医学专题一复杂感染.ppt

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1、替加环素治疗免疫紊乱患者替加环素治疗免疫紊乱患者鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌(gnjn)感染一例感染一例西南医院(yyun)重症医学科 张雷第一页，共四十三页。一般一般(ybn)情况情况患者田XX，女49 岁 因因“头面部肿胀14天，无尿、呼吸困难、发热13天，意识障碍3天；反复颜面及双下肢水肿3年，确诊系统性红斑狼疮4月”于于2013-08-13 21:30入重症医学科病区。患者4月前在外院诊断为“SLE”，不规律服用激素。两周前出现头面部肿胀，次日出现呼吸困难、无尿、发热，至当地医院住院，经治疗仍持续(chx)高热遂转入监护室，并于8-9出现意识障碍。为求进一步诊治，转诊收入我科。第二页，共四

2、十三页。一般一般(ybn)情况情况入院查体：入院查体：T：41 P：114 次/分 R：24次/分（呼吸机）BP：106/65mmHg（多巴胺18ug/kg/min），SaO2100%（FiO2100%）中昏迷，头面颈部明显肿胀，全身多处皮肤黏膜轻度糜烂及血性渗出，双侧瞳孔等大等圆，直径约0.4cm，光反射迟钝(chdn)；双肺呼吸音粗，可闻及中细湿啰音。心律齐，未闻及病理性杂音。双下肢水肿。肛周潮红，骶尾部见压红，且伴少量水疱。病理征未引出。第三页，共四十三页。辅助检查：血常规：WBC19.76109/L、HGB 79g/L、PLT193109/L、N%93.8%肾功：K 6.72 mmol

3、/l，Na 134 mmol/l，Cr 569umol/l，Ca 1.06mmol/l心肌酶谱：CK5004IU/L、-HBDH 676.00IU/L、CK-MB59.10IU/L、LDH 996.00IU/L。血气分析（吸氧100%）：pH 7.38,PCO2 28mmHg,PO2 397mmHg,HCO3-16.6mmol/L,BE-7.6mmol/L,Lac 1.5mmol/L。头颅及胸部CT示：1.鼻道、鼻咽、口咽及喉部软组织水肿、阻塞(zs)，多处钙化。2.颅内未见确切异常。3.双肺下叶炎。外院G试验阳性。第四页，共四十三页。第五页，共四十三页。入院诊断：入院诊断：1.肺炎；2.系统

4、性红斑狼疮；3.休克；4.急性肾功能衰竭(shuiji)高钾血症 低钙血症；5.急性心肌损伤；6.缺血缺氧性脑病；7.头面及口腔粘膜、软组织损伤；8.高脂血症；9.褥疮。第六页，共四十三页。入院入院(r yun)后治疗后治疗物理降温呼吸机辅助呼吸去甲肾上腺素维持血压留取(li q)相关标本行病原学检查，并行G、GM试验抗生素治疗方案：舒普深+替考拉宁+米卡芬净更换深静脉导管，对皮肤软组织创面外用药膏激素治疗：甲强龙 40mg/日血液净化：血浆置换5次+CRRT 1/隔日辅助治疗：脱水、抗凝、祛痰、保肝、营养支持第七页，共四十三页。后继后继(huj)治疗治疗8-14 G、GM试验（+）；PCT:

5、84.03 ng/ml；维持原抗菌方案8-16 血培养、导管培养均为MDRAB；尿培养：光滑假丝酵母菌；抗阴性菌方案改为：舒普深 3g/6h。8-17痰、脓液培养为鲍曼/溶血不动杆菌，但患者T 38.6，PCT 6.20ng/ml，WBC12.26109/L，N%88%，自主血压(xuy)，加强创面管理，停替考拉宁，余维持前抗菌方案8-22 T 39.6，PCT 52.24ng/ml，WBC14.33109/L，N%90%，痰培养出对所有抗生素耐药的鲍曼不动杆菌。加用左氧氟沙星。更换深静脉、尿管。第八页，共四十三页。后继后继(huj)治疗治疗8-28 间断高热，血培养、导管培养、痰培养为鲍曼不

6、动杆菌，对所有抗生素耐药，痰培养出嗜麦芽窄食单胞菌，停用左氧氟沙星，加用替加环素。9-4最高体温渐降，神志清楚，自主(zzh)血压，氧和指数300 PCT0.84ng/ml，WBC8.05109/L，N%82%，血培养阴性。9-9最高体温38，生命征稳定，已脱机，皮肤黏膜创面逐渐愈合；胸片：基本吸收；血、尿液培养阴性，痰培养仍为鲍曼不动杆菌，转至普通病房继续治疗。第九页，共四十三页。体温体温(twn)(twn)记录记录()日期日期(rq)舒普深舒普深+替考拉宁替考拉宁+米卡芬净米卡芬净替加环素替加环素+舒普深舒普深+米米卡芬净卡芬净停停替替考考拉拉宁宁舒普深加量舒普深加量加加左左氧氧停停左左氧

7、氧第十页，共四十三页。血常规血常规中性中性(zhngxng)(zhngxng)粒细胞粒细胞比例比例(%)(%)白细胞（白细胞（10109 9/L/L）第十一页，共四十三页。影像学影像学8 8月月1414日日8 8月月2727日日8 8月月1919日日9 9月月5 5日日第十二页，共四十三页。讨论讨论(toln)患者的易感因素？患者的易感因素？1.既往有系统性红斑狼疮及不规律激素使用(shyng)史2.入住ICU超过7天3.使用广谱抗菌药物超过1周4.肠外营养5.使用呼吸机6.侵入性导管7.使用激素第十三页，共四十三页。讨论讨论(toln)患者感染的病原菌？1.鲍曼/溶血不动杆菌 痰液培养 导管

8、培养 外周、中心静脉血培养 皮肤(p f)创面分泌物培养2.光滑假丝酵母菌 外院及本院G试验阳性 尿液培养3.嗜麦芽窄食单胞菌 痰液培养 第十四页，共四十三页。讨论讨论(toln)感染灶的位置？1.肺部2.皮肤(p f)软组织3.导管源性4.泌尿系统第十五页，共四十三页。讨论讨论(toln)既然是鲍曼溶血不动杆菌感染，为何舒普深治疗(zhlio)无效？1.头孢哌酮-舒巴坦对鲍曼的敏感率也仅为40.85%；北京协和医院2012年1-3月219株鲍曼不动杆菌(gnjn)药敏结果第十六页，共四十三页。讨论讨论(toln)既然是鲍曼溶血不动杆菌感染，为何舒普深治疗无效？2.该患者为肾衰患者，隔日行CR

9、RT治疗，而舒巴坦分子量仅为255，在血液净化过程中，舒巴坦的半衰期、清除率和分布容积(rngj)均有明显改变，而头孢哌酮的药代动力学参数没有明显改变。从而导致舒巴坦不能发挥与头孢哌酮的协同作用，最终导致治疗的失败。第十七页，共四十三页。讨论讨论(toln)为什么要换为替加环素？1.替加环素为甘氨酰环素类抗生素，此类抗生素在D环的第9位置上接上一个甘氨酰氨基(nj)而得，此种修饰可增强抗菌作用，又能减少对四环素的抗药性。第十八页，共四十三页。讨论讨论(toln)为什么要换为替加环素？为什么要换为替加环素？替加环素可对抗(dukng)两大耐药机制核糖体保护机制核糖体保护机制 外排泵机制外排泵机制

10、结合位点不同，结合方式独特 现有外排泵无法识别，不会将其泵出具有很高的结合力 细胞膜上的转运蛋白不会与之结合第十九页，共四十三页。BASSETTI 研究研究(YNJI)在一家具有1500个床位的医学院进行的前瞻性观察研究。自2007年1月1日至 2010年1月31日，共纳入207例腹腔感染、肺炎、血源感染、复杂性皮肤和皮肤软组织感染、粒缺伴发热(f r)的患者，给与替加环素首剂100mg，继以50mg iv q12h 进行治疗。第二十页，共四十三页。泰阁泰阁(替加环素替加环素)治疗不同疾病类型严重治疗不同疾病类型严重(ynzhng)感染感染继发性腹膜继发性腹膜炎炎第三第三(d(d sn)sn)

11、型型腹膜炎腹膜炎其他其他(qt(qt)腹腔感腹腔感染染肺炎肺炎*肺炎和血肺炎和血流感染流感染血流感血流感染染复杂性皮肤和皮肤复杂性皮肤和皮肤软组织感染软组织感染经验性用于粒缺经验性用于粒缺患者患者151/207 治愈率治愈率(%)替加环素的平均疗程为替加环素的平均疗程为13天天(范围：范围：6-28天天)，临床成功率为，临床成功率为73%40/46 32/41 5/12 18/27 19/29 16/23 13/17 7/12总体总体*主要包括医院获得性肺炎、医疗保健相关性肺炎、呼吸机相关性肺炎主要包括医院获得性肺炎、医疗保健相关性肺炎、呼吸机相关性肺炎1、Bassetti M et al.B

12、MC Infectious Diseases 2010;10:287.BASSETTI 研究研究第二十一页，共四十三页。讨论讨论(toln)为什么要换为替加环素？替加环素具有广泛的抗菌谱，针对本例病人，不但能够针对鲍曼、嗜麦芽发挥作用，而且能够针对可能存在的皮肤(p f)软组织G+感染起到控制和预防作用。第二十二页，共四十三页。加环素具有加环素具有(jyu)超广的抗菌谱超广的抗菌谱G+菌菌厌氧菌厌氧菌/非典型菌非典型菌广谱广谱(un p)覆盖覆盖 -内酰胺内酰胺/-内酰胺酶抑内酰胺酶抑制剂制剂三代三代(sn di)头孢菌素头孢菌素替加环素替加环素糖肽类糖肽类碳青霉烯类碳青霉烯类喹诺酮类喹诺酮类

13、G-菌菌 耐药耐药G+菌菌耐药耐药G-菌菌 铜绿铜绿空白代表无体外抗菌活性；黄色空白代表无体外抗菌活性；黄色/橙色代表具有体外抗菌活性；棕色纹理代表此类别抗菌药物中抗菌活性各有不同橙色代表具有体外抗菌活性；棕色纹理代表此类别抗菌药物中抗菌活性各有不同替加环素对替加环素对铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌天然耐药天然耐药 1、产品说明书。、产品说明书。2、汪复等。实用抗感染治疗学。、汪复等。实用抗感染治疗学。2004版版 第二十三页，共四十三页。美罗培南美罗培南头孢他啶头孢他啶敏感率敏感率(%)1、杨启文等。中华、杨启文等。中华(Zhnghu)检验医学杂志。检验医学杂志。2011;34(5):422-43

14、0.CARES研究结果显示：研究结果显示：讨论讨论加环素加环素)对对IAI常见常见(chn jin)致病菌抗菌活性高致病菌抗菌活性高鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌(gnjn)对替加环素对替加环素 敏感性高达敏感性高达82.6%N=46第二十四页，共四十三页。讨论讨论(toln)替加环替加环素素头孢他头孢他啶啶头孢头孢吡肟吡肟哌拉西林哌拉西林(x ln)/他唑他唑巴坦巴坦亚胺亚胺培南培南美罗培美罗培南南环丙环丙沙星沙星阿米阿米卡星卡星嗜麦芽嗜麦芽(mi y)窄食单胞菌窄食单胞菌对替加环素敏感性高达对替加环素敏感性高达90.1%(敏感性折点敏感性折点2mg/l)敏感敏感率率(%)

15、一项多中心、多国的调查研究中自一项多中心、多国的调查研究中自ICU住院患者中分离了住院患者中分离了131株嗜麦芽窄食单胞菌，分析其对株嗜麦芽窄食单胞菌，分析其对常用抗菌药物敏感性，菌株分离自血流感染、呼吸道感染、皮肤和软组织感染、尿路感常用抗菌药物敏感性，菌株分离自血流感染、呼吸道感染、皮肤和软组织感染、尿路感染染第二十五页，共四十三页。亚胺培南亚胺培南头孢曲松头孢曲松替加环素替加环素万古霉素万古霉素敏感率敏感率(%)讨论讨论(toln)葡萄球菌葡萄球菌(p to qi jn)属属对替加环素对替加环素 敏感性高达敏感性高达100%1、杨启文等。中华、杨启文等。中华(Zhnghu)检验医学杂志。

16、检验医学杂志。2011;34(5):422-430.N=66第二十六页，共四十三页。讨论讨论(toln)为什么要换为替加环素？为什么要换为替加环素？2.除了广泛的抗菌谱，良好的安全性也是原因之一。本例患者有明确的肾衰和血液净化病史，而血液净化不会影响替加环素的药代动力学参数，故无需(wx)调整剂量，而且双通路的代谢途径也不会加重肾脏负担。第二十七页，共四十三页。讨论讨论(toln)替加环素肝肾替加环素肝肾(n shn)安全性好安全性好约有约有59%*通过通过(tnggu)胆胆汁汁/粪便排泄消除粪便排泄消除33%*经尿液排泄经尿液排泄*：8%经其他途径排泄经其他途径排泄替加环素肝肾双通道排泄，安

17、全性好替加环素肝肾双通道排泄，安全性好肾脏安全性良好，肾脏安全性良好，肾功能不全及血液透肾功能不全及血液透析患者无需调整剂量析患者无需调整剂量肝脏安全性良好，肝脏安全性良好，轻中度肝功能损害轻中度肝功能损害患者无需调整剂量患者无需调整剂量老年患者无需调整剂量老年患者无需调整剂量1.1.泰阁泰阁(注射用替加环素注射用替加环素)产品说明书产品说明书第二十八页，共四十三页。且替加环素不与细胞色素且替加环素不与细胞色素P450P450相互作用，药物间相互作用相互作用，药物间相互作用很少很少。预期替加环素不会改变需经细胞色素P450(CYP)亚型代谢酶代谢的药物的代谢过程 预期那些抑制或诱导(yudo)

18、CYP450亚型活性的药物不会影响替加环素的清除率1 1、产品说明书。、产品说明书。第二十九页，共四十三页。讨论讨论(toln)为什么使用(shyng)替加环素治疗肺部感染？替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升(7至9 L/kg)，且其分布范围要超过血浆的分布容积，可广泛分布到全身各个组织组织组织/组织液组织液穿透率穿透率组织组织vs.血清血清AUC24比值比值部位部位/组织组织AUC0-12比值比值组织组织/血清血清胆囊胆囊a38倍倍23/14结肠结肠a2.3倍倍2.6/1.8皮肤水疱液皮肤水疱液b比血浆低比血浆低26%1.6/2.18肺泡细胞肺泡细胞b78倍倍134/1.73上皮

19、细胞衬液上皮细胞衬液b比血浆高比血浆高32%2.28/1.73肺组织肺组织a8.6倍倍2.0/2.0滑液滑液b0.58倍倍0.3/0.3骨骨a0.35倍倍0.4/0.3a.患者手术前接受单剂患者手术前接受单剂100mg静脉滴注静脉滴注(jn mi d zh)；多剂替加环素用药数据并未评估；多剂替加环素用药数据并未评估b.健康人体接受首剂健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每静脉滴注，随后每12小时接受小时接受50mg替加环素静脉滴注替加环素静脉滴注第三十页，共四十三页。311研究(ynji)设计方案(N=945)研究(ynji)目的：比较替加环素与亚胺培南治疗HAP的疗效与安全性研究设计(

20、shj)：双盲，随机，对照，多中心、临床期研究首剂替加环素 100 mg IV；50 mg IV q12h1:1随机分组亚胺培南-西司他丁 500 mg1g IV q6h*或5-14天*亚胺培南-西司他丁剂量取决于体重和肌酐清除率及对病情的判断治疗组怀疑有铜绿感染时加用头孢他定2g Q8h，对照组怀疑MRSA时加用万古霉素1g Q12h主要目标：分析替加环素+/-头孢他啶对照亚胺培南+/-万古霉素治疗HAP的疗效与安全性CE人群：临床可评估人群；mITT：修正意向治疗人群Freire AT et al.D Microbiolo Infect Dis.2010;68(2):140第三十一页，共四

21、十三页。主要主要(zhyo)结论结论1.mITT人群替加环素与对照组等效2.非VAP的HAP亚组达到(d do)预期疗效3.VAP亚组泰阁疗效显著低于对照组第三十二页，共四十三页。对此研究对此研究(ynji)的几点思考的几点思考1.对于铜绿假单胞感染，泰阁组由头孢他啶进行治疗(占泰阁组39.6%)，相当于头孢他定对照亚胺培南。而VAP中耐药铜绿发生率还是较高的。这可能是导致VAP亚组结果实验组不及对照组的原因之一。2.由于替加环素在VAP患者中存在(cnzi)特殊的PK/PD特性，可能导致局部浓度降低，推测这是另一个导致VAP亚组治疗失败的原因1。3.对的确需要使用替加环素治疗的VAP患者，鉴

22、于替加环素的线性药代动力学特性，有文章推荐加倍剂量使用1,2,3，即100mg Bid；或者考虑复方方案（特别是考虑增加对绿脓的覆盖时）HAP2000研究。1.Freire AT et al.D Microbiolo Infect Dis.2010;68(2):1402.Brink AJ et al.SAMJ,2010,100(6):3883.Crandon JL et al.Antimicrob Agents Chemother.2009;53:5060第三十三页，共四十三页。替加环素在替加环素在VAP与非与非VAP患者患者(hunzh)体内的药代动力学差异体内的药代动力学差异与非与非-VA

23、P患者相比，泰阁在患者相比，泰阁在VAP患者患者体内的药物浓度体内的药物浓度(nngd)-时间曲线下面积时间曲线下面积(AUC)较低较低AUC0-12(mg.h/L)清除率清除率(L/h)Scaglione F.J Antimicrob Chemother.2011与非与非-VAP患者相比患者相比(xin b)，泰阁在，泰阁在VAP患者体内的药物清除率更高，药物清患者体内的药物清除率更高，药物清除更快除更快第三十四页，共四十三页。HAP2000研究(ynji)设计方案研究目的：观察与评价高剂量替加环素对比亚胺培南治疗(zhlio)HAP(含VAP)疗效与安全性研究设计：前瞻，双盲，随机(su

24、j)，对照，多中心研究。105例替加环素75mg Q12h 1:1:1随机分组亚胺培南1g Q8h 14天给药方案：替加环素75 mg BID；替加环素100mg BID；亚胺培南 1g Q8h替加环素组怀疑绿脓杆菌加用头孢他啶，泰能组怀疑MRSA加用万古霉素首要终点为CE(临床可评估)人群临床反应率本研究尚未最终结束，仍在继续入组阶段ECCMID 2012 Apr.2nd，P.C.McGovern et al.替加环素100mg Q12h 第三十五页，共四十三页。三种方案(fng n)临床反应率对照ECCMID 2012 Apr.2nd，P.C.McGovern et al.第三十六页，共四

25、十三页。三种方案死亡病例三种方案死亡病例(bngl)数比较数比较ECCMID 2012 Apr.2nd，P.C.McGovern et al.第三十七页，共四十三页。为什么不使用国产仿制品？为什么不使用国产仿制品？配方不同：仿制品较泰阁 配方缺少了氢氧化钠，而高pKa（酸度指数）会加速替加环素分子降解从而导致(dozh)替加环素性质不稳定。正是基于以上原因，仿制品有效期仅为18个月，而泰阁为24个月。第三十八页，共四十三页。第三十九页，共四十三页。为什么在转科前仍有鲍曼不动杆菌却未行特殊处理？区别肺部鲍曼不动杆菌是感染还是定植的要点：1.有细菌感染的一般表现；2.与肺炎相符合的临床症状、体征和

26、影像学上出现新的、或持续的或加重的肺部渗出、浸润、实变；3.宿主因素，包括基础疾病、免疫状态、先期抗菌药物使用、其他(qt)与发病相关的危险因素如机械通气时间等；4.在接受抗菌药物治疗的患者如果一度好转，复又加重，在时间上与鲍曼不动杆菌的出现相符合；5.标本采集方法、标本质量、细菌浓度(定量或半定量培养)、涂片所见等评价阳性培养结果的临床意义；6.2次以上痰培养显示纯鲍曼不动杆菌生长或鲍曼不动杆菌优势生长；第四十页，共四十三页。小结小结(xioji)针对免疫紊乱患者，往往因存在多种易感因素导致出现多重感染，并最终导致MODS等危及生命的情况。入住ICU的免疫紊乱患者往往并发MDR，其中尤以不动

27、杆菌属等最为常见和凶险。M/XDRAB临床耐药机制复杂、耐药率、致死率高，往往需要联合、足量、足疗程使用抗生素。替加环素作为新一代甘氨酰环素抗生素，具有抗菌谱广、抗菌效力强、组织浓度高、不受常见耐药机制影响、安全性好等优点，是MDRAB治疗(zhlio)的理想选择之一。第四十一页，共四十三页。第四十二页，共四十三页。内容(nirng)总结替加环素治疗免疫紊乱患者鲍曼不动杆菌感染一例。反复颜面及双下肢水肿3年，确诊系统性红斑狼疮4月”于2013-08-13 21:30入重症医学科病区。棕色纹理(wnl)代表此类别抗菌药物中抗菌活性各有不同。嗜麦芽窄食单胞菌对替加环素敏感性高达90.1%(敏感性折点2mg/l)。0.3/0.3。健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注。谢谢第四十三页，共四十三页。