医学专题一一、国内抗菌药的不良反应概述.ppt

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1、抗菌药不良反应及其防治抗菌药不良反应及其防治(fngzh)基本原则基本原则中山大学中山大学(zhn shn d xu)(zhn shn d xu)临床药理研究所临床药理研究所 赵香兰赵香兰第一页，共六十五页。一、国内抗菌药的不良反应概况一、国内抗菌药的不良反应概况(gikung)我国抗菌药的使用情况十分广泛，个别我国抗菌药的使用情况十分广泛，个别(gbi)方面已有滥方面已有滥用的地步用的地步 WTO调查调查：中国住院患者抗菌药使用率高达：中国住院患者抗菌药使用率高达80%，其中用广谱抗生素和联合使用两种抗生素以，其中用广谱抗生素和联合使用两种抗生素以上的占上的占58%（国际仅（国际仅30%）第

2、二页，共六十五页。另一组统计：另一组统计：世界抗菌药市场世界抗菌药市场(shchng)平均年增长率约平均年增长率约8%中国（中国（16城市样本医院统计城市样本医院统计)曹文庄司长曹文庄司长时间时间增幅增幅2000年年13.61%2001年年0.81%2002年年6.91%2003年年26.92%第三页，共六十五页。19841998 期刊期刊(qkn)报告抗菌药不良反应病例报告抗菌药不良反应病例（共（共17000例）例）药药物物不良反不良反应应病病例数例数死亡数死亡数（%）过过敏性休敏性休克数克数（%）青霉素青霉素1093（2.7)28(25.7)头孢头孢菌素菌素类类2763(1.1)31(11

3、.2)氨基糖苷氨基糖苷类类1327(5.3)22(16.7)大大环环内内酯类酯类601(1.6)10(16.7)第四页，共六十五页。药药物物不良反不良反应应病例数病例数死亡数死亡数（%）过过敏性休敏性休克数克数（%）其它其它(林可林可)82（36）7(均均为为林可）林可）19(林可林可18)(52.8)磺胺磺胺类类372(5.4)4(10.8)呋呋喃喃唑酮唑酮1730(0)1(0.6)甲硝甲硝唑唑1381(0.7)6(4.3)氟奎氟奎诺酮诺酮802(1.1)14(7.8)合合计计1187(7%)26(2.1)123(10.4)第五页，共六十五页。抗菌药物不良反应个案抗菌药物不良反应个案(n)占

4、占ADR总数比总数比 国家药品不良反应监测中心国家药品不良反应监测中心时间时间ADR报报告数告数抗菌抗菌药药数数(%)报报告告单单位位/LO1984 1998170001187（7）王王鲁鲁平等平等(1999)1996.1 1997.61153279(-内酰内酰胺）胺）(24)解放解放军总军总医院医院1998.7 2002.6105（过过敏性敏性休克）休克）48(45.71)广州市第一广州市第一人民医院人民医院2003.1 10.0634162(34.32)广广东东省省药药品品不良反不良反应检应检测测中心中心第六页，共六十五页。二、常用二、常用(chn yn)抗菌药的主要不良反应抗菌药的主要不

5、良反应（一）（一）-内酰胺类内酰胺类1.青霉素类：青霉素类：临床表现：临床表现：过敏反应过敏反应（皮疹、药热、过敏性休克等，以皮疹最（皮疹、药热、过敏性休克等，以皮疹最常见）常见）皮疹皮疹：氨苄西林（：氨苄西林（10%20%）过敏性休克过敏性休克：青霉素（：青霉素（0.004%0.015%),病死病死 率率 5%10%胃肠道胃肠道：常见于口服制剂：常见于口服制剂(zhj)，如腹泻、恶心、呕，如腹泻、恶心、呕吐等。吐等。阿莫西林（约阿莫西林（约3%）第七页，共六十五页。神经系统反应（神经系统反应（青霉素脑病）青霉素脑病）见于高剂量应用见于高剂量应用或肾功能减退患者或肾功能减退患者 局部刺激性：局

6、部刺激性：静脉炎、注射部位疼痛及硬结静脉炎、注射部位疼痛及硬结2.头孢菌素类：头孢菌素类：过敏反应：过敏反应：以皮疹为最常见，亦可见药热、嗜酸性粒以皮疹为最常见，亦可见药热、嗜酸性粒细胞增多等。过敏性休克较青霉素少见。细胞增多等。过敏性休克较青霉素少见。胃肠道反应：胃肠道反应：口服制剂较多见（恶心、呕吐、腹口服制剂较多见（恶心、呕吐、腹泻），头孢哌酮亦较常见。泻），头孢哌酮亦较常见。局部刺激性：局部刺激性：肌注肌注(j zh)时局部肌肉疼痛时局部肌肉疼痛 血液系统等：血液系统等：低凝血原酶症而致出血及戒酒硫样低凝血原酶症而致出血及戒酒硫样反应（头孢孟多、头孢反应（头孢孟多、头孢 哌酮、拉氧头孢

7、）哌酮、拉氧头孢）第八页，共六十五页。孔戴艳等（孔戴艳等（2001)2001)收集文献报道共收集文献报道共330330例例变态反应变态反应131例（例（39.7%）肾毒性肾毒性130例（例（34.9%）其中）其中(qzhng)头孢拉定引起血尿头孢拉定引起血尿78例例血液系统血液系统27例例(8.18%)消化系统消化系统11例例(3.33%)神经系统神经系统9例例(2.73%)第九页，共六十五页。头孢拉定静滴致血尿头孢拉定静滴致血尿18例例 谭志萍等（药物不良反应杂志谭志萍等（药物不良反应杂志2002.2002.（6 6）.371.371）本文报道本文报道18例头孢拉定致血尿患者，例头孢拉定致血

8、尿患者，15例为例为20岁以岁以上成人上成人血尿出现时间血尿出现时间(shjin)分布分布用用药过药过程程时间时间分布分布构成比构成比（%）10-30min 30min（静滴后）（静滴后）1h(静滴静滴后）后）静滴期静滴期间间2002(11.11)静滴完静滴完毕毕014216(88.89)合合计计2（11.11）1(77.78)2(11.11)18(100)第十页，共六十五页。头孢拉定静脉滴注引起血尿报道头孢拉定静脉滴注引起血尿报道(bodo)血尿多发生于静滴后或连续用药的第血尿多发生于静滴后或连续用药的第2、3天天报报告者告者例数例数文献文献糜糜丽丽珍珍16医学理医学理论论与与实实践践199

9、6.9(8):375黎黎锵锵5广州医广州医药药 1996.270000093):16万金意万金意6药药物不良反物不良反应杂应杂志志 2001.03（3）：）：194谭谭志萍等志萍等18药药物不良反物不良反应杂应杂志志 2002.4(6):371李翠昌李翠昌中国医院中国医院药药学学杂杂志志 1998.18(2):90柳文柳文兰兰3海南医海南医药药 1996，(1):60第十一页，共六十五页。原因：原因：用量偏大用量偏大 50-100/kg/d,一次滴完一次滴完 药液浓度较高，药液浓度较高，4-6克溶于克溶于250ml0.9生理盐水生理盐水 药物过敏药物过敏 药品质量药品质量 不同不同(b tn)

10、厂家产品差异厂家产品差异机理：机理：1.头孢拉定头孢拉定80%-90%原形从肾排出，药物浓度原形从肾排出，药物浓度过高，沉积肾小管内，阻塞及损伤肾小管过高，沉积肾小管内，阻塞及损伤肾小管 2.间质性肾炎间质性肾炎第十二页，共六十五页。亚胺培南亚胺培南/西司他丁钠对中枢神经系统的不西司他丁钠对中枢神经系统的不良反应良反应临床症状：临床症状：精神精神(jngshn)症状：症状：谵妄、兴奋躁动、神经恍惚、谵妄、兴奋躁动、神经恍惚、语无伦次、手舞足蹈、幻视、幻觉失眠、定向力差语无伦次、手舞足蹈、幻视、幻觉失眠、定向力差 神经症状神经症状：肌痉挛、四肢抽搐、神志不清等癫：肌痉挛、四肢抽搐、神志不清等癫痫

11、样发作痫样发作机机 理：理：尚未完全清楚，主要为亚胺培南作用（单用与合尚未完全清楚，主要为亚胺培南作用（单用与合用无明显差别）抑制神经系统中的用无明显差别）抑制神经系统中的 氨基丁酸氨基丁酸（GABA)第十三页，共六十五页。影响因素：影响因素：用法用法(yn f)、用量：、用量：静滴静滴4g/d，发，发生生 率高（率高（2g/d,发生率发生率0.9%,4g/d,发生率发生率10.3%)患者病理及生理状况：患者病理及生理状况：已有中枢神经系统疾病或肾功能损害者较已有中枢神经系统疾病或肾功能损害者较多见多见 老年人宜减量，婴幼儿或老年人宜减量，婴幼儿或12岁以下岁以下儿童慎用第十四页，共六十五页。

12、头孢孟多、头孢哌酮及拉氧头孢致低凝血酶头孢孟多、头孢哌酮及拉氧头孢致低凝血酶原症及戒酒硫样反应原症及戒酒硫样反应(fnyng)机理机理 羧酶（羧酶（carboxylase)*前凝血酶原前凝血酶原 凝血酶原凝血酶原(preprothrombin)vit K 凝血酶凝血酶 *甲硫四唑环与前凝血酶原相似，羧酶错误地与抗生甲硫四唑环与前凝血酶原相似，羧酶错误地与抗生素结合素结合含甲硫回唑头孢含甲硫回唑头孢菌素菌素第十五页，共六十五页。乙醇脱氢酶乙醇脱氢酶 乙醛脱氢酶乙醛脱氢酶 戒酒戒酒(ji ji)硫（甲硫四唑环）硫（甲硫四唑环）乙醇乙醇 乙醛乙醛 乙酸乙酸 CO2+H2O*戒酒硫为乙醛脱氢酶抑制剂戒

13、酒硫为乙醛脱氢酶抑制剂(-)第十六页，共六十五页。氨基糖苷类氨基糖苷类肾毒性肾毒性(d xn)：主要损害近曲小管，临床上往往出现主要损害近曲小管，临床上往往出现蛋白尿，管型尿和红细胞（早期尿中可见蛋白尿，管型尿和红细胞（早期尿中可见2微球蛋微球蛋白，管型及溶酶体水解酶等）白，管型及溶酶体水解酶等）毒性：新霉素毒性：新霉素 庆大霉素庆大霉素妥布霉素妥布霉素阿米卡星阿米卡星替米星替米星 链霉素链霉素发生率：庆大霉素发生率：庆大霉素 2%-10%阿米卡星阿米卡星 3.4%-9.4%有报告，庆大霉素、阿米卡星、西索米星肾毒性未有报告，庆大霉素、阿米卡星、西索米星肾毒性未见差异，约见差异，约10%10%

14、。第十七页，共六十五页。耳毒性：耳毒性：前庭功能失调：前庭功能失调：临床上表现为眩晕、平衡失调临床上表现为眩晕、平衡失调程度程度(chngd)：链霉素：链霉素庆大霉素庆大霉素妥布霉素妥布霉素=卡那霉素卡那霉素=阿米卡星阿米卡星=新霉素新霉素奈替米星奈替米星 耳蜗神经损害：临床表现为听力减退耳蜗神经损害：临床表现为听力减退 耳聋耳聋 程度：新霉素程度：新霉素阿米卡星阿米卡星=卡那霉素妥布霉素卡那霉素妥布霉素=庆大霉素庆大霉素=链霉素奈替米星链霉素奈替米星 发生率：报告不等，（可能与检测方法灵敏度有关）发生率：报告不等，（可能与检测方法灵敏度有关）第十八页，共六十五页。近年近年(jn nin)（2

15、002）一篇耳毒性报道）一篇耳毒性报道68例应用庆大霉素患者例应用庆大霉素患者 用法用量：用法用量：80mg im 或静滴或静滴 每日每日2次，连用次，连用5天天 结果：结果：18例（例（26%）发生听力下降，主要）发生听力下降，主要 表现在高频区表现在高频区 18例听力损伤者总量平均为例听力损伤者总量平均为1013mg，低于全组平均低于全组平均用量用量第十九页，共六十五页。耳毒性机理：耳毒性机理：1、剂量相关说、剂量相关说：药物分布：药物分布 内耳淋巴药浓度高内耳淋巴药浓度高 血药浓度血药浓度 内耳淋巴药浓度内耳淋巴药浓度 内耳柯蒂器内、内耳柯蒂器内、外毛细胞外毛细胞（功能损害）（功能损害）

16、内、外毛细胞（器内、外毛细胞（器质损害）质损害）永久性耳聋永久性耳聋 影响因素：影响因素：连用氨基糖苷类抗生素；连用氨基糖苷类抗生素；与其他耳毒性药物的合用（利尿剂、万古霉素）；与其他耳毒性药物的合用（利尿剂、万古霉素）；肾功能减退、老年人；剂量大，疗程长肾功能减退、老年人；剂量大，疗程长 2、遗传基因突变遗传基因突变：线粒体线粒体DNA 1555G突变突变(tbin)，母系，母系遗传，对药物致聋的易感性。遗传，对药物致聋的易感性。第二十页，共六十五页。大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素1414元环：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素元环：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素1515元环：阿奇

17、霉素元环：阿奇霉素1616元环：麦迪霉素、乙酰麦迪霉素（美欧卡霉素元环：麦迪霉素、乙酰麦迪霉素（美欧卡霉素)、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素及桂晶白霉素螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素及桂晶白霉素等等本类药物不良反应较轻、严重不良反应较少。主要的不本类药物不良反应较轻、严重不良反应较少。主要的不良反应有良反应有:胃肠道反应：红霉素较多见，以恶心、呕吐胃肠道反应：红霉素较多见，以恶心、呕吐(u t)(u t)、中、中上腹不适、食欲不振、腹泻等常见。上腹不适、食欲不振、腹泻等常见。机理机理主要与促主要与促进胃肠道蠕动有关。进胃肠道蠕动有关。新大环内酯类胃肠道反应：卡拉霉素新大环内酯类胃肠道反应：

18、卡拉霉素 10.6%10.6%罗红霉素罗红霉素 3.1%,3.1%,阿齐霉素阿齐霉素 9.6%9.6%；1616元环大环内酯类抗生素胃肠道元环大环内酯类抗生素胃肠道反应也比红霉素轻反应也比红霉素轻第二十一页，共六十五页。红霉素引起红霉素引起(ynq)胃肠蠕动增加与血药浓度相关图胃肠蠕动增加与血药浓度相关图第二十二页，共六十五页。第二十三页，共六十五页。四环素类抗生素四环素类抗生素 常用药物：四环素、多西环素（强力霉素）、米诺常用药物：四环素、多西环素（强力霉素）、米诺环素等。环素等。胃肠道反应：食道烧灼感、恶心、呕吐胃肠道反应：食道烧灼感、恶心、呕吐(u t)、腹痛、腹痛、腹泻等腹泻等 机理：

19、局部刺激性；肠道菌群失调机理：局部刺激性；肠道菌群失调(腹泻）腹泻）肝毒性：肝毒性：“肝炎样症状肝炎样症状”偶可见于用药偶可见于用药10d后，停药后后，停药后可消失。可消失。四环素大剂量静滴（四环素大剂量静滴（2g/d）可致急性肝细胞）可致急性肝细胞坏死坏死第二十四页，共六十五页。肾毒性：多西环素、米诺环素较少见。肾功能肾毒性：多西环素、米诺环素较少见。肾功能不全者因能加重氮质血症使尿毒症加重。禁用四环不全者因能加重氮质血症使尿毒症加重。禁用四环素，慎用多西环素、米诺环素素，慎用多西环素、米诺环素 牙齿及骨骼影响：牙齿及骨骼影响：妊娠、哺乳妇及儿童禁用妊娠、哺乳妇及儿童禁用 神经系统毒性：主要

20、见于米诺环素。临床表现有前神经系统毒性：主要见于米诺环素。临床表现有前庭功能障碍（眩晕、耳鸣、共济失调、恶心庭功能障碍（眩晕、耳鸣、共济失调、恶心(xn)、呕吐、呕吐等）等）,发生率发生率 4.5%-96%。多发生于用药后。多发生于用药后3d,停药后消停药后消失。失。第二十五页，共六十五页。林可霉素与克林霉素林可霉素与克林霉素 胃肠道反应：恶心、呕吐胃肠道反应：恶心、呕吐(u t)、腹痛、腹泻、腹痛、腹泻 腹泻率：林克霉素腹泻率：林克霉素 10%-15%，克林霉素克林霉素4%-7%机理：直接刺激、肠道菌群失调机理：直接刺激、肠道菌群失调 注意：假膜性肠炎（艰难梭菌大量繁殖产生外毒素注意：假膜性

21、肠炎（艰难梭菌大量繁殖产生外毒素所致）所致）口服发生率比静脉给药者高口服发生率比静脉给药者高3-4倍，可用口服倍，可用口服甲硝唑治疗甲硝唑治疗 过敏反应：皮疹、药物热过敏反应：皮疹、药物热 林可霉素大剂量及快速静脉给药可引起血压下林可霉素大剂量及快速静脉给药可引起血压下降及心电图变化，故不可静脉推注降及心电图变化，故不可静脉推注第二十六页，共六十五页。氟喹诺酮类（沙星类）氟喹诺酮类（沙星类）近年来较广泛应用的人工合成近年来较广泛应用的人工合成(rn n h chn)抗菌药抗菌药不良反应发生率约不良反应发生率约10%（有报道高达（有报道高达13.8%）主要不良反应：主要不良反应：消化系统及神经系

22、统反应，其发生消化系统及神经系统反应，其发生率各报道差异大率各报道差异大 消化系统消化系统：4.3%-20.0%神经系统：神经系统：2.0%-16%其它不良反应：其它不良反应：造血系统：粒细胞缺乏、血小板减少、全血减少造血系统：粒细胞缺乏、血小板减少、全血减少泌尿系统：血尿、肾功能损害泌尿系统：血尿、肾功能损害过敏反应：皮疹、哮喘、急性喉头水肿、过敏性过敏反应：皮疹、哮喘、急性喉头水肿、过敏性 休克休克光敏反应、软骨损伤及肌腱炎光敏反应、软骨损伤及肌腱炎第二十七页，共六十五页。氟喹诺酮类药物治疗氟喹诺酮类药物治疗(zhlio)(zhlio)11911191例感染性不良反应发生率例感染性不良反应

23、发生率 自温州医学院报自温州医学院报不良反不良反应应例数例数（%）不良反不良反应应例数例数（%）消化系消化系统统51(4.3)神神经经系系统统123(10.3)恶恶心呕吐心呕吐21(1.8)失眠失眠57(4.8)腹泻腹痛腹泻腹痛13(1.1)焦焦虑虑16(1.3)消化道出血消化道出血9(0.8)急性急性锥锥体外系反体外系反应应11(0.9)肝功能异常肝功能异常8(0.7)剧剧烈烈头头痛痛9(0.8）过过敏反敏反应应21(1.8)眩眩晕晕4(0.3)心血管系心血管系统统反反应应13(1.1)癫痫发癫痫发作作3(0.3)泌尿系泌尿系统统16(1.3)帕金森氏症帕金森氏症2(0.2)血液系血液系统统

24、15(1.3)第二十八页，共六十五页。喹诺酮类药物不良反应喹诺酮类药物不良反应 朱燕（药物流行病学杂志朱燕（药物流行病学杂志2004.13(6)3332004.13(6)333）喹诺酮类药物不良反应发生率依次为：喹诺酮类药物不良反应发生率依次为：消化系统消化系统变态反应变态反应神经系统神经系统循环系统循环系统(xnhun xtng)泌尿系统泌尿系统肝脏毒性肝脏毒性特殊不良反应特殊不良反应第二十九页，共六十五页。甲磺酸左氧氟沙星（利复星）甲磺酸左氧氟沙星（利复星）致全血细胞减少致全血细胞减少1例例 中国新药杂志中国新药杂志(zzh)(zzh)2004(9)2004(9)用法用量：用法用量：0.2

25、 tid 0.2 tid 口服口服 服药服药2d 2d 出现皮疹，停药出现皮疹，停药1d1d消退，消退，2 2天后病人自服利复星天后病人自服利复星0.2,tid,0.2,tid,皮疹再次出现，发热皮疹再次出现，发热39.539.5全血减少：全血减少：WBC 1.210WBC 1.2109 9L L-1-1 中性粒细胞中性粒细胞 0.4910 0.49109 9L L-1-1 RBC 3.0410 RBC 3.04101212L L-1-1 Hb 10 Hb 104 4gLgL-1-1 红细胞正细胞正色素性红细胞正细胞正色素性 PLt 8910 PLt 89109 9L L-1-1停药及对症治疗

26、，停药及对症治疗，2d2d后各种血细胞数上升，后各种血细胞数上升，8d8d后完全恢复后完全恢复第三十页，共六十五页。喹诺酮类药物不良反应喹诺酮类药物不良反应 周莜青等（国外医学抗生素分册周莜青等（国外医学抗生素分册 2004.12)2004.12)“解放军全军解放军全军(qun jn)药品不良反应监察中心药品不良反应监察中心”数据库资料：数据库资料：喹诺酮类药物不良反应报告共喹诺酮类药物不良反应报告共452例。其中严重不良例。其中严重不良反应反应68例，包括：例，包括：严重皮疹严重皮疹(45.5%)肝损害肝损害(7.4%)心血管症状心血管症状(20.6%)肾损害肾损害(5.9%)中枢神经系统症

27、状中枢神经系统症状(19.1%)头痛头痛(4.0%)消化系统症状消化系统症状(13.2%)过敏性休克过敏性休克(2.9%)高热高热(11.8%)听力下降（听力下降（1.5%)第三十一页，共六十五页。氟喹诺酮类主要不良反应发生机制氟喹诺酮类主要不良反应发生机制1.胃肠道反应：口服制剂较常见，与其结构无明显关系胃肠道反应：口服制剂较常见，与其结构无明显关系2.中枢神经系统反应：直接作用中枢神经系统反应：直接作用 与与GABA受体结合导致中枢神经系统兴奋受体结合导致中枢神经系统兴奋3.过敏反应过敏反应（后述）（后述）4.肝肾损害：肝肾损害：肝损害主要为谷草转氨酶、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶和乳酸脱氢肝损

28、害主要为谷草转氨酶、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶升高，其机制尚不清楚酶升高，其机制尚不清楚 肾损害主要表现：血清肌酐及尿素氮升高，间质性肾炎，急性肾损害主要表现：血清肌酐及尿素氮升高，间质性肾炎，急性肾功能不全（过敏肾功能不全（过敏(gumn)或直接损害）或直接损害）血尿血尿-结晶性血尿（点滴速度与剂量有关或尿结晶性血尿（点滴速度与剂量有关或尿PH7时易发生，用药时易发生，用药时宜多喝水时宜多喝水第三十二页，共六十五页。磺胺类、甲氧苄啶磺胺类、甲氧苄啶TMP及呋喃类及呋喃类全身应用的磺胺：全身应用的磺胺：变态反应：最常见皮疹。严重者可发生渗出性多形红变态反应：最常见皮疹。严重者可发生渗出

29、性多形红斑，剥脱性皮炎。一般在用药后斑，剥脱性皮炎。一般在用药后7-10d内出现内出现 造血造血(zo xu)系统：系统：1.粒细胞减少或缺乏症、血小板减少症，偶可发生再生障碍性粒细胞减少或缺乏症、血小板减少症，偶可发生再生障碍性贫血贫血2.溶血性贫血及血红蛋白尿、溶血性贫血及血红蛋白尿、G6PD缺乏者易发生缺乏者易发生第三十三页，共六十五页。肝、肾损害：肝、肾损害：黄疸黄疸(hungdn)、肝功能减退、严重者急性肝坏死、肝功能减退、严重者急性肝坏死 结晶尿、血尿、管型尿。结晶尿、血尿与磺结晶尿、血尿、管型尿。结晶尿、血尿与磺胺溶解度有关胺溶解度有关 疗程长或剂量大时应与碳酸氢钠同服并多喝疗程

30、长或剂量大时应与碳酸氢钠同服并多喝水水 其它：其它：胃肠道症状（恶心、呕吐、胃纳差等）、中胃肠道症状（恶心、呕吐、胃纳差等）、中枢神经系统症状（精神错乱、定向障碍、幻觉、枢神经系统症状（精神错乱、定向障碍、幻觉、欣快感等）欣快感等）第三十四页，共六十五页。甲氧苄啶甲氧苄啶 常与磺胺常与磺胺(hun n)制成复合制剂；近年也有与头孢制成复合制剂；近年也有与头孢氨苄或头孢羧氨苄制成的复方制剂。用药前应注氨苄或头孢羧氨苄制成的复方制剂。用药前应注意各组份的不良反应意各组份的不良反应常见不良反应常见不良反应：胃肠道反应：恶心、呕吐、食欲不振胃肠道反应：恶心、呕吐、食欲不振 过敏反应：搔痒、皮疹、偶见渗

31、出性多形红斑过敏反应：搔痒、皮疹、偶见渗出性多形红斑 血液系统：白细胞减少、血小板减少、正性血红细血液系统：白细胞减少、血小板减少、正性血红细胞性贫血胞性贫血第三十五页，共六十五页。机理：机理：TMP (-)二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸二氢叶酸 四氢叶酸四氢叶酸 供供1C单位单位 DNA合成合成(hchng)抑制二氢叶酸还原酶，致四氢叶酸缺乏，可用抑制二氢叶酸还原酶，致四氢叶酸缺乏，可用叶酸制剂治疗叶酸制剂治疗 第三十六页，共六十五页。呋喃类：供全身应用呋喃类：供全身应用(yngyng)呋喃坦丁、呋喃唑酮呋喃坦丁、呋喃唑酮胃肠道反应：恶心、呕吐、胃纳差、腹泻胃肠道反应：恶心、呕吐、胃纳

32、差、腹泻过敏反应：皮疹、药热、嗜酸性粒细胞增加、粒细胞减少等过敏反应：皮疹、药热、嗜酸性粒细胞增加、粒细胞减少等中枢神经系统反应：头痛、头晕、嗜睡、眼球震颤等中枢神经系统反应：头痛、头晕、嗜睡、眼球震颤等第三十七页，共六十五页。间质性肺炎及肺纤维化：主要见于长期间质性肺炎及肺纤维化：主要见于长期(chngq)应用应用呋喃坦叮者（呋喃坦叮者（6个月个月 或以上）或以上）戒酒硫样反应：服药期间饮酒或含酒精饮料可出戒酒硫样反应：服药期间饮酒或含酒精饮料可出现（呋喃唑酮）现（呋喃唑酮）多发性神经炎：肾功能减退或长期服用呋喃类药物者发多发性神经炎：肾功能减退或长期服用呋喃类药物者发生生急性溶血性贫血：急

33、性溶血性贫血：1个月内新生儿，妊娠妇哺乳个月内新生儿，妊娠妇哺乳妇均可因胎儿或新生儿酶系发育未全而发生溶妇均可因胎儿或新生儿酶系发育未全而发生溶血性贫血，血性贫血，G6PD缺乏者尤易发生缺乏者尤易发生第三十八页，共六十五页。甲硝唑与替硝唑甲硝唑与替硝唑本类药物对厌氧菌由强大的杀菌力，为治疗本类药物对厌氧菌由强大的杀菌力，为治疗(zhlio)原虫及厌氧菌干扰的重要选用药物原虫及厌氧菌干扰的重要选用药物胃肠道反应：恶心、呕吐、食欲减退、腹泻、口腔金属胃肠道反应：恶心、呕吐、食欲减退、腹泻、口腔金属味，甲硝唑比替硝唑多见味，甲硝唑比替硝唑多见过敏反应：皮疹、荨麻疹及血管神经性水肿，偶见粒过敏反应：皮

34、疹、荨麻疹及血管神经性水肿，偶见粒细胞减少细胞减少神经系统反应：头晕、头痛、共济失调，甲硝唑用量神经系统反应：头晕、头痛、共济失调，甲硝唑用量300mg/kg/d时可引起癫痫大发作及周围神经病变时可引起癫痫大发作及周围神经病变（肢端麻木、感觉异常）（肢端麻木、感觉异常）第三十九页，共六十五页。抗菌药物变态反应发生机理：抗菌药物变态反应发生机理：变态反应是抗菌药物最常见的不良反应之一，几乎每种变态反应是抗菌药物最常见的不良反应之一，几乎每种抗菌药都可以发生，仅轻重抗菌药都可以发生，仅轻重(qngzhng)差异差异机理：机理：在接触药物在接触药物药物（半抗原）药物（半抗原）产生各型抗体产生各型抗体

35、 全抗原全抗原 致敏致敏 体内蛋白体内蛋白 致敏淋巴细胞致敏淋巴细胞（偶体外）（偶体外）各型变态反应各型变态反应 第四十页，共六十五页。各型变态反应发生各型变态反应发生(fshng)机制机制变态变态反反应类应类型型参与参与反反应应 抗体抗体机制机制临临床主要表床主要表现现IgE过过敏原与敏原与IgE接接触，胞内触，胞内CAMP下降下降，肥大，肥大细细胞胞大量大量释释放放组组胺胺过过敏性休克敏性休克荨荨麻疹麻疹支气管哮喘支气管哮喘喉喉头头水水肿肿Ig GIg MIg A吸附吸附细细胞表面的胞表面的过过敏原与相敏原与相应应的抗体的抗体结结合，再合，再补补体参体参与下引起与下引起细细胞破坏胞破坏和溶

36、解和溶解溶血性溶血性贫贫血血白白细细胞减少胞减少血小板减少血小板减少第四十一页，共六十五页。变态变态反反应类应类型型参与反参与反应应 抗抗体体机制机制临临床主要表床主要表现现IgG过过敏原与敏原与IgG结结合成可溶性复合合成可溶性复合物，沉物，沉积积毛毛细细血血管壁，激活管壁，激活补补体体系系统统，释释放各种放各种炎症因子炎症因子血清血清样样反反应应致敏淋致敏淋巴巴细细胞胞淋巴淋巴细细胞在局部被胞在局部被激活，激活，产产生淋巴因生淋巴因子，子，单单核核细细胞浸胞浸润润性炎症性炎症接触性皮炎接触性皮炎（迟发迟发反反应应）第四十二页，共六十五页。173例药疹可疑例药疹可疑(ky)致敏药物的分类致敏

37、药物的分类 摘自栾红等药物不良反应杂志摘自栾红等药物不良反应杂志2002.4(5).2992002.4(5).299药药物物例数（例数（%）青霉素青霉素类类86(49.7%)头孢头孢霉素霉素类类5(2.9%)大大环环内内酯类酯类1(0.6%)喹诺酮类喹诺酮类4(2.3%)磺胺磺胺类类15(8.7%)呋呋喃喃类类7(2%)甲硝甲硝唑唑2(1.2%)异烟异烟肼肼1(0.6%)利巴利巴韦韦林林1(0.6%)合合计计122第四十三页，共六十五页。173例药疹例药疹(yozhn)临床分型及其他症状情况临床分型及其他症状情况 摘自栾红等（摘自栾红等（2002）疹型疹型例数例数发热发热例数例数（%）肝、肝、

38、肾损肾损害例数害例数(%)发发疹型疹型8423(27.4)39(46.4)荨荨麻疹型麻疹型228(36.4)7(31.8)多性多性红红斑型斑型2010(50)19(95)红红皮病型皮病型135(38.5)2(15.4)固定型固定型71(14.3)2(28.6)其它其它255(38.5)7合合计计17351(29.5)77(44.5)第四十四页，共六十五页。抗菌药物抗菌药物(yow)对中枢神经系统毒性及机理对中枢神经系统毒性及机理1、对大脑皮质直接刺激、对大脑皮质直接刺激青霉素青霉素2、抑制脑中、抑制脑中GABA与其受体结合与其受体结合(jih)亚胺培亚胺培南南/西司他丁、氟喹诺酮类西司他丁、氟

39、喹诺酮类3、精神症状：氯霉素、青霉素（普鲁卡因青霉素）、精神症状：氯霉素、青霉素（普鲁卡因青霉素）、环丝氨酸异烟肼等环丝氨酸异烟肼等4、其他：甲硝唑、其他：甲硝唑、第四十五页，共六十五页。机机 理：理：i.v.青霉素剂青霉素剂量量(jling)过大过大或滴速过快或滴速过快血药浓血药浓度增高度增高(znggo)血浆血浆(xujing)蛋白结合蛋白结合力力游离药游离药浓度浓度脑脊液浓度高脑脊液浓度高（8/ml)脑膜刺激症（青脑膜刺激症（青霉素脑病）霉素脑病）第四十六页，共六十五页。G A B AGABA受体受体结合结合(jih)降低降低(jingd)中枢兴奋中枢兴奋性性功能功能(gngnng)下降

40、、兴奋性升下降、兴奋性升高高亚安培南亚安培南/西西司他丁司他丁 氟喹氟喹诺酮类诺酮类脑中药物浓度过高脑中药物浓度过高（抑制）（抑制）第四十七页，共六十五页。氟喹诺酮类中枢神经系统氟喹诺酮类中枢神经系统(xtng)反应的比率：反应的比率：氟罗沙星氟罗沙星 曲伐沙星格帕沙星诺氟曲伐沙星格帕沙星诺氟沙星司氟沙星环丙沙星依诺沙星沙星司氟沙星环丙沙星依诺沙星氧氟沙星倍氟沙星左氧氟沙星氧氟沙星倍氟沙星左氧氟沙星动物实验引起惊厥：动物实验引起惊厥：环丙沙星氧氟沙星左氧氟沙星环丙沙星氧氟沙星左氧氟沙星 该惊厥可用安定对抗（该惊厥可用安定对抗（2004.第四十八页，共六十五页。精神症状精神症状(zhngzhun

41、g)：机制未明机制未明其其 它它：硝唑类可致抽搐，机制未明，可能与硝唑类可致抽搐，机制未明，可能与 脑脊液浓度高有关脑脊液浓度高有关更高更高88替硝唑替硝唑9043甲硝唑甲硝唑脑膜炎脑膜炎无炎症无炎症脑脊液浓度（与血药浓度比脑脊液浓度（与血药浓度比%）药药 物物替硝唑禁用替硝唑禁用(jn yn)于有器质性神经系统于有器质性神经系统患者患者甲硝唑，慎用甲硝唑，慎用第四十九页，共六十五页。引起引起(ynq)凝血机制异常的抗菌药及其机理凝血机制异常的抗菌药及其机理凝血酶原减少凝血酶原减少(jinsho)与与Vit K合成合成(hchng)有关有关血小板凝集功能异常血小板凝集功能异常第五十页，共六十五

42、页。凝血酶原减少机理凝血酶原减少机理1、抑制肠内菌群，、抑制肠内菌群，Vit K 减少减少2、干扰、干扰Vit K 参与参与(cny)的羧化反应的羧化反应前凝血酶原前凝血酶原 Vit K羧酶羧酶凝血酶原凝血酶原 含甲硫四唑环头孢菌素（头孢哌酮、头孢曼多含甲硫四唑环头孢菌素（头孢哌酮、头孢曼多及拉氧头孢）结构与前凝血酶原相似，羧酶错误及拉氧头孢）结构与前凝血酶原相似，羧酶错误(cuw)地与抗生素结合地与抗生素结合 依赖依赖 Vit K的凝血因子的凝血因子、水平降水平降低低第五十一页，共六十五页。血小板凝集血小板凝集(nngj)功能下降功能下降血小板（膜受体）血小板（膜受体）ADP()血小板凝集血

43、小板凝集(nngj)ADP()为诱导为诱导(yudo)血小板凝集激动血小板凝集激动因子因子药药 物物（与膜结合阻断（与膜结合阻断ADP与膜上与膜上特异性受体结合）特异性受体结合）药物：青霉素药物：青霉素G、羧苄西林、替卡西林、舒他西林、拉氧头孢等。、羧苄西林、替卡西林、舒他西林、拉氧头孢等。注意：与抗血小板凝集药联合用药时，要注意出血倾向注意：与抗血小板凝集药联合用药时，要注意出血倾向第五十二页，共六十五页。抗菌药肝损害抗菌药肝损害(snhi)的机理的机理1、直接、直接(zhji)对肝细胞的毒性：对肝细胞的毒性：四环素：干扰四环素：干扰(gnro)细胞内蛋白质合成，脂蛋白合成细胞内蛋白质合成，

44、脂蛋白合成脂类肝内沉积脂类肝内沉积脂肪肝脂肪肝抗结核药：利福平、异烟肼、抗结核药：利福平、异烟肼、PAS、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺吡嗪酰胺、乙硫异烟胺异烟肼异烟肼乙酰化乙酰化异烟酸异烟酸乙酰肼（肝损害）乙酰肼（肝损害）乙酰化快代谢型者，肝损害较多见乙酰化快代谢型者，肝损害较多见第五十三页，共六十五页。2、变态反应、变态反应(bin ti fn yng)型肝损害型肝损害 红霉素酯化剂（郁胆型黄疸）红霉素酯化剂（郁胆型黄疸）呋喃唑酮、呋喃妥因呋喃唑酮、呋喃妥因 -内酰胺类内酰胺类 氟喹诺酮类氟喹诺酮类 林可霉素林可霉素3、直接毒性与变态反应兼有：磺胺类、直接毒性与变态反应兼有：磺胺类第五十四页，共六十

45、五页。抗菌药肾损害作用抗菌药肾损害作用(zuyng)机理机理 肾功能损害因素：肾功能损害因素：1、肾小管病变、肾小管病变 与药物通过肾小管浓度高有关与药物通过肾小管浓度高有关(yugun)2、变态反应、变态反应 间质性肾炎间质性肾炎 3、肾血流灌注减少：肾血管收缩、肾皮质缺血、肾血流灌注减少：肾血管收缩、肾皮质缺血、肾小球滤过率减少肾小球滤过率减少 4、结晶阻塞肾小管或尿路：血尿、梗塞型肾病、结晶阻塞肾小管或尿路：血尿、梗塞型肾病第五十五页，共六十五页。肾小管损害肾小管损害(snhi)：氨基糖苷类、多粘菌素、一代头孢（头孢噻吩，头孢氨基糖苷类、多粘菌素、一代头孢（头孢噻吩，头孢唑啉等），唑啉等

46、），与用量有关与用量有关氨基氨基(nj)糖苷糖苷刷边膜的磷刷边膜的磷脂脂(ln zh)肌醇肌醇（肾小管细（肾小管细胞）胞）结合沉积结合沉积溶酶体溶酶体形成髓样形成髓样小体小体溶酶体膜溶酶体膜破裂破裂线粒体损害，线粒体损害，细胞死亡细胞死亡临床上尿中可见临床上尿中可见2微球蛋白、管型及溶酶体水解酶微球蛋白、管型及溶酶体水解酶第五十六页，共六十五页。结晶阻塞肾小管：结晶阻塞肾小管：与药物在尿中溶解度有关，多见于剂量大、疗程长与药物在尿中溶解度有关，多见于剂量大、疗程长 磺胺：磺胺：酸性尿时可析出酸性尿时可析出(xch)结晶（碱化尿液）结晶（碱化尿液）氟喹诺酮类：氟喹诺酮类：中性及碱性尿（中性及碱性

47、尿（PH7）时易析出结晶）时易析出结晶 阿昔洛韦：阿昔洛韦：用药期间宜多饮水，保持用药期间宜多饮水，保持24小时排尿量小时排尿量1200ml 以上以上 第五十七页，共六十五页。三、抗菌药不良反应防治三、抗菌药不良反应防治(fngzh)基本原则基本原则抗菌药物种类繁多，种类达数千种，涉及的不良反应抗菌药物种类繁多，种类达数千种，涉及的不良反应也广泛，本题仅涉及它们的防治基本原则也广泛，本题仅涉及它们的防治基本原则（一）、抗菌药物不良反应类型（一）、抗菌药物不良反应类型1、A型（量变型异常）：由药理作用增强所致。特点：型（量变型异常）：由药理作用增强所致。特点：可预测，常与剂量有关，发生率高，死亡

48、率低，停可预测，常与剂量有关，发生率高，死亡率低，停药或减量后症状可减轻；抗菌药物的不良反应以药或减量后症状可减轻；抗菌药物的不良反应以A型反应的毒性反应较常见，包括对肝、肾、神经系型反应的毒性反应较常见，包括对肝、肾、神经系统统(xtng)、血液系统、血液系统(xtng)、胃肠道及局部刺激等、胃肠道及局部刺激等第五十八页，共六十五页。2、B型（质变型异常）：与药物正常的药理作用无关。型（质变型异常）：与药物正常的药理作用无关。难预测、常规毒理筛选不能发现。发生率低、死亡难预测、常规毒理筛选不能发现。发生率低、死亡率高，例如过敏反应（各型），遗传素质特异质反率高，例如过敏反应（各型），遗传素质

49、特异质反应的溶血性贫血及耳聋等；应的溶血性贫血及耳聋等；3、其他、其他(qt)抗菌药物长期大量使用常可发生二重感染（菌抗菌药物长期大量使用常可发生二重感染（菌群交替症）群交替症）有些药物的毒性反应与过敏反应相互掺杂，不能完有些药物的毒性反应与过敏反应相互掺杂，不能完全分开，例如大环内酯类引起的胆汁淤积，磺胺药引起全分开，例如大环内酯类引起的胆汁淤积，磺胺药引起的肾损害，氯霉素引起的贫血等的肾损害，氯霉素引起的贫血等第五十九页，共六十五页。（二）、不良反应的防治基本原则（二）、不良反应的防治基本原则1、要严格选用药品的适应症，不要滥用药物，因为每、要严格选用药品的适应症，不要滥用药物，因为每一种

50、抗菌药物应用后均可发生毒性反应或过敏反应；一种抗菌药物应用后均可发生毒性反应或过敏反应；非处方药（非处方药（OCT药）亦存在潜在的不良反应，只是药）亦存在潜在的不良反应，只是安全性有一定差异而已。安全性有一定差异而已。2、要熟识药物使用说明书，对新上市、要熟识药物使用说明书，对新上市(shng sh)的药的药品尤为重要，用药前要充分了解其可能发生的品尤为重要，用药前要充分了解其可能发生的不良反应及其防治对策。对生理上特殊的人群不良反应及其防治对策。对生理上特殊的人群如儿童、老年人、妊娠与哺乳妇和病理状况如儿童、老年人、妊娠与哺乳妇和病理状况（如肝、肾功能）要注意选择药物的合理性和（如肝、肾功能