销售人员张某从完达山药业公司调来包装标签，更换后销售。正是这些被雨水浸泡过的产品，致使3名使用该药品的患者死亡。二次污染、贮存条件、标签管理第57页，本讲稿共88页附件1：灭菌器验证流程1.首次验证 2.偏差管理、变更控制 3.再 验 证 4.阶

33、段性的风险评估 第58页，本讲稿共88页首次验证用户要求用户要求 URSURS（User Requirement SpecificationUser Requirement Specification ）功能标准功能标准FDSFDS（Functional Design SpecificationFunctional Design Specification 设计确认设计确认D Q D Q（Design QualificationDesign Qualification ）工厂测试工厂测试FATFAT（F Factory Acceptance Testactory Acceptance Test

34、 ）现场测试现场测试 SATSAT（S Site Acceptance Testite Acceptance Test ）安装确认安装确认I QI Q（Installation QualificationInstallation Qualification ）运行确认运行确认 O QO Q（Operational QualificationOperational Qualification ）性能确认性能确认 P QP Q（Performance QualificationPerformance Qualification）第59页，本讲稿共88页首次验证用户要求 URS1.工艺描述(产品,部

35、件)生产流程介绍、灭菌的工艺、产品特性,物料的特性、产量、灭菌的效果达到要求,(Temp&Time;FO)等2.灭菌柜验证的主要合格标准3.一些指南的要求 4.环境和安全要求5.技术要求及布局要求机械部分的要求电气部分的要求控制系统的要求6.介质的要求第60页，本讲稿共88页URS 的关注点对于自己列出的要求,首先要自己判断是否理解，是否合理由于设备大都是按标准设计的,必须确保供应商对URS仔细阅读第61页，本讲稿共88页首次验证功能标准 FDS由供应商提供设备控制系统对验证的设计也是FDS的一部分 大多设备的FDS都是针对型号编写的,可以要求供应商提供FDS/URS 符合表第62页，本讲稿共

36、88页首次验证设计确认 DQDQ 的参考资料:URS/FDS/图纸/法规确保设计满足URS和法规的要求对于FDS 和URS 的不符合项,需要作出决定是整改还是接受 从DQ开始,所有的文件变更都是GMP检查的范围!第63页，本讲稿共88页首次验证工厂测试 FAT在出厂之前对设备进行整体的测试对制造文件的详细检查 材料(材质证明)焊接检查 压力容器证书对于IQ/OQ 中一些无法检查的项目,需要安排在FAT中进行，如：一些控制功能的模拟,一些挑战实验第64页，本讲稿共88页首次验证现场测试 SAT设备在现场组装完成后进行的整体测试确保系统能按设计要求正常运转是对员工进行培训的机会开始准备SOP可以作

37、为IQ 的准备第65页，本讲稿共88页首次验证安装确认 IQ文件的检查仪表与管道的检查介质的检查设备主要特性及安全特性的检查第66页，本讲稿共88页首次验证运行确认OQ仪表的校准（控制用仪表和记录用仪表）LOOP 测试安全检查报警测试单项功能测试整体性能测试 程序运行电子记录和电子签名的测试第67页，本讲稿共88页首次验证性能确认 PQ1 前提条件灭菌柜 IQ、OQ 完成程序及装载的预测试完成纯蒸汽的PQ 第一第二阶段完成压缩空气的PQ完成验证仪器的确认完成SOP 完成,所用的程序和装载方式确定人员培训完成所有的测试材料准备完毕第68页，本讲稿共88页首次验证性能确认 PQ2.PQ 中的重要测

38、试项目空腔体温度分布最小装载的温度分布最大装载的温度分布中间装载的温度分布(根据实际情况)微生物挑战实验泄漏率测试Air Detector 测试 对于每一种测试,重复三次第69页，本讲稿共88页灭菌验证的一些基本要求验证用仪器必须提供校准证书热电偶/电阻在使用前和使用后都必须进行校准对于大容量的瓶子,热电偶/电阻在瓶子中的位置必须进行确认如果采用替代物质进行PQ,必须进行等同性测试必须确定产品灭菌的接受标准F0值的范围对于湿热灭菌柜,需要考虑平衡时间对于收集的数据,必须及时进行分析,总结第70页，本讲稿共88页偏差管理和变更控制对于验证过程中出现的偏差必须遵循偏差管理的流程如果需要变更,则还需

39、要遵循变更的流程第71页，本讲稿共88页再验证灭菌的程序和装载发生变化后,必须进行再验证灭菌柜使用一定周期后,必须对程序和装载进行再次确认.通常为一年再验证的策略是列出程序和装载的列表,有选择地对关键装载进行再验证第72页，本讲稿共88页风险评估几个术语：风险：是危害发生的可能性和严重性的组合。风险管理：即系统性的应用管理方针、程序实现对 目标、任务的风险分析、评价和控制。风险分析：运用有用的信息和工具，对危险进行识 别、评价。风险控制：即制定减小风险的计划和对风险减少计 划的执行，及执行后结果的评价。第73页，本讲稿共88页风险管理有什么风险?从哪儿来?对什么有影响?严重程度怎样?我们如何应

40、对?第74页，本讲稿共88页风险管理的应用程序风险回顾风险回顾 风险评估风险评估 风险评价风险评价 不接受不接受风险控制风险控制 风险分析风险分析 风险消减风险消减 风险确认风险确认 事件的回顾事件的回顾 风险的接受风险的接受 开始风险管理程序开始风险管理程序 风险管理的结果风险管理的结果 风险评估的工具风险评估的工具 风险信息的交流风险信息的交流第75页，本讲稿共88页风险管理过程风险评估对危害源的鉴定和对接触这些危害源造成的风险的分析和评估1）什么时候出错2）出错的可能性有多大3）结果是什么（严重性）风险控制制订降低和/或接受风险的决定1）风险是否在可接受的水平 以上？2）怎么才能降低、控

41、制或消 除风险3）在利益、风险和资源间合 适的平衡点是什么？4）作为鉴定风险控制结果而 被引入的新的风险是否处 于受控状态风险通报风险回顾决策制订人及其他人员之间交换或分享风险及其管理信息风险管理的过程结果应结合新的知识与经验进行回顾风险评估风险评估第76页，本讲稿共88页质量风险的评估 风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。发生的可能第1级:稀少(发生频次小于每十年一次)第2级:不太可能发生(每十年一次)第3级:可能发生(每五年一次)第4级:很可能发生(每一年一次)第5级:经常发生(几乎每次都可能发生)严重程度第1级:可忽略第2级:微小第3级

42、:中等第4级:严重第5级:毁灭性风险指示值=危害严重性指数值危害发生频次指数值第77页，本讲稿共88页质量风险的评估低风险：15 中等风险：59 高风险：1025第78页，本讲稿共88页主要的风险管理工具基本的风险管理的简明方法：流程图、检查表、过程图、因果分析图失效模式与影响分析（FMEA）失败模式，影响和关键点分析（FMECA）过失树枝分析（FTA）危害源分析和关键控制点（HACCP）危害源可操作性分析（HAZOP）初步危害源分析（PHA）风险评级和过滤支持性统计学分析工具第79页，本讲稿共88页注射剂生产的风险分析内源性的影响因素净化空调系统设备工艺过程物料和中间体的质量外源性的影响因素

43、人员 第80页，本讲稿共88页示例示例1：原材料和内包装材料的风险评估：原材料和内包装材料的风险评估：原材料和内包装材料的风险评估：原材料和内包装材料的风险评估潜在风险潜在风险微生物质量缺陷微生物质量缺陷后果后果可导致产品灭菌前微生物含量失控可导致产品灭菌前微生物含量失控产生风险的原因产生风险的原因供应商质量保证不完善、注射用水系统设计或管理不供应商质量保证不完善、注射用水系统设计或管理不完善完善第81页，本讲稿共88页示例示例1：原材料和内包装材料的风险评估：原材料和内包装材料的风险评估管理措施管理措施采购标准控制原辅料微生物限度采购标准控制原辅料微生物限度供应商均按供应商均按SOP规定经过

44、严格筛选规定经过严格筛选每批检查微生物含量，严格管理仓储条件每批检查微生物含量，严格管理仓储条件输液瓶定点采购，热塑封装，防止淋湿和昆虫输液瓶定点采购，热塑封装，防止淋湿和昆虫 污染污染注射用水注射用水80以上高速循环以上高速循环按照按照SOP对总回水口每日取样，对其它使用点对总回水口每日取样，对其它使用点 每周循环检验微生物和内毒素每周循环检验微生物和内毒素风险水平风险水平 年度质量回顾证明质量稳定，可以接受。年度质量回顾证明质量稳定，可以接受。第82页，本讲稿共88页示例示例2：灭菌前各工序风险评估：灭菌前各工序风险评估潜在风险：潜在风险：灭菌前微生物失控灭菌前微生物失控 后果：后果：超出

45、已验证灭菌工艺的范围，导致灭菌不彻底超出已验证灭菌工艺的范围，导致灭菌不彻底 原因原因设备、包装容器清洁、消毒不当设备、包装容器清洁、消毒不当生产环境和操作人员引入生产环境和操作人员引入工艺和关键设备偏差工艺和关键设备偏差残留微生物在适宜的条件下繁殖残留微生物在适宜的条件下繁殖第83页，本讲稿共88页示例示例2：灭菌前各工序风险评估：灭菌前各工序风险评估管理措施（设备清洁）管理措施（设备清洁）计算机管理设备的状态计算机管理设备的状态经验证的经验证的CIP和和SIP程序程序由计算机控制关键参数：水温，清洁剂浓度，由计算机控制关键参数：水温，清洁剂浓度，流速，时间，阀门的开闭，蒸汽温度，压力等流速

46、，时间，阀门的开闭，蒸汽温度，压力等SOP详细规定各种生产计划模式下详细规定各种生产计划模式下CIP、SIP的的周期与有效期周期与有效期第84页，本讲稿共88页示例示例2：灭菌前各工序风险评估：灭菌前各工序风险评估管理措施（消除生产环境和人员造成的污染）管理措施（消除生产环境和人员造成的污染）符合欧盟动态标准的洁净区符合欧盟动态标准的洁净区A级下连续微粒监测，级下连续微粒监测，C级区每周监测级区每周监测HVAC系统由计算机控制的恒风量送风系统由计算机控制的恒风量送风每年每年2次次DOP测试测试计算机自动配液与灌装，最大限度减少人员接计算机自动配液与灌装，最大限度减少人员接 触原料的机会触原料的

47、机会第85页，本讲稿共88页示例示例2：灭菌前各工序风险评估：灭菌前各工序风险评估管理措施（工艺和关键设备偏差）管理措施（工艺和关键设备偏差）控制各步骤的时限控制各步骤的时限选用国际著名厂商的药液过滤器，使用前后完选用国际著名厂商的药液过滤器，使用前后完整性测试，使用周期经过验证整性测试，使用周期经过验证发生偏差后增补灭菌前微生物含量样品发生偏差后增补灭菌前微生物含量样品SOP明确规定了发生诸如停电、通风系统故障、明确规定了发生诸如停电、通风系统故障、环境卫生状况超标等偏差后应采取的相应措施。环境卫生状况超标等偏差后应采取的相应措施。洗瓶设备经清洗效果和微生物残留验证。设置洗瓶设备经清洗效果和

48、微生物残留验证。设置了洗瓶水过滤器压差和水压低限保护传感器了洗瓶水过滤器压差和水压低限保护传感器。第86页，本讲稿共88页示例示例2：灭菌前各工序风险评估：灭菌前各工序风险评估管理措施（监控）管理措施（监控）制定灭菌前微生物含量警戒、纠偏、合格标准制定灭菌前微生物含量警戒、纠偏、合格标准SOP保证灭菌前微生物含量样品的代表性保证灭菌前微生物含量样品的代表性样品应反映最差情况样品应反映最差情况风险水平风险水平 年度质量回顾可反映整体状况年度质量回顾可反映整体状况第87页，本讲稿共88页谢谢大家!杭州天杭空气质量检测有限公司地 址：杭州市拱墅区祥运路8号D幢212室业务联系：13738195432（周先生）第88页，本讲稿共88页