医学专题一前列腺癌的全雄阻断.ppt

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1、前列腺癌的全雄阻断前列腺癌的全雄阻断(z(z dun)dun)昆明昆明(kn mn)(kn mn)医学院附一院医学院附一院 曹宁生曹宁生第一页，共四十八页。历史历史(lsh)回顾：回顾：Pca的内分泌治疗不是一个新课题的内分泌治疗不是一个新课题(kt)，追踪它的发展历史可到一个世纪以前：追踪它的发展历史可到一个世纪以前：1893年年 White提出睾丸切除治疗提出睾丸切除治疗BpH，获得一定临床疗效。获得一定临床疗效。启示了前列腺的生长、发育、增生对雄启示了前列腺的生长、发育、增生对雄激素的依赖。激素的依赖。第二页，共四十八页。1941年年 Huggins首先倡导睾首先倡导睾丸切除治疗丸切除治

2、疗Pca明显改善患者一般明显改善患者一般情况，延缓病情情况，延缓病情(bngqng)进展，获诺贝进展，获诺贝尔奖。尔奖。第三页，共四十八页。Charles Brenton HugginsEndocrine-induced regression of cancersConclusions：Prostate cancers are hormone-dependent and these cells die when supporting hormones are eliminated前列腺癌激素前列腺癌激素(j s)(j s)治疗的奠基治疗的奠基人人 第四页，共四十八页。去势治疗前列腺癌的提出：去

3、势治疗前列腺癌的提出：切除睾丸或使用切除睾丸或使用 己烯雌酚己烯雌酚(DES)可以缓可以缓解前列腺癌患者症状解前列腺癌患者症状，并且可以使血清酸，并且可以使血清酸性性(sun xn)和碱性磷酸酶水平降低。和碱性磷酸酶水平降低。HugginsNobel Prize 第五页，共四十八页。1971年年 Schally 合成合成LHRH-A进进行药物行药物(yow)去势，减少体内睾酮再次获去势，减少体内睾酮再次获诺贝尔奖。诺贝尔奖。第六页，共四十八页。两次在两次在Pca研究领域内获奖都是研究领域内获奖都是有关内分泌治疗有关内分泌治疗(zhlio)，使内分泌治，使内分泌治疗疗(zhlio)在在Pca治疗

4、领域内获得明确治疗领域内获得明确地位。地位。第七页，共四十八页。近年来前列腺及其癌肿与性激近年来前列腺及其癌肿与性激素的关系在基础素的关系在基础(jch)研究方面的不研究方面的不断深入，使内分泌治疗概念的基断深入，使内分泌治疗概念的基础础(jch)理论、临床应用不断发展与理论、临床应用不断发展与完善，现已成为完善，现已成为Pca治疗领域内一治疗领域内一个不可缺少的重要内容个不可缺少的重要内容。第八页，共四十八页。Pca是异质性很强的恶性肿瘤，是异质性很强的恶性肿瘤，有其独特的生物学行为特性，但本有其独特的生物学行为特性，但本质上是性激素依赖肿瘤，前列腺细质上是性激素依赖肿瘤，前列腺细胞癌变后仍

5、保留胞癌变后仍保留(boli)了原来的生物特了原来的生物特性。性。第九页，共四十八页。内分泌治疗目的内分泌治疗目的阻断雄激阻断雄激素对素对Pca的继续作用，造成的继续作用，造成(zo chn)癌癌细胞不利的生长环境，促进癌细胞细胞不利的生长环境，促进癌细胞凋亡，控制病情进展，延长患者生凋亡，控制病情进展，延长患者生命。命。第十页，共四十八页。雄激素阻断雄激素阻断(z dun)的途径：的途径：1、去除、去除T的来源的来源外科或药物去势外科或药物去势2、抑制垂体释放黄体生成素（、抑制垂体释放黄体生成素（LH）如如E2应用应用3、抑制类固醇的合成，使、抑制类固醇的合成，使T生成受阻生成受阻如氨基导眠

6、能。如氨基导眠能。4、阻断、阻断T对靶器官的效应作用。对靶器官的效应作用。二十多年来上述原则未变，具体方法不断改进、发展，二十多年来上述原则未变，具体方法不断改进、发展，治疗治疗(zhlio)方式日趋多样化方式日趋多样化第十一页，共四十八页。全雄阻断全雄阻断(z dun)第十二页，共四十八页。前列腺所依赖前列腺所依赖(yli)的雄激素来的雄激素来源源肾上腺雄激素肾上腺雄激素外周细胞外周细胞(xbo)脂肪脂肪(zhfng)肌肉肌肉血液循环血液循环肾上腺肾上腺LHACTHLHRHCRH睾丸睾丸间质间质细胞细胞下丘脑下丘脑脑垂体脑垂体反馈调控反馈调控第十三页，共四十八页。抗雄激素药物抗雄激素药物(y

7、ow)(yow)的提出的提出能否能否(nn fu)应用某些拮抗剂阻断雄激素与受体的应用某些拮抗剂阻断雄激素与受体的相互作用以抑制前列腺癌的生长相互作用以抑制前列腺癌的生长第十四页，共四十八页。抗雄激素抗雄激素第十五页，共四十八页。抗雄激素抗雄激素 甾类：甾类：除与雄激素受体竞争性结合外，还在下丘脑及垂体除与雄激素受体竞争性结合外，还在下丘脑及垂体(chut)水平分别抑制水平分别抑制LHRH及及LH释放，如甲羟孕酮、环丙氯释放，如甲羟孕酮、环丙氯地孕酮等，具有心血管毒性。地孕酮等，具有心血管毒性。非甾类：非甾类：与雄激素受体竞争性结合，达到抑制雄激素的作用，如与雄激素受体竞争性结合，达到抑制雄激

8、素的作用，如Fugerel(福至尔福至尔)、Nilutamide（尼鲁米特）、（尼鲁米特）、Bicalutamide（比卡鲁胺）等。（比卡鲁胺）等。第十六页，共四十八页。NO2CF3NHCOCOHCH3CH3CH3抗雄激素的化学抗雄激素的化学(huxu)(huxu)结构结构NHOHCCH3CH2SO2FCF3CO比卡鲁胺比卡鲁胺羟基羟基(qingj)氟他胺氟他胺ONO2CF3NCCH3CH3OCNHCOAcC=O CH3CH2CH3CIO尼鲁米特尼鲁米特(RU 23908)环丙孕酮环丙孕酮(yn tn)醋酸酯醋酸酯第十七页，共四十八页。纯抗雄激素的作用纯抗雄激素的作用(zuyng)(zuyng

9、)机制机制雄激素受体雄激素受体雄激素受体雄激素受体纯抗雄激素纯抗雄激素纯抗雄激素纯抗雄激素睾酮睾酮睾酮睾酮双氢睾酮双氢睾酮双氢睾酮双氢睾酮15005竞争性抑制竞争性抑制(yzh)(yzh)，有受体结合活性为，有受体结合活性为 1:5:500第十八页，共四十八页。血清血清(xuqng)睾酮睾酮血清双氢睾酮血清双氢睾酮LH性冲动性冲动性功能性功能乳房发育乳房发育非甾类非甾类升高升高(shn o)升高升高升高升高不变不变不变不变有有甾类甾类降低降低(jingd)降低降低降低降低降低降低降低降低无无甾类甾类vs.非甾类抗雄激素非甾类抗雄激素第十九页，共四十八页。纯抗雄激素的比较纯抗雄激素的比较(bji

10、o)(bjio)氟他胺氟他胺尼鲁米特尼鲁米特比卡比卡鲁胺鲁胺每每日日服服用用(f yn)一一次次乳乳 房房 触触 痛痛 7 0乳乳 房房 肿肿 胀胀 5 5性性 欲欲 维维 持持 100每每 日日 服服 用用 一一 次次暗暗适适应应延延迟迟(ynch)40酒酒 精精 不不 耐耐 受受 10恶恶 心心 呕呕 吐吐 6间间质质肺肺炎炎 3每每日日服服用用3 次次乳乳 房房 发发 育育 6 1腹腹 泻泻、腹腹 痛痛 1 5罕罕 见见 淤淤 胆胆 性性 肝肝 炎炎第二十页，共四十八页。抗雄激素药物的出现使前列腺癌抗雄激素药物的出现使前列腺癌的激素治疗的激素治疗(zhlio)(zhlio)方式多元化方式

11、多元化第二十一页，共四十八页。激素激素(j s)(j s)治疗的可选方式治疗的可选方式 去势治疗（去势治疗（Castration）抗雄激素（抗雄激素（Anti-androgen）全雄阻断（全雄阻断（TAB）最大雄激素阻断（最大雄激素阻断（MAB）联合联合(linh)激素治疗（激素治疗（CAB）第二十二页，共四十八页。MAB或CAB机制(jzh)(jzh)1.1.肾上腺产生的睾酮：肾上腺产生的睾酮：肾上腺产生的睾酮：肾上腺产生的睾酮：5 510%2.2.睾丸产生睾酮：睾丸产生睾酮：睾丸产生睾酮：睾丸产生睾酮：9095%95%3.LHRHa通通过过抑抑制制垂垂体体LHLH而而而而抑抑抑抑制制制制睾

12、睾睾睾丸丸丸丸产产产产生生生生睾睾睾睾酮酮酮酮，手手手手术术术术去去去去势势势势直直直直接接接接去去去去除除除除(q(q ch)ch)睾睾睾睾丸丸丸丸来来来来源源源源的的的的雄雄雄雄激激激激素素素素，但但但但均均均均对对对对肾肾肾肾上上上上腺来源的睾酮没有影响。腺来源的睾酮没有影响。腺来源的睾酮没有影响。腺来源的睾酮没有影响。4.4.抗雄药可阻断前列腺内睾酮产生的抗雄药可阻断前列腺内睾酮产生的抗雄药可阻断前列腺内睾酮产生的抗雄药可阻断前列腺内睾酮产生的DHT的作用的作用的作用的作用5.去势联合抗雄药使雄激素阻断更完全去势联合抗雄药使雄激素阻断更完全第二十三页，共四十八页。客客观观(kgun)(

13、kgun)依据依据D2期前列腺癌单纯去势治疗的效果期前列腺癌单纯去势治疗的效果(xiogu)疾病进展：平均疾病进展：平均12-18月月 存存 活活 率：平均率：平均23年年部分切除睾丸的患者，前列腺中存在部分切除睾丸的患者，前列腺中存在40浓度的浓度的DHT静脉注射以氚进行标记的肾上腺皮质激素，静脉注射以氚进行标记的肾上腺皮质激素，30分钟后在分钟后在前列腺内检测到携带标记物的前列腺内检测到携带标记物的DHTErnstoff MS et al.Prostate cancer,1998Geller J et al.J Urol 1984,132:693Harper ME et al.J Endo

14、crinol,1974,60:117第二十四页，共四十八页。CAB治疗治疗(zhlio)(zhlio)后后DHT的清的清除除前列腺内前列腺内前列腺内前列腺内DHTDHTndndLabrie et al,Antiandrogens in Prostate Cancer 1996;Labrie et al,Antiandrogens in Prostate Cancer 1996;ESO Monograph,Springer:63ESO Monograph,Springer:63去势去势去势去势(q sh)(q sh)前前前前去势去势去势去势(q sh)(q sh)后后后后联合治疗联合治疗联合治疗

15、联合治疗nd=检测不到检测不到第二十五页，共四十八页。IPCSG:研究研究(ynji)设设计计晚期晚期(wnq)前列腺癌前列腺癌(M0,M1)(n=586)随机随机(su j)分组分组戈舍瑞林戈舍瑞林3.6 mg(n=293)戈舍瑞林戈舍瑞林3.6 mg+氟他胺氟他胺(n=293)Tyrrell et al.Eur Urol.2000 Feb;37(2):205-11 第二十六页，共四十八页。IPCSG:总生存率总生存率戈舍瑞林戈舍瑞林 3.6 mg+氟他胺氟他胺(n=293)戈舍瑞林戈舍瑞林3.6 mg(n=293)01234567891011020406080100时间时间(shjin)(

16、年年)生存生存(shngcn)病例病例%p=0.1723050709010无明显无明显(mngxin)差异差异Tyrrell et al.Eur Urol.2000 Feb;37(2):205-11 第二十七页，共四十八页。EORTC 30853 试验试验(shyn):研究设计研究设计 已转移已转移(zhuny)(M1)前列腺前列腺癌癌随机随机(su j)分组分组戈舍瑞林戈舍瑞林3.6 mg+氟他胺氟他胺(n=155)双侧双侧睾丸切除术睾丸切除术(n=155)Denis et al.Eur Urol.1998;33(2):144-51 第二十八页，共四十八页。EORTC 30853:总生存率总

17、生存率0246810020406080100戈舍瑞林戈舍瑞林+氟他胺氟他胺(n=155)睾丸睾丸(o wn)切除术切除术(n=155)时间时间(shjin)(年年)生生存存(shngcn)病病例例%7050301090有明显差异有明显差异Denis et al.Eur Urol.1998;33(2):144-51 第二十九页，共四十八页。许多研究比较了前列腺癌的全雄许多研究比较了前列腺癌的全雄阻断与单纯阻断与单纯(dnchn)去势，但是得出的去势，但是得出的结论仍存在争议。结论仍存在争议。第三十页，共四十八页。全雄阻断全雄阻断vs单纯单纯去去势势(q sh)（无显著差别无显著差别）研研究究年年

18、限限 样样本本数数 结结果果Eisenberger 1998 Zalcberg 1996Voogta 1998Ferrari 19961387 222368150无进展生存期无进展生存期 20.4 vs.18.6月月总生存期总生存期 33.5 vs.29.9月月总生存期总生存期 23 vs.31月月5年无进展率年无进展率 94.6%vs.92.9%5年存活率年存活率 90.9%vs.87.6%随访三年时无进展生存率及随访三年时无进展生存率及总体生存率无差别总体生存率无差别第三十一页，共四十八页。研研究究年年限限 样样本本数数 结结果果Crawford 1989 Dijkman 1997Deni

19、s 1998Beland 1990Janknegt 1993603 457327194423无进展生存率无进展生存率 16.5 vs.13.9月月总生存期总生存期 35.6 vs.28.3月月无进展生产率无进展生产率 21.2 vs.14.7月月总生存期总生存期 37 vs.29.8月月总生存率总生存率 34.0 vs.27.0月月总生存率总生存率 24.3 vs.18.9月月客观缓解客观缓解 43 vs.24无进展生产率无进展生产率 20.8 vs.14.9月月总生存率总生存率 37.0 vs.30.0月月全雄阻断全雄阻断vs单纯单纯(dnchn)去去势势（有显著差别有显著差别）第三十二页，

20、共四十八页。将一段时期内的一些设计和目的类将一段时期内的一些设计和目的类似的随机、对照性的临床试验结果似的随机、对照性的临床试验结果组合成一组大样本进行组合成一组大样本进行(jnxng)综合分综合分析，其结果也是可信的。析，其结果也是可信的。META-ANALYSIS第三十三页，共四十八页。PCTCG(荟萃荟萃(hucu)分分析析)Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer:an overview of the randomised trials.Prostate Cancer Trialists Collaborative Gr

21、oup*(前列腺癌临床试验合作前列腺癌临床试验合作(hzu)组组)Lancet 355(9214):1491-1498,2000第三十四页，共四十八页。入选入选(rxun)标准标准1991年前开始的临床随机对照试验年前开始的临床随机对照试验随访时间至少大于随访时间至少大于1年年最终选出最终选出27项试验资料进行项试验资料进行(jnxng)分析分析样本总量样本总量8275例，半数患者例，半数患者70岁岁随访时间平均随访时间平均5年年第三十五页，共四十八页。抗雄药物抗雄药物(yow)的选择的选择 尼鲁米特：尼鲁米特：1688例（例（20）氟他胺：氟他胺：4803例（例（57）醋酸醋酸(c sun)

22、环丙孕酮：环丙孕酮：1784例（例（21）N/A：183例（例（2）第三十六页，共四十八页。分析分析(fnx)结果（结果（1）5932例已死亡（例已死亡（72）80患者患者(hunzh)死于前列腺癌死于前列腺癌 5年存活率年存活率 MAB：25.4 去势：去势：23.6 无统计学差异无统计学差异(chy)(chy)第三十七页，共四十八页。分析分析(fnx)结果（结果（2）使用使用(shyng)CPA患者患者5年存活率年存活率 MAB：15.4 去势：去势：18.1 有统计学意义有统计学意义(yy)(yy)p=0.04使用非甾类抗雄药物者使用非甾类抗雄药物者 MAB：27.6 去势：去势：24.

23、7 有统计学意义有统计学意义p=0.005CPA:醋酸环丙孕酮醋酸环丙孕酮第三十八页，共四十八页。结论结论(jiln)晚期前列腺癌患者使用晚期前列腺癌患者使用MAB治疗，治疗，5年存活率较单独去年存活率较单独去势治疗提高势治疗提高23(可信区间可信区间05)。MAB方案中如选择非甾类抗雄药物（氟他胺、尼鲁米方案中如选择非甾类抗雄药物（氟他胺、尼鲁米特），则与单独去势治疗组的特），则与单独去势治疗组的5年存活率产生统计学意义年存活率产生统计学意义的差别（轻度的优势）。的差别（轻度的优势）。但是但是(dnsh)，临床应用过程中尚需考虑治疗费用、副作用、，临床应用过程中尚需考虑治疗费用、副作用、生活

24、质量等因素。生活质量等因素。第三十九页，共四十八页。应该应该(ynggi)如何选择抗雄药物如何选择抗雄药物第四十页，共四十八页。Clinical benefits of bicalutamide compared with flutamide in combined androgen blockade for patients with advanced prostatic carcinoma:final report of a double-blind,randomized,multicenter trial.Casodex Combination Study Group.CCSG 临床试验

25、临床试验试验试验(shyn)目的：比较进展性前列腺癌患者全雄阻目的：比较进展性前列腺癌患者全雄阻断中断中bicalutamide和和flutamide的疗效差异的疗效差异Schellhammer .Urology.1997 Sep;50(3):330-6 第四十一页，共四十八页。Schellhammer .Urology.1997 Sep;50(3):330-6 试验试验(shyn)设计设计进展进展(jnzhn)期前列腺癌期前列腺癌(n=813)随机随机(su j)分组分组LHRH-A+比卡鲁胺比卡鲁胺50mg LHRH-A+氟他胺氟他胺250mg（3/日）日）第四十二页，共四十八页。试验试验

26、(shyn)结果结果180周148周flutamideLHRH-A bicalutamide LHRH-A 目前唯一一项比较非甾体类抗雄药物参与联合目前唯一一项比较非甾体类抗雄药物参与联合(linh)抗雄治疗的临床试验抗雄治疗的临床试验 无明显无明显(mngxin)统计学差异统计学差异平平均均存存活活时时间间第四十三页，共四十八页。目前尚无资料目前尚无资料(zlio)表明在全雄阻断中表明在全雄阻断中bicalutamide 和和flutamide对于延长患对于延长患者生存时间存在显著的差异，期待更者生存时间存在显著的差异，期待更深入的研究探讨。深入的研究探讨。结结 论论第四十四页，共四十八页。

27、内分泌治疗内分泌治疗(zhlio)能获得明显疗效，能获得明显疗效，但它只是改善症状，延缓病情进展但它只是改善症状，延缓病情进展的姑息治疗的姑息治疗(zhlio)，不能达到根治目的，不能达到根治目的，最终出现病情进展。最终出现病情进展。第四十五页，共四十八页。非雄激素依赖非雄激素依赖(yli)细胞的增生使细胞的增生使内分泌治疗失效，是当前治疗中最内分泌治疗失效，是当前治疗中最大的难点，也是今后研究的重点方大的难点，也是今后研究的重点方向。向。第四十六页，共四十八页。第四十七页，共四十八页。内容(nirng)总结前列腺癌的全雄阻断。切除睾丸或使用 己烯雌酚(DES)可以缓解前列腺癌患者症状，并且可以使血清酸性和碱性磷酸酶水平降低。1、去除T的来源外科或药物去势。2、抑制垂体释放黄体生成(shn chn)素（LH）如E2应用。3、抑制类固醇的合成，使T生成(shn chn)受阻如氨基导眠能。甾类vs.非甾类抗雄激素。戈舍瑞林3.6 mg(n=293)。戈舍瑞林3.6 mg(n=293)。谢 谢第四十八页，共四十八页。