医学专题一原发性高血压的发病机制.ppt

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1、原发性高血压原发性高血压primary hypertension第一页，共七十八页。又称又称高血压病高血压病，是常见的心血管疾病之一，是常见的心血管疾病之一，也是世界上流行最广、危害最重、隐蔽最深的也是世界上流行最广、危害最重、隐蔽最深的一种心血管疾病，与人类死亡一种心血管疾病，与人类死亡(swng)(swng)的主要疾病的主要疾病如冠心病、脑血管疾病等密切相关。如冠心病、脑血管疾病等密切相关。发病率高、发病率高、致残率高、死亡率高致残率高、死亡率高，而而知晓率低、治疗率低、知晓率低、治疗率低、控制率低控制率低。因此，世界各国均十分重视原发性因此，世界各国均十分重视原发性高血压从发病机理致临床

2、防治的研究。高血压从发病机理致临床防治的研究。原发性高血压原发性高血压(primary or essential hypertension,EH)第二页，共七十八页。l l患病率高患病率高患病率高患病率高：我国高血压的患病率正在快速增加。我国高血压的患病率正在快速增加。19911991年患病率为年患病率为11.8811.88，患病人数，患病人数97009700万；万；20042004年为年为1.61.6亿，平均每亿，平均每1010人或每人或每3 3个家庭有一名个家庭有一名高血压患者。高血压患者。l l致残率高：致残率高：致残率高：致残率高：目前我国有脑卒中患者目前我国有脑卒中患者600600万

3、，其中万，其中7575不同程度不同程度劳动力丧失，劳动力丧失，4040重度致残；每年重度致残；每年(minin)(minin)有有150150万人死于由高血万人死于由高血压引起的中风。压引起的中风。l l死亡率高：死亡率高：死亡率高：死亡率高：心脑血管病占我国城市人口死亡因素构成原因的心脑血管病占我国城市人口死亡因素构成原因的4141，这，这个数字在北京已达个数字在北京已达5151。三高三高(sn o)：第三页，共七十八页。高血压高血压就在你我身边(shnbin)(shnbin)l我国高血压病患者数量已达1.6亿，每年增加300多万人l在我国，平均每10人或每三个家庭(jitng)就有一个高血

4、压病患者 0200040006000800010000120001959年2004年发病率发病率1979年1991年患病患病(hun(hun bn)bn)人数人数万人万人14000第四页，共七十八页。我国高血压发病率有北方高于南方、男性高于女性的我国高血压发病率有北方高于南方、男性高于女性的特点，另外我国农村高血压发病率正在快速上升，特点，另外我国农村高血压发病率正在快速上升，“城城乡差异明显减少；更令人担忧的是，高血压患病率的乡差异明显减少；更令人担忧的是，高血压患病率的增加增加(zngji)(zngji)趋势，年轻人群比老年人更明显。趋势，年轻人群比老年人更明显。3535岁岁至至4444岁

5、人群高血压患病增长率男性为岁人群高血压患病增长率男性为74%74%，女性为，女性为62%62%。第五页，共七十八页。三低：三低：l l知晓率低：知晓率低：知晓率低：知晓率低：1991199119911991年调查说明年调查说明年调查说明年调查说明(biomng)(biomng)(biomng)(biomng)，对高血压的，对高血压的，对高血压的，对高血压的知晓率城市为知晓率城市为知晓率城市为知晓率城市为36.336.336.336.3，农村为，农村为，农村为，农村为13.713.713.713.7。l l服药率低：城市服药率低：城市服药率低：城市服药率低：城市17.417.417.417.4，

6、农村，农村，农村，农村5.45.45.45.4。l l控制率低：血压控制到控制率低：血压控制到控制率低：血压控制到控制率低：血压控制到14014014014090mmHg90mmHg90mmHg90mmHg以下者，城市以下者，城市以下者，城市以下者，城市4.24.24.24.2，农村，农村，农村，农村0.90.90.90.9。第六页，共七十八页。我国高血压的控制率我国高血压的控制率6.1 6.1 6.1 6.1 18.6 18.6 18.6 18.6 31.2 31.2 31.2 31.2 约约约约1.61.61.61.6亿亿亿亿27.2 27.2 27.2 27.2 20042004年全国年

7、全国35357474岁岁人口的大样人口的大样(dyng)(dyng)调调查查2.9 2.9 2.9 2.9 12.2 12.2 12.2 12.2 26.6 26.6 26.6 26.6 约约约约9400940094009400万万万万11.26 11.26 11.26 11.26 19911991年全国年全国1515岁岁人口人口(rnku)(rnku)的抽样的抽样调查调查控制率控制率服药服药(f(f yo)yo)率率知晓率知晓率全国患者全国患者患病率患病率我国广阔的高血压患者,血压控制任务艰巨第七页，共七十八页。高血压患者占全国人口比例及患者类型图高血压患者(hunzh)占全国人口比例及患者

8、(hunzh)类型图2004年 第八页，共七十八页。患病率高(27.2%)死亡率高致残率高三三 高高国人对高血压病的国人对高血压病的认知认知(rn zh)(rn zh)(rn zh)(rn zh)状况状况三高三低三高三低知晓率低(31.2%)治疗率低(24.7%)控制率低(6.1%)三三 低低第九页，共七十八页。定义定义(dngy)(dngy)(dngy)(dngy)及特点及特点l体体循循环环动动脉脉(dngmi)(dngmi)压压收收缩缩压压或或/和和舒舒张张压压升升高高为为主主要要表表现现的的临临床床综综合合征。征。l常常伴伴有有心心、脑脑、肾肾等等重重要要器器官官功功能能改改变变，为心血

9、管病主要死亡原因之一。为心血管病主要死亡原因之一。第十页，共七十八页。原发性高血压：原发性高血压：95，病因不明，病因不明(b mn)继发性高血压：继发性高血压：5%，有明确而独立的病因。，有明确而独立的病因。高血压：高血压：第十一页，共七十八页。高血压高血压病的病因病的病因(bngyn)(bngyn)(bngyn)(bngyn)分类分类:高血压高血压原因尚不完全清原因尚不完全清原因尚不完全清原因尚不完全清楚的血压楚的血压楚的血压楚的血压(xuy)(xuy)(xuy)(xuy)升高升高升高升高高血压病高血压病高血压病高血压病(o xu y(o xu y(o xu y(o xu y bn)bn)

10、bn)bn)(95%)95%)继发性高血压继发性高血压继发性高血压继发性高血压(5%)5%)由某些疾病引起的由某些疾病引起的由某些疾病引起的由某些疾病引起的血压升高血压升高血压升高血压升高内分泌疾病内分泌疾病内分泌疾病内分泌疾病肾脏疾病肾脏疾病肾脏疾病肾脏疾病原发性醛固酮增多症、原发性醛固酮增多症、皮质醇增多症、嗜铬细皮质醇增多症、嗜铬细胞瘤胞瘤各种肾炎、肾动脉狭各种肾炎、肾动脉狭窄、糖尿病肾病窄、糖尿病肾病第十二页，共七十八页。诊断(zhndun)标准：表1收收 缩缩 压压 140mmHg140mmHg和和 或或 舒舒 张张 压压90mmHg90mmHg根据(gnj)1999年WHO/ISH

11、,统一标准：10mmHg=1.33kpa10mmHg=1.33kpa第十三页，共七十八页。类别类别 收缩压收缩压 舒张压舒张压理想理想(lxing)(lxing)血压血压 120 80 120 80正常血压正常血压 130 85 130 85正常高值正常高值 130-139 85-89 130-139 85-891 1级高血压轻度级高血压轻度 140-159 90-99 140-159 90-992 2级高血压中度级高血压中度 160-179 100-109 160-179 100-1093 3级高血压重度级高血压重度 180 110 180 110单纯收缩期高血压单纯收缩期高血压 140 9

12、0 140 90表表1 1 血压水平的定义血压水平的定义(dngy)(dngy)和分类和分类WHO/ISHWHO/ISH第十四页，共七十八页。病病 因因遗传遗传遗传遗传(ychun(ychun(ychun(ychun)吸烟吸烟吸烟吸烟(x(x(x(x yn)yn)yn)yn)酗酒酗酒酗酒酗酒(x(x(x(x ji)ji)ji)ji)肥胖肥胖肥胖肥胖精神紧张精神紧张精神紧张精神紧张过度摄盐过度摄盐过度摄盐过度摄盐胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素IIIIIIII异异异异常增多常增多常增多常增多高血压高血压高血压病的病因目前尚高血压病的病因目前尚未确定

13、，但公认血管紧未确定，但公认血管紧张素张素IIII异常增多会直接异常增多会直接导致高血压。导致高血压。第十五页，共七十八页。一原因一原因(yunyn)Causes1.1.遗传遗传(ychun)(ychun)因素因素HeredityHeredity 双亲血压双亲血压(xuy)(xuy)正常者，其子女患高血压正常者，其子女患高血压(xuy)(xuy)的概率只有的概率只有3 3，而双亲均为高血压者，而双亲均为高血压者其概率高达其概率高达4545；第十六页，共七十八页。2.2.生活生活(shnghu)(shnghu)方式因素方式因素LifestylesLifestyles钠摄入量绝对钠摄入量绝对(ju

14、du)或相对过高或相对过高应激应激钾或钙摄入量缺乏钾或钙摄入量缺乏(bz)(bz)第十七页，共七十八页。体力体力(tl)活动减少活动减少肥胖肥胖(fipng)吸咽及饮酒吸咽及饮酒(yn ji)第十八页，共七十八页。高血压病的发病高血压病的发病(f bng)机机制研究进展制研究进展第十九页，共七十八页。血管内血液对血管壁所产生的血管内血液对血管壁所产生的侧压力称为侧压力称为(chn wi)(chn wi)血压。血压。平均动脉压心输出量平均动脉压心输出量 总外周阻力总外周阻力 机制机制(jzh)(jzh)：多种：多种血压的调节血压的调节第二十页，共七十八页。心输出量受心脏舒缩功能、心率、心输出量受

15、心脏舒缩功能、心率、血容量和回心血血容量和回心血(xnxu)(xnxu)量等因素的影响。量等因素的影响。血管阻力的大小主要与血管口径血管阻力的大小主要与血管口径及血液黏滞度有关。及血液黏滞度有关。第二十一页，共七十八页。1.1.神经神经-内分泌系统调节内分泌系统调节(tioji)(tioji)紊乱紊乱Disorders in neuroendocrine Disorders in neuroendocrine modulationmodulation1 1交感神经交感神经(jiogn-shnjng)(jiogn-shnjng)系系统活动增强统活动增强去甲去甲(q ji)肾上腺素肾上腺素肾上腺素

16、肾上腺素阻力血管收缩阻力血管收缩 发病机制发病机制Mechanisms：第二十二页，共七十八页。心率心率(xn l)加快加快回心血回心血(xnxu)量增加量增加心肌心肌(xnj)收缩增强收缩增强心输出量增加心输出量增加第二十三页，共七十八页。高血压发病的神经高血压发病的神经(shnjng)(shnjng)体液机制体液机制:小动脉紧小动脉紧张性收缩张性收缩心率加快心率加快心输出量心输出量RAASRAAS激活激活血压升高血压升高血管运动中枢血管运动中枢交感神经兴奋交感神经兴奋大脑皮质大脑皮质下丘脑下丘脑第二十四页，共七十八页。2 2血浆肾素血浆肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统(xtng)(xtn

17、g)激活激活activation of renin-angiotensin activation of renin-angiotensin systemsystem 70 70原发性高血压患者原发性高血压患者(hunzh)(hunzh)为正常肾素活为正常肾素活性及高肾素活性型，其特点是血压升高与性及高肾素活性型，其特点是血压升高与肾素活性绝对或相对升高有关。肾素活性绝对或相对升高有关。第二十五页，共七十八页。AgII肾素肾素ACE血管收缩、心肌收缩力血管收缩、心肌收缩力水盐代谢水盐代谢(dixi)(dixi)、神经作、神经作用用AgNAgI第二十六页，共七十八页。2.2.肾潴钠倾向肾潴钠倾向(

18、qngxing)(qngxing)增加增加Increased retention of sodiumIncreased retention of sodium 肾脏在原发性高血压发病中起启动肾脏在原发性高血压发病中起启动或维持血压升高的作用或维持血压升高的作用(zuyng)(zuyng)，其中心环节即，其中心环节即是肾潴钠倾向增加。是肾潴钠倾向增加。第二十七页，共七十八页。结果发现：结果发现：结果发现：结果发现：随着灌注压的增加，随着灌注压的增加，随着灌注压的增加，随着灌注压的增加，DSDSDSDS和和和和DRDRDRDR大鼠的钠排出大鼠的钠排出大鼠的钠排出大鼠的钠排出量均增加。但在相同灌注压

19、的作用下，量均增加。但在相同灌注压的作用下，量均增加。但在相同灌注压的作用下，量均增加。但在相同灌注压的作用下，DSDSDSDS大鼠每分大鼠每分大鼠每分大鼠每分钟排钠量仅为钟排钠量仅为钟排钠量仅为钟排钠量仅为DRDRDRDR大鼠的一半；其次，高盐时大鼠的一半；其次，高盐时大鼠的一半；其次，高盐时大鼠的一半；其次，高盐时DSDSDSDS大鼠大鼠大鼠大鼠利钠的延迟更为明显利钠的延迟更为明显利钠的延迟更为明显利钠的延迟更为明显(mngxin)(mngxin)(mngxin)(mngxin)，会造成暂时性体钠增，会造成暂时性体钠增，会造成暂时性体钠增，会造成暂时性体钠增加。加。加。加。给给给给Dahl

20、DahlDahlDahl盐敏感盐敏感盐敏感盐敏感DSDSDSDS大鼠和大鼠和大鼠和大鼠和DahlDahlDahlDahl盐阻抗盐阻抗盐阻抗盐阻抗DRDRDRDR大鼠的离大鼠的离大鼠的离大鼠的离体肾脏体肾脏体肾脏体肾脏(shnzng)(shnzng)(shnzng)(shnzng)进行体外血液灌流，进行体外血液灌流，进行体外血液灌流，进行体外血液灌流，此实验说明此实验说明此实验说明此实验说明原发性高血压存在肾内缺陷原发性高血压存在肾内缺陷。而导致肾。而导致肾。而导致肾。而导致肾脏排钠能力降低脏排钠能力降低脏排钠能力降低脏排钠能力降低(jingd)(jingd)(jingd)(jingd)的原因考

21、虑可能与遗传基因的原因考虑可能与遗传基因的原因考虑可能与遗传基因的原因考虑可能与遗传基因的改变有关，引起的改变有关，引起的改变有关，引起的改变有关，引起细胞膜钠离子外转运倾向细胞膜钠离子外转运倾向细胞膜钠离子外转运倾向细胞膜钠离子外转运倾向及及及及近曲近曲近曲近曲小管对钠重吸收增加小管对钠重吸收增加小管对钠重吸收增加小管对钠重吸收增加，从而导致钠潴留。，从而导致钠潴留。，从而导致钠潴留。，从而导致钠潴留。第二十八页，共七十八页。近曲小管对钠的重吸收近曲小管对钠的重吸收第二十九页，共七十八页。肾潴钠倾向增加导致血压升高肾潴钠倾向增加导致血压升高(shn o)(shn o)的的机制主要有：机制主要

22、有：使细胞外液量使细胞外液量、血容量增多；、血容量增多；第三十页，共七十八页。细胞细胞(xbo)(xbo)内内CaCa2+2+浓度浓度,血管壁紧张性血管壁紧张性,阻力阻力Na+Ca2+肾潴钠肾潴钠胞内钠浓度胞内钠浓度(nngd)细胞膜对钠的通透性细胞膜对钠的通透性钠泵功能钠泵功能(gngnng)抑制抑制血浆中钠泵抑制因子血浆中钠泵抑制因子内源性洋地黄样物质内源性洋地黄样物质Ca2+钙通道钙通道钙通道钙通道第三十一页，共七十八页。血浆血浆(xujing)中钠泵抑制因子：又称内源性洋地黄样物中钠泵抑制因子：又称内源性洋地黄样物质质endogenous digitals like substance

23、，EDLSZZ原发性高血压患者血中原发性高血压患者血中原发性高血压患者血中原发性高血压患者血中EDLSEDLSEDLSEDLS水平远远超过水平远远超过水平远远超过水平远远超过 正常血压者正常血压者正常血压者正常血压者ZZ原发性高血压患者血压、红细胞内钠含量原发性高血压患者血压、红细胞内钠含量原发性高血压患者血压、红细胞内钠含量原发性高血压患者血压、红细胞内钠含量(hnling)(hnling)(hnling)(hnling)均与血浆中均与血浆中均与血浆中均与血浆中EDLSEDLSEDLSEDLS水平呈正相关；而钠泵活水平呈正相关；而钠泵活水平呈正相关；而钠泵活水平呈正相关；而钠泵活 性与性与性

24、与性与EDLSEDLSEDLSEDLS呈负相关。呈负相关。呈负相关。呈负相关。研究研究研究研究(ynji)(ynji)发现：发现：发现：发现：第三十二页，共七十八页。Poston提出钠泵抑制因子(ynz)(ynz)产生假说：原发性高血压存在遗传性肾排钠障碍，为排泄潴留的原发性高血压存在遗传性肾排钠障碍，为排泄潴留的钠，机体释放钠，机体释放EDLSEDLS增多，以抑制肾小管细胞膜的钠泵，增多，以抑制肾小管细胞膜的钠泵，减少钠离子的重吸收，但同时也抑制了小动脉平滑肌减少钠离子的重吸收，但同时也抑制了小动脉平滑肌细胞膜的钠泵，导致细胞膜的钠泵，导致(dozh)(dozh)血压升高。血压升高。第三十三

25、页，共七十八页。钠潴留引起钠潴留引起(ynq)(ynq)交感神经活性增强交感神经活性增强TakeshtaTakeshta等研究发现，高盐摄入时等研究发现，高盐摄入时DSDS大鼠发生高血压，其大鼠发生高血压，其后肢血管阻力后肢血管阻力(zl)(zl)比正常盐摄入时增加，切除后肢的交感比正常盐摄入时增加，切除后肢的交感神经，那么血管阻力神经，那么血管阻力(zl)(zl)的增加减少一半。的增加减少一半。WinternizeWinternize等给等给SHRSHR大鼠高盐摄入，大鼠高盐摄入，2 2周后发现，其丘脑下前核和周后发现，其丘脑下前核和背中核的背中核的NENE含量比正常钠摄入时明显增加，血压显

26、著升高，提示钠含量比正常钠摄入时明显增加，血压显著升高，提示钠和交感神经活性在高血压病的发生和交感神经活性在高血压病的发生(fshng)(fshng)中有协同作用。中有协同作用。第三十四页，共七十八页。3.3.平滑肌离子转运平滑肌离子转运(zhun yn)(zhun yn)障碍障碍SM dysfunction of ions SM dysfunction of ions transduction transduction 第三十五页，共七十八页。平滑肌离子转运平滑肌离子转运(zhun yn)紊乱紊乱l细胞内细胞内Na:钠泵抑制因子钠泵抑制因子 NaNa泵活性泵活性 胞膜对钠通透胞膜对钠通透 1

27、.1.细胞水肿细胞水肿(shuzhng)(shuzhng)2.2.膜去极化膜去极化,POC,POC激活激活,Ca,Ca2 2 l 细胞细胞(xbo)(xbo)内内Ca2：第三十六页，共七十八页。原发性高血压时细胞内钙代谢异常原发性高血压时细胞内钙代谢异常(ychng)(ychng)的机制：的机制：1.1.Ca2Ca2Ca2Ca2泵功能泵功能泵功能泵功能，使细胞对钙的外向转运功能降低，使细胞对钙的外向转运功能降低，使细胞对钙的外向转运功能降低，使细胞对钙的外向转运功能降低.2.2.胞内钠胞内钠胞内钠胞内钠，激活，激活，激活，激活NaNaNaNa-Ca2-Ca2-Ca2-Ca2交换交换交换交换(j

28、iohun)(jiohun)(jiohun)(jiohun)，胞外钙，胞外钙，胞外钙，胞外钙内流内流内流内流；膜局部去极化，膜上钙通道开放，进一步促；膜局部去极化，膜上钙通道开放，进一步促；膜局部去极化，膜上钙通道开放，进一步促；膜局部去极化，膜上钙通道开放，进一步促使钙内流。使钙内流。使钙内流。使钙内流。3.3.质膜与钙的结合能力降低，使钙的稳膜作用降低。细质膜与钙的结合能力降低，使钙的稳膜作用降低。细质膜与钙的结合能力降低，使钙的稳膜作用降低。细质膜与钙的结合能力降低，使钙的稳膜作用降低。细胞膜对钙、钠、钾等离子的通透性增加，细胞对外界胞膜对钙、钠、钾等离子的通透性增加，细胞对外界胞膜对钙

29、、钠、钾等离子的通透性增加，细胞对外界胞膜对钙、钠、钾等离子的通透性增加，细胞对外界刺激的敏感性增加。遗传性膜缺陷障碍刺激的敏感性增加。遗传性膜缺陷障碍刺激的敏感性增加。遗传性膜缺陷障碍刺激的敏感性增加。遗传性膜缺陷障碍 膜学说膜学说膜学说膜学说(xu(xu(xu(xu shu)shu)shu)shu)第三十七页，共七十八页。Ca2+钙通道钙通道钙通道钙通道Na+Ca2+原发性高血压时细胞内钙代原发性高血压时细胞内钙代原发性高血压时细胞内钙代原发性高血压时细胞内钙代谢谢谢谢(dixi)(dixi)异常机制：异常机制：异常机制：异常机制：一细胞一细胞(xbo)内钠含量升内钠含量升高高血管平滑肌细

30、胞血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞(xbo)(xbo)内钙增加内钙增加内钙增加内钙增加第三十八页，共七十八页。4.4.钙调蛋白钙调蛋白(dnbi)(dnbi)(CaM)(CaM)异常异常CaM Ca-CaM复合物复合物 CaM依赖性蛋白激酶依赖性蛋白激酶 调调节细胞内多种酶活性，如节细胞内多种酶活性，如Ca泵、泵、Na-Ca交换交换(jiohun)(jiohun)体、体、质膜上质膜上Ca通道等。通道等。第三十九页，共七十八页。MLCK inactive MLCK active Ca2+calmodulin Ca2+-calmodulin Kinase(inactive)Kinase-

31、Ca2+-calmodulin(active)myosin(inactive)Myosin-(active)P*ContractionATP酶酶质膜结合钙能力钙转运(zhun yn)障碍CaM异常胞内钙浓度(nngd)升高血管SMC持续性收缩，外周血管阻力增加(zngji)；另外，膜稳定性降低，使SM对血管活性物质敏感性和反响性增强；从而引起血压持续升高。第四十页，共七十八页。4.4.血管血管(xugun)(xugun)异常改变与原发性高血压异常改变与原发性高血压v血管异常改变主要血管异常改变主要(zhyo)表现为：表现为：血管张力增高血管张力增高 和和管壁增厚管壁增厚，从而使总外周阻力增加，

32、导致，从而使总外周阻力增加，导致 血压升高。血压升高。第四十一页，共七十八页。一血管一血管一血管一血管(xugun)(xugun)张力增高张力增高张力增高张力增高血管异常(ychng)改变原因：血管原因：血管原因：血管原因：血管(xugun)(xugun)平滑肌对血管平滑肌对血管平滑肌对血管平滑肌对血管(xugun)(xugun)活性物质的敏感性增强、反活性物质的敏感性增强、反活性物质的敏感性增强、反活性物质的敏感性增强、反响性增加。响性增加。响性增加。响性增加。研究发现：研究发现：研究发现：研究发现：88 SMC SMC对不同血管活性物质刺激呈现不同的敏感性对不同血管活性物质刺激呈现不同的敏

33、感性对不同血管活性物质刺激呈现不同的敏感性对不同血管活性物质刺激呈现不同的敏感性88 敏感性的改变发生在高血压之前敏感性的改变发生在高血压之前敏感性的改变发生在高血压之前敏感性的改变发生在高血压之前88 敏感性增高并非继发于血管壁的应激性升高，在管壁应敏感性增高并非继发于血管壁的应激性升高，在管壁应敏感性增高并非继发于血管壁的应激性升高，在管壁应敏感性增高并非继发于血管壁的应激性升高，在管壁应激不增加的情况下其血管敏感性即行增强激不增加的情况下其血管敏感性即行增强激不增加的情况下其血管敏感性即行增强激不增加的情况下其血管敏感性即行增强第四十二页，共七十八页。Berecek Berecek等阻断

34、高血压动物的一侧下肢髂外动脉，使等阻断高血压动物的一侧下肢髂外动脉，使其血压约为对侧的一半，以降低其血压约为对侧的一半，以降低(jingd)(jingd)血管壁应激，血管壁应激，但是仍不能逆转血管敏感性的增高，引起高血压动物血但是仍不能逆转血管敏感性的增高，引起高血压动物血管发生收缩反响所需要的血管活性药物的阈浓度仍处于管发生收缩反响所需要的血管活性药物的阈浓度仍处于低值。低值。上述现象说明，高血压动物血管敏感性的改变并不依上述现象说明，高血压动物血管敏感性的改变并不依赖于血管壁的应激性增高。赖于血管壁的应激性增高。如膜稳定性降低如膜稳定性降低如膜稳定性降低如膜稳定性降低(jingd)(jin

35、gd)第四十三页，共七十八页。二血管二血管二血管二血管(xugun)(xugun)结构性变化结构性变化结构性变化结构性变化血管(xugun)异常改变1.1.管壁增厚：管壁增厚：特别是中层增厚，由于平滑肌细胞肥特别是中层增厚，由于平滑肌细胞肥大、平滑肌细胞增殖和细胞基质合成增多所致。管壁大、平滑肌细胞增殖和细胞基质合成增多所致。管壁增厚进一步导致血管增厚进一步导致血管(xugun)(xugun)阻力增高，血管阻力增高，血管(xugun)(xugun)壁反响性增强。壁反响性增强。2.2.阻力血管稀疏：阻力血管稀疏：机制可能是高血压长期过量灌注的自机制可能是高血压长期过量灌注的自动调节反响。动调节反

36、响。第四十四页，共七十八页。血管重塑血管重塑在高血压维持在高血压维持(wich)(wich)和进展中的作用：和进展中的作用：对血流动力学的影响：对血流动力学的影响：阻力阻力(zl)(zl)血管纤维化及管壁增厚，使血管口血管纤维化及管壁增厚，使血管口径减小；径减小；第四十五页，共七十八页。对血管的损害：对血管的损害：血管口径变小使切应力增大血管口径变小使切应力增大(zn d)(zn d)易致内皮损易致内皮损伤，推动动脉粥样硬化的形成与开展。伤，推动动脉粥样硬化的形成与开展。第四十六页，共七十八页。5.5.肌醇磷脂肌醇磷脂(ln zh)(ln zh)代谢与高血压代谢与高血压细胞生命活动依赖于细胞外

37、信号及细胞信号转导系统的调节。细胞内重要的信号转导系统之一即肌醇磷脂肌醇磷脂(ln zh)(ln zh)途径途径，主要调节细胞代谢、分泌、收缩、增殖等功能。第四十七页，共七十八页。一一G蛋白蛋白(dnbi)偶联受体偶联受体GPCR及其介导的信号转及其介导的信号转导导膜受体介导的信号转导通路膜受体介导的信号转导通路(tngl)举举例例 GPCR与配体结合后，G构象变化使GDP解离被GTP取代，G蛋白那么由静止非活化(huhu)形式转变为G-GTP的活化形式，并与、解离,然后G-GTP作用于相应的效应器，激活特定的细胞内信号转导。G蛋白由蛋白由、三个亚基组成，三个亚基组成，亚基为功能亚单位。亚基为

38、功能亚单位。Ga又有四个亚家族Gs、Gi、Gq、G12。参与肌醇磷脂代谢的特异性参与肌醇磷脂代谢的特异性G蛋白是蛋白是Gq。G蛋白通过其与GTP/GDP结合状态的转化，调控细胞内信号转导通路的激活或关闭，因此被称为信号转导通路的“分子开关。第四十八页，共七十八页。a1-R、Ang II、ET-RGqGq PLC PIP2 IP3 DAG Ca2释放释放PKC促进SMC膜电压依赖(yli)式钙通道磷酸化，通道开放，钙内流增加靶蛋白磷酸化激活(j hu)CaM及CaM-K与肌钙蛋白结合(jih)触发肌肉收缩第四十九页，共七十八页。第五十页，共七十八页。又称受体酪氨酸蛋白激酶又称受体酪氨酸蛋白激酶R

39、TK，其成员分属于，其成员分属于20种种不同的受体家族，包括不同的受体家族，包括(boku)胰岛素受体，多种生胰岛素受体，多种生长因子受体以及与其有同源性长因子受体以及与其有同源性的癌基因产物。的癌基因产物。它们在细胞的生长、分化、它们在细胞的生长、分化、代谢及机体的生长发育中发挥代谢及机体的生长发育中发挥重要作用，与细胞的增殖肥大重要作用，与细胞的增殖肥大和肿瘤发生的关系十分密切。和肿瘤发生的关系十分密切。二二 酪氨酸蛋白激酶型受体酪氨酸蛋白激酶型受体TPK-R膜受体介导的信号转导通路膜受体介导的信号转导通路(tngl)举例举例第五十一页，共七十八页。RTRK pathwayTPK-R pa

40、thway第五十二页，共七十八页。PLC PIP2IP3Ca2+生长因子等生长因子等RTK-RPKCDAG含含SH2区区激活激活(j hu)PLC-通路：通路：酪氨酸蛋白激酶受体酪氨酸蛋白激酶受体RTK第五十三页，共七十八页。肌醇磷脂肌醇磷脂肌醇磷脂肌醇磷脂(ln zh)(ln zh)代谢异常与高血压：代谢异常与高血压：代谢异常与高血压：代谢异常与高血压：:儿茶酚胺、Ang-、加压素、ET等血管活性物质均导致肌醇磷脂代谢增加，SMC中IP3含量增加，从而胞内Ca含量增加，促使SM收缩，血管张力增高。:肌醇磷脂代谢途径DG-PKC激活，PKC使靶蛋白底物(d w)磷酸化，其中包括胞浆中的多种转录

41、因子转录因子转录因子转录因子，后者磷酸后可进入细胞核内在转录水平上促进基因表达，引起细胞增殖。:因此，许多血管活性物质可引起血管收缩，同时也可引起细胞增殖，致管壁增厚，张力增高。第五十四页，共七十八页。高血压患者常伴有糖、胰岛素代谢异常。高血压患者常伴有糖、胰岛素代谢异常。高血压患者口服糖耐量反响明显高于正常血压者。说明糖和高血压患者口服糖耐量反响明显高于正常血压者。说明糖和胰岛素代谢缺陷参与高血压的发病，即高血压患者存在胰岛素胰岛素代谢缺陷参与高血压的发病，即高血压患者存在胰岛素抵抗。抵抗。胰岛素抵抗：即指组织细胞对胰岛素的敏感性降低，在此状胰岛素抵抗：即指组织细胞对胰岛素的敏感性降低，在此

42、状态下，胰岛素产生的生物学效应低于正常水平，血浆葡萄糖不态下，胰岛素产生的生物学效应低于正常水平，血浆葡萄糖不能有效的移除降解，进而刺激能有效的移除降解，进而刺激(cj)胰岛细胞持续分泌释放胰岛胰岛细胞持续分泌释放胰岛素，引起继发性高胰岛素血症。素，引起继发性高胰岛素血症。6.胰岛素抵抗胰岛素抵抗(dkng)insulin resistance 第五十五页，共七十八页。胰岛素抵抗其机制不明，可能与遗传变异导致胰岛素受体缺陷有关，可表现为胰岛素受体数量减少、亲和力降低、结构变异、受体与胰岛素结合后细胞内酶活性缺陷等。Julis等认为，胰岛素抵抗普遍存在于高血压患者中，而高血压患者小动脉血管阻力增

43、加(zngji)其主要因素就是交感神经活性增加-功能性因素及血管壁增厚-结构性因素，外周血管阻力增加可是骨骼肌血供减少，糖经血流输送至骨骼肌的量减少，血糖利用率下降，导致胰岛素抵抗的发生。第五十六页，共七十八页。第五十七页，共七十八页。胰岛素抵抗与高胰岛素血症引起胰岛素抵抗与高胰岛素血症引起(ynq)(ynq)高血压的主要机制是高血压的主要机制是胰岛素的扩血管效胰岛素的扩血管效应缺陷。应缺陷。胰岛素抵抗胰岛素抵抗(dkng)与高血压与高血压insulin resistance and hypertention 第五十八页，共七十八页。&胰岛素的扩血管效应主要与减少胞外钙内流有关。胰岛素的扩血管

44、效应主要与减少胞外钙内流有关。&高血压患者高血压患者(hunzh)(hunzh)胰岛素抵抗、受体缺陷，使其降糖胰岛素抵抗、受体缺陷，使其降糖和扩血管效应均减弱，而进一步增强血管壁张力，促进血压和扩血管效应均减弱，而进一步增强血管壁张力，促进血压升高。升高。&胰岛素还可改变血管对多种血管活性物质的收缩反响，其胰岛素还可改变血管对多种血管活性物质的收缩反响，其作用与性别有关，比方雌性大鼠体内胰岛素含量增高时，胰作用与性别有关，比方雌性大鼠体内胰岛素含量增高时，胰岛素与雌激素之间内在的增强肾上腺素介导的缩血管反响的岛素与雌激素之间内在的增强肾上腺素介导的缩血管反响的相互作用进一步表现出来，导致血压升

45、高。相互作用进一步表现出来，导致血压升高。第五十九页，共七十八页。7.7.血管血管(xugun)(xugun)平滑肌对各种缩血管平滑肌对各种缩血管(xugun)(xugun)刺刺激的反响性增高激的反响性增高Increased responsibility of vascular smooth Increased responsibility of vascular smooth muscle to vasocontractorsmuscle to vasocontractors 第六十页，共七十八页。Na+Ca2+血管血管(xugun)平滑肌细胞平滑肌细胞兴奋性和反响性增高兴奋性和反响性增高(

46、稳膜作用稳膜作用(zuyng)降低降低刺激血管刺激血管(xugun)平滑肌细胞增殖平滑肌细胞增殖第六十一页，共七十八页。2 2血管壁局部肾素血管壁局部肾素-血管紧张血管紧张(jnzhng)(jnzhng)素系素系统与激肽释放酶统与激肽释放酶-激肽系统失衡激肽系统失衡 在血压在血压(xuy)(xuy)升高之前局部组织肾素升高之前局部组织肾素-血管血管紧张素系统已经激活，并在高血压开展紧张素系统已经激活，并在高血压开展过程中继续发挥作用。过程中继续发挥作用。第六十二页，共七十八页。激肽释激肽释放放(shfng)(shfng)酶酶-激激肽系统肽系统肾素肾素-血血管管(xugun)(xugun)紧张素

47、紧张素系系统统第六十三页，共七十八页。在原发性高血压患者观察到尿在原发性高血压患者观察到尿中激肽释放酶水平显著下降，且与中激肽释放酶水平显著下降，且与高血压的严重高血压的严重(ynzhng)(ynzhng)程度密切相关。程度密切相关。第六十四页，共七十八页。体内不仅存在体内不仅存在(cnzi)(cnzi)血浆肾素血浆肾素-血管紧张素系统，在心脏、脑血管紧张素系统，在心脏、脑组织、肾上腺及血管壁等部位也存在组织、肾上腺及血管壁等部位也存在(cnzi)(cnzi)该系统，又称组织肾该系统，又称组织肾素素-血管紧张素系统。现已在上述组织中检测出肾素及其底物血管紧张素系统。现已在上述组织中检测出肾素及

48、其底物mRNAmRNA表达、肾素、表达、肾素、AngNAngN、ACEACE、AngAng及其受体等物质合成。及其受体等物质合成。局部产生的肾素、局部产生的肾素、Ang Ang通过自分泌、旁分泌调节组织功能通过自分泌、旁分泌调节组织功能 血管壁的肾素血管壁的肾素-血管紧张素系统激活，血管紧张素系统激活，AngAng可作用可作用SMCSMC膜的膜的Ang-RAng-R，引起血管收缩，同时还可促进血管壁上交感神经末梢释，引起血管收缩，同时还可促进血管壁上交感神经末梢释放放NENE，进一步增强血管收缩反响。，进一步增强血管收缩反响。原发性高血压患者，血管壁的肾素原发性高血压患者，血管壁的肾素-血管紧

49、张素系统活性增强，血管紧张素系统活性增强，因此参与高血压的发生。因此参与高血压的发生。第六十五页，共七十八页。脑组织中肾素脑组织中肾素-血管紧张血管紧张(jnzhng)(jnzhng)素系统与血压素系统与血压调控亦有关。调控亦有关。SHR经侧脑室注射Ang拮抗剂，能阻断拮抗剂，能阻断Ang与其受体的结合，与其受体的结合，导致血压下降；导致血压下降；ACE抑制剂能抑制中枢抑制剂能抑制中枢Ang的生成，因此使的生成，因此使SHR大鼠模大鼠模型血压降低；型血压降低；提示提示(tsh)内源性脑血管紧张素系统对维持血压处于高水平内源性脑血管紧张素系统对维持血压处于高水平也起到一定作用。也起到一定作用。第

50、六十六页，共七十八页。3 3内皮细胞产生内皮细胞产生(chnshng)(chnshng)的扩的扩血管血管-缩血管因子失衡缩血管因子失衡 原发性高血压患者内皮细胞功能受原发性高血压患者内皮细胞功能受损，血管损，血管(xugun)(xugun)对依赖内皮发挥扩血管对依赖内皮发挥扩血管(xugun)(xugun)作用的作用的介质的反响性降低。介质的反响性降低。第六十七页，共七十八页。(内皮产生舒张因子减少前列环素内皮产生舒张因子减少前列环素2 2、内皮依赖舒张、内皮依赖舒张因子因子NONO等及收缩因子增加内皮素、血管收缩因子、等及收缩因子增加内皮素、血管收缩因子、血管紧张素血管紧张素IIII。(血压