医学专题一7-妊娠期和哺乳期妇女用药.ppt
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1、第7章 妊娠期和哺乳期妇女(fn)用药第一页,共六十五页。妊娠期用药问题(wnt)受到重视的原因化学合成药物的不断增加,有的药物在妊娠期的使用已发现有致畸形作用。妊娠期用药的情况普遍存在,知情/不知情/主动/被动。烟、酒、药瘾、放射等因素(yn s)对子代健康影响的认识逐渐深化。妊娠期中药的应用也存在隐患。第二页,共六十五页。妊娠期用药(yn yo)数量第三页,共六十五页。历史历史(lsh)(lsh)回忆:回忆:19491949年年己烯雌酚,预防妊娠毒血症,早产、过期妊娠、死己烯雌酚,预防妊娠毒血症,早产、过期妊娠、死产及不明原因的新生儿死亡。产及不明原因的新生儿死亡。6060年代发现当时服己
2、烯雌酚的孕妇所生的女儿在青春期发生阴年代发现当时服己烯雌酚的孕妇所生的女儿在青春期发生阴道腺病,甚至转变为阴道透明道腺病,甚至转变为阴道透明(tumng)(tumng)细胞癌。细胞癌。这一事件在这一事件在6060年代引起一场狂澜,即所谓年代引起一场狂澜,即所谓DESDES己烯雌酚事件。己烯雌酚事件。孕妇孕妇(ynf)禁用!禁用!第四页,共六十五页。l5050年代年代(nindi)(nindi)链霉素链霉素导致新生儿听神经损害导致新生儿听神经损害抗甲状腺药物抗甲状腺药物导致新生儿甲状腺肿大导致新生儿甲状腺肿大第五页,共六十五页。6060年代年代 反响反响(fnyng)(fnyng)停事件停事件T
3、haladomideThaladomide,沙,沙利度胺利度胺6060年代,西德研制,治疗妊娠反响。效果很年代,西德研制,治疗妊娠反响。效果很好,在全世界好,在全世界1717个国家使用。但不久有个国家使用。但不久有1500015000名有海豹畸形名有海豹畸形PhecomeliaPhecomelia的新生的新生儿或肢体畸形儿出生。儿或肢体畸形儿出生。第六页,共六十五页。6060年代年代 反响停事件反响停事件 反响停在妊娠期控制精神紧张,防止反响停在妊娠期控制精神紧张,防止孕妇恶心,且有安眠作用,但由于该药在正孕妇恶心,且有安眠作用,但由于该药在正式投产式投产(tuchn)(tuchn)前未经过严
4、格的药理试验。前未经过严格的药理试验。“20“20世纪最大的药物灾难世纪最大的药物灾难 第七页,共六十五页。反响停引起(ynq)的海豹肢第八页,共六十五页。60 60年代前人们普遍认为,年代前人们普遍认为,胎盘有屏障作用可以保护胎胎盘有屏障作用可以保护胎儿不受药物的不良影响。反儿不受药物的不良影响。反响响(fnyng)(fnyng)停的灾难急剧地停的灾难急剧地改变了这一观点,唤醒大家改变了这一观点,唤醒大家重视孕期用药问题。重视孕期用药问题。反响反响(fnyng)停引起的停引起的海豹肢海豹肢第九页,共六十五页。从以上例如,孕期及哺乳期妇女用药可能影响胎儿及从以上例如,孕期及哺乳期妇女用药可能影
5、响胎儿及婴幼儿,药物可通过胎盘或乳汁使胎儿及婴幼儿成为婴幼儿,药物可通过胎盘或乳汁使胎儿及婴幼儿成为(chngwi)(chngwi)无意之中的用药者。无意之中的用药者。妊娠和哺乳期合理用药妊娠和哺乳期合理用药保证母婴平安保证母婴平安母体的药动、药效学特点母体的药动、药效学特点胎盘屏障胎盘屏障胎儿胎儿(tir)体内的药动、药效学特体内的药动、药效学特点点第十页,共六十五页。药物对妊娠妇女药物对妊娠妇女(fn)(fn)的影响的影响妊娠是指卵子与精子结合妊娠是指卵子与精子结合(jih)(jih)至分娩的约至分娩的约4040周期间,亦称胎儿期周期间,亦称胎儿期 1-3 1-3月月-妊娠早期妊娠早期 4
6、-64-6月月-妊娠中期妊娠中期 7 7个月至分娩个月至分娩-妊娠晚期。妊娠晚期。第十一页,共六十五页。药药物物对对妊娠妊娠(rnshn)(rnshn)的影响的影响“全 或“无的影响(yngxing),即自然流产或无影响(yngxing)。是大多数器官分 化(fnhu),发育,形成的阶段,最易受药物影响,发生严重畸形。仍有一些结构和器官未完全形成,会造成某些畸形腭和生殖器。主要表现为功能异常或出生后生存适应不良。药物第十二页,共六十五页。第一第一节节 妊娠期妊娠期药药代代动动力学特点力学特点(tdin)(tdin)第十三页,共六十五页。药物口服时,生物利用度与其吸收相关。药物口服时,生物利用度
7、与其吸收相关。l妊娠期雌孕激素分泌增多,胃酸分泌减少,胃排空时间延长、胃妊娠期雌孕激素分泌增多,胃酸分泌减少,胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退,肠蠕动减弱,弱酸性口服药物的吸收延缓,肠道平滑肌张力减退,肠蠕动减弱,弱酸性口服药物的吸收延缓,峰值后推、偏低。峰值后推、偏低。l肠腔内肠腔内pHpH值升高值升高(shn o)(shn o),有利于弱碱性药物如镇痛药的吸收。,有利于弱碱性药物如镇痛药的吸收。l氯丙嗪在肠壁代谢,小肠停留时间延长,吸收减少氯丙嗪在肠壁代谢,小肠停留时间延长,吸收减少l早孕时呕吐频繁的孕妇,口服药物的效果更受影响。早孕时呕吐频繁的孕妇,口服药物的效果更受影响。妊娠期妊娠
8、期药药物物(yow)(yow)的吸收的吸收第十四页,共六十五页。l妊妊娠娠期期心心输输出出量量增增加加37%37%,生生理理性性肺肺通通气气过过度度,肺肺潮潮气气量量增增加加,吸吸入入性药物性药物如麻醉药的如麻醉药的吸收加快吸收加快并增多并增多l皮皮肤肤、粘粘膜膜的的局局部部毛毛细细血血管管开开放放,血血流流增增加加,皮皮肤肤用用药药透透皮皮吸吸收收加加快快,滴滴鼻鼻给给药药、经经阴阴道道黏黏膜膜吸吸收收的的药药物物吸吸收收加加快快和和增增多。多。l硬膜外腔更多血管形成,硬膜外腔给药可加速吸收硬膜外腔更多血管形成,硬膜外腔给药可加速吸收l妊妊娠娠(rnshn)(rnshn)晚晚期期,下下肢肢血
9、血液液回回流流不不畅畅,影影响响药药物物经经皮皮下下或或肌肌内内注射的吸收。如需快速起效,应采用静脉注射。注射的吸收。如需快速起效,应采用静脉注射。妊娠期药物妊娠期药物(yow)(yow)的吸收的吸收第十五页,共六十五页。妊妊娠娠期期孕孕妇妇血血容容量量(rngling)约约增增加加4050,血血浆浆增增加加多多于于红红细细胞胞,血血液液稀稀释释,心心排排出出量量增增加加,体体液液总总量量平平均均增增加加8000ml,故故妊妊娠娠期期药药物物分分布布容容积积明明显显增增加加。在在靶靶器器官官往往往往达达不不到到有有效效药药物物浓浓度度。应应用用剂剂量量应应大大于于非非妊妊娠娠妇妇女女.妊娠末期
10、脂肪妊娠末期脂肪积贮积贮10kg,脂溶性,脂溶性药药物分布容物分布容积积增大增大妊娠期药物妊娠期药物(yow)(yow)的分布的分布第十六页,共六十五页。药药物物(yow)(yow)与蛋白与蛋白结结合合生理性血浆白蛋白下降生理性血浆白蛋白下降5-10g/L5-10g/L,使药物分布容积,使药物分布容积(rngj)(rngj)增大。增大。很很多多蛋蛋白白结结合合部部位位被被内内分分泌泌激激素素等等物物质质所所占占据据,游游离离型型药药物物比比例例增加增加,使孕妇药效增高。,使孕妇药效增高。非非结结合合型型增增加加的的常常用用药药物物有有:地地西西泮泮,苯苯妥妥英英钠钠,苯苯巴巴比比妥妥,地塞米松
11、、利多卡因等。地塞米松、利多卡因等。第十七页,共六十五页。妊娠期妊娠期药药物物(yow)(yow)的代的代谢谢妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化。妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化。妊妊娠娠期期高高孕孕激激素素水水平平的的影影响响,使使胆胆汁汁(dnzh)(dnzh)郁郁积积,药药物从肝去除速度减慢;物从肝去除速度减慢;妊妊娠娠期期苯苯妥妥英英钠钠等等药药物物羟羟化化过过程程加加快快,可可能能与与妊妊娠娠期期间间胎盘分泌的孕酮的影响有关。胎盘分泌的孕酮的影响有关。第十八页,共六十五页。妊娠期妊娠期药药物物(yow)(yow)的排泄的排泄孕孕妇妇心心搏搏出出量量和和肾肾血血流流量量的的增增加加,肾肾
12、小小球球滤滤过过率率增增加加约约5050,主主要要从从尿尿中中排排出出的的药药物物,从从肾肾排排出出的的过过程程加加快快:硫硫酸酸镁镁、庆庆大大霉霉素素、氨苄西林、地高辛、碳酸锂等。氨苄西林、地高辛、碳酸锂等。晚晚期期和和妊妊高高症症患患者者肾肾血血流流量量减减少少,肾肾功功能能受受影影响响,使使由由肾肾排排出出的的药药物物作作用延缓,药物排泄减慢减少,反使药物用延缓,药物排泄减慢减少,反使药物容易在体内蓄积容易在体内蓄积。妊妊娠娠期期葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸转转移移酶酶活活性性降降低低,结结合合(jih)(jih)性性药药物物数数量量减减少少,肝肝肠肠循环循环中被重吸收的药量增多。半衰期延长。中
13、被重吸收的药量增多。半衰期延长。第十九页,共六十五页。二、妊娠期用二、妊娠期用药药(yn yo)(yn yo)注意注意根本原那么根本原那么明确诊断和用药指征明确诊断和用药指征尽尽量量选选择择对对孕孕妇妇及及胎胎儿儿无无害害或或毒毒性性小小的的药药物物,采用适当剂量、给药途径及给药间隔时间采用适当剂量、给药途径及给药间隔时间权权衡衡所所用用药药物物对对孕孕妇妇疾疾病病治治疗疗(zhlio)(zhlio)与与药药物物对对胎胎儿儿导导致致可可能能的的损损害害之之间间的的利利弊弊,注注意意随随时时调调整整剂剂量量或或及及时时停停药药,甚甚至至先先终终止止妊妊娠娠,再用药再用药尽量防止使用新药或孕妇自用
14、偏方、秘方尽量防止使用新药或孕妇自用偏方、秘方第二十页,共六十五页。妊娠期用妊娠期用药药(yn yo)(yn yo)注意注意妊娠早期妊娠早期着床前期:受精卵着床于子宫内膜前着床前期:受精卵着床于子宫内膜前着着床床前前期期虽虽对对药药物物(yow)(yow)高高度度敏敏感感,但但如如受受到到药药物物(yow)(yow)损损害害严严重重,可造成极早期的流产,不必过分忧虑。可造成极早期的流产,不必过分忧虑。损害轻微时,胚胎可继续发育且不一定会发生后遗问题损害轻微时,胚胎可继续发育且不一定会发生后遗问题可短疗程服用少数治疗药物可短疗程服用少数治疗药物妊娠早期:妊娠妊娠早期:妊娠3-123-12周,周,
15、各各器器官官高高度度分分化化、迅迅速速发发育育阶阶段段。导导致致器器官官系系统统畸畸形形的的最最敏敏感感时时期期,用药应特别慎重。尤其是前用药应特别慎重。尤其是前8 8周周第二十一页,共六十五页。妊娠中晚期:妊娠妊娠中晚期:妊娠4 4个月至分娩期间个月至分娩期间绝大多数器官已形成,致畸可能性减少绝大多数器官已形成,致畸可能性减少尚未分化完全的器官系统生殖系统、牙齿仍有可能受损害尚未分化完全的器官系统生殖系统、牙齿仍有可能受损害神经系统神经系统(shnjngxtng)(shnjngxtng)持续分化、发育,故影响一直存在持续分化、发育,故影响一直存在某某些些药药物物对对胎胎儿儿致致畸畸的的影影响
16、响和和其其他他损损害害,并并不不一一定定表表现现在在新新生生儿儿期如己烯雌酚。用药需慎重期如己烯雌酚。用药需慎重妊娠期用药妊娠期用药(yn yo)(yn yo)注意注意第二十二页,共六十五页。妊娠期用妊娠期用药药(yn yo)(yn yo)注意注意分娩期分娩期l分分娩娩镇镇痛痛:哌哌替替啶啶,胎胎儿儿娩娩出出前前1-4h1-4h应应用用或或于于胎胎儿儿娩娩出出潜潜伏伏期期使使用用;吗啡类、阿片制剂吗啡类、阿片制剂明显抑制胎儿呼吸明显抑制胎儿呼吸不宜采用不宜采用l麻醉:麻醉:局麻或硬膜外阻滞麻醉为宜,用药量局麻或硬膜外阻滞麻醉为宜,用药量适当减少适当减少1/31/3l引引产产和和促促分分娩娩:缩
17、缩宫宫素素静静滴滴,麦麦角角制制剂剂不不宜宜使使用用,垂垂体体后后叶叶素素禁禁用用于于妊高症及合并高血压孕妇妊高症及合并高血压孕妇l预预防防(yfng)(yfng)和和治治疗疗早早产产:硫硫酸酸镁镁、硝硝苯苯地地平平、沙沙丁丁胺胺醇醇等等子子宫宫收收缩缩抑制剂及吲哚美辛等抑制剂及吲哚美辛等PGPG合成酶抑制剂合成酶抑制剂l预防和控制子痫预防和控制子痫:硫酸镁,但需注意腱反射情况:硫酸镁,但需注意腱反射情况第二十三页,共六十五页。在在妊妊娠娠的的整整个个过过程程(guchng)(guchng)中中,母母体体-胎胎盘盘-胎胎儿儿形形成成一一个个生生物物学学和和药药代代动动力力学学的的单单位位,三三
18、者者中中胎胎盘盘这这一一胎胎儿儿的的特特殊殊器器官官起起着着重重要的传送作用。要的传送作用。第二节第二节 药物药物(yow)(yow)在胎盘的转运在胎盘的转运第二十四页,共六十五页。第二十五页,共六十五页。胎盘有代谢(dixi)和内分泌功能,具有生物膜特性,相当多的药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内。一、胎盘屏障:由合体细胞、合体细胞基底膜、绒毛间质、毛细血管基底膜和毛细血管内皮细胞组成的血管合体膜VSM膜的厚度与药物的转运呈负相关。妊娠晚期VSM厚度2m,妊娠早期25m第二十六页,共六十五页。胎胎盘转盘转运运药药物物(yow)(yow)的方式的方式被动转运被动转运 O O2 2、COCO2 2、
19、琥珀胆碱等、琥珀胆碱等载体载体(zit)(zit)转运转运主主动动转转运运 需需消消耗耗能能量量,氨氨基基酸酸、水水溶溶性性维维生生素素及及钙钙、铁铁等等在在胎儿血中浓度均高于母血。胎儿血中浓度均高于母血。易化扩散易化扩散 不消耗能量,葡萄糖不消耗能量,葡萄糖胞饮作用胞饮作用 蛋白质类、病毒及抗体等经此种方式转运。蛋白质类、病毒及抗体等经此种方式转运。膜孔转运膜孔转运 分子量小于分子量小于100100的物质通过的物质通过第二十七页,共六十五页。影响胎影响胎盘药盘药物物(yow)(yow)转转运的因素运的因素 药药物物的的脂脂溶溶性性 脂脂溶溶性性高高的的药药物物易易经经胎胎盘盘扩扩散散进进入入
20、(jnr)(jnr)胎胎儿儿血血循环。循环。药物分子的大小药物分子的大小 分子量小分子量小250-500250-500的药物易通过胎盘。的药物易通过胎盘。药物的解离度药物的解离度 离子化程度低的经胎盘渗透较快。离子化程度低的经胎盘渗透较快。与蛋白的结合率与蛋白的结合率 负相关负相关 胎盘血流量胎盘血流量 分娩时胎盘血循环受阻,药物转运减缓分娩时胎盘血循环受阻,药物转运减缓第二十八页,共六十五页。胎胎盘对药盘对药物物(yow)(yow)的代的代谢谢 酶酶系系统统:催催化化相相和和相相反反响响(fnyng)(fnyng),代代谢谢能能力力较较肝肝脏脏弱弱第二十九页,共六十五页。第三第三节节 胎儿胎
21、儿(ti r)(ti r)的的药药代代动动力学特点力学特点v药物在胎儿药物在胎儿(ti r)(ti r)体内的吸收体内的吸收v胎儿药物分布胎儿药物分布v胎儿的药物代谢胎儿的药物代谢v胎儿的药物排泄胎儿的药物排泄第三十页,共六十五页。药药物在胎儿体内物在胎儿体内(t ni)(t ni)的吸收的吸收胎胎盘盘转转运运 是是药药物物的的主主要要吸吸收收方方式式,药药物物由由脐脐肝肝胎胎儿儿全全身身,通通过过(tnggu)(tnggu)肝脏时亦存在首过效应。肝脏时亦存在首过效应。羊羊水水肠肠道道循循环环 药药物物经经胎胎盘盘屏屏障障转转运运到到胎胎儿儿体体内内并并经经羊羊膜膜进进入入羊羊水水中中,羊羊水
22、水内内的的药药物物游游离离型型为为胎胎儿儿皮皮肤肤吸吸收收或或胎胎儿儿吞吞咽咽入入胃胃肠肠道道吸吸收收妊妊娠娠第第1212周周后后,并并入入血血液液循循环环,其其代代谢谢产产物物有有尿尿排排泄泄,排排泄泄的的药药物物又又可可被胎儿吞咽羊水而重吸收被胎儿吞咽羊水而重吸收第三十一页,共六十五页。胎儿胎儿药药物物(yow)(yow)的分布的分布 l妊娠妊娠1212周前:周前:l体液含量高,水溶性药物细胞外液分布较多体液含量高,水溶性药物细胞外液分布较多l脂肪含量少,脂溶性药物分布及蓄积少脂肪含量少,脂溶性药物分布及蓄积少l妊妊娠娠后后期期:细细胞胞外外液液减减少少,脂脂肪肪含含量量增增加加:脂脂溶溶
23、性性药药物物脂脂肪肪分分布布增加增加l肝肝、脑脑等等器器官官比比例例大大,血血流流量量大大,药药物物浓浓度度较较高高。约约有有60%60%80%80%脐静脉血经肝脏,故肝脏药物浓度高,形成胎儿的肝脏首关效应;脐静脉血经肝脏,故肝脏药物浓度高,形成胎儿的肝脏首关效应;l胎儿血脑屏障发育不完全,药物易进入中枢神经系统。胎儿血脑屏障发育不完全,药物易进入中枢神经系统。l局局部部静静脉脉血血不不经经肝肝血血窦窦,直直接接(zhji)(zhji)经经静静脉脉导导管管进进入入下下腔腔静静脉脉,到达右心房。注意快速静脉给药时的影响。到达右心房。注意快速静脉给药时的影响。第三十二页,共六十五页。由于胎儿的血浆
24、蛋白含量低于母体,故胎儿药物血浆蛋白结合(jih)率低于母体,胎儿体内游离型药物比例较高,易于进入组织。药物与胎儿血浆蛋白药物与胎儿血浆蛋白(dnbi)(dnbi)的结合的结合第三十三页,共六十五页。胎儿胎儿药药物物(yow)(yow)代代谢谢 许多药物的代谢在肝脏进行,而胎盘和肾上腺也承担某些药物的代谢任务(rn wu)。肝脏代谢肝药酶缺乏,药物胎儿血药浓度高于母体乙醚、巴比妥、镁盐、VB、VC肝外代谢与成年人相比,胎儿肝外代谢所起的作用较大,主要发生在胎盘和肾上腺。致畸作用:苯妥英钠经相代谢成对羟苯妥英钠,干扰叶酸代谢,呈现致畸作用。第三十四页,共六十五页。三、三、药药物物对对胎儿胎儿(t
25、i r)(ti r)的的损损害害一药物致胎儿生长发育缓慢:苯妥英钠、乙醇、抗癌药、香豆素类:致畸+生长发育缓慢氯丙嗪:无致畸作用,但可致发育(fy)缓慢恩氟醚:胎儿发育缓慢降压药、麻醉药、血管活性药、有可能造成血液浓缩和血粘度增高的药物利尿药:减少胎盘血流量,影响胎儿血氧交换第三十五页,共六十五页。三、三、药药物物对对胎儿胎儿(ti r)(ti r)的的损损害害二药物(yow)的致致畸作用抗癌药:甲氨蝶呤、环磷酰胺激素类:炔诺酮、己烯雌酚、可的松抗菌药:四环素、氯霉素、卡那霉素抗惊厥药:苯妥英钠、丙戊酸钠降糖药:氯磺丙脲、甲苯磺丁脲抗凝血药:香豆素类抗疟疾药:氯喹沙利度胺碳酸锂丙硫氧嘧啶第三十
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