TACE术后肝癌微环境的改变与分子靶向药物治疗-.ppt

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1、TACE术后肝癌微环境的改变术后肝癌微环境的改变与与分子靶向药物治疗分子靶向药物治疗郑州大学第一附属医院郑州大学第一附属医院 管生管生目录肝癌微环境简介TACE术后肝癌微环境的一些变化TACE联合靶向药物治疗HCC的理论依据首次TACE联合靶向药物治疗HCC的意义肝癌微环境肝癌微环境肝癌的微环境复杂的综合系统细胞肿瘤实质细胞、TAF、HSC、肝窦内皮细 胞和炎症细胞、免疫细胞等细胞外基质各种蛋白、酶、细胞因子（如EGF 、VEGF、FGF、TGF等）其他化学分子协同作用导致肿瘤增殖、侵袭、转移Hede K.Environmental protection:studies highlight i

2、mportance of tumor microenvironment.J Natl Cancer Inst,2004,96(15):1120-1121肿瘤与微环境网络肿瘤与微环境网络肿瘤增殖微环境平衡失调（免疫细胞、抑癌基因的失活等）转移癌细胞释放若干因子（信号），激活含VEGFR1的造血 干细胞(HPCs)，释放出VEGF等因子使HPCs先于癌细胞到达靶 器官，营造一个适宜癌细胞转移灶生存及增殖的微环境 扩散的肿瘤细胞与特定部位微环境之间相互作用，可能与器官 本身的特性或一些与细胞移动及黏附相关的蛋白质相关VEGFR1-positive haematopoietic bone marrow

3、 progenitors initiate the pre-metastaticniche.Nature,2005,438(7069):820-827Bone marrow cells in the pre-metastatic niche:within bone and beyond.Cancer Metastasis Rev,2006,25(4):521-529肿瘤发生、发展、转移的整个过程中肿瘤发生、发展、转移的整个过程中信号传导信号传导起着关键作用起着关键作用Wilhelm SM,et al.Cancer Res 2004;64:7099109 AngiogenesisRaf内皮内皮细

4、胞或周胞或周细胞胞细胞核VEGFR-2PDGFR-MEK细胞凋亡肿瘤瘤细胞胞增殖PDGFVEGFEGF存活Ras细胞核RasERKRafMEK细胞凋亡ERKPDGF-VEGF旁分泌刺激KIT/Flt-3/RET肝细胞癌微环境中的信号传导肝细胞癌微环境中的信号传导肝癌发生微环境、靶向干预后的变化？肝癌TACE后局部微环境的变化！细胞凋亡：凋亡指数（AI）升高TACE通过多种途径促进肿瘤细胞凋亡诱导基因表达升高，促进细胞凋亡抑制基因表达下降，从而诱导细胞凋亡 于继徐.中国医学影像技术.2003;19(9):1157-59.82.61436.15000单纯手术组 N=42细胞凋亡指数数值P 0.01

5、TACE组 N=21细胞增殖：增殖指数（PI）、S期细胞比率(SPF)下降TACE对肿瘤细胞增殖活性有抑制作用，其影响因素：化疗药物对DNA的直接损伤栓塞所致的缺血缺氧对DNA合成影响肖恩华等.临床放射学杂志.2001;20:624-27.PI（%）单纯手术组TACE组19.0318.24P 0.05N=8 SPF（%）11.8310.28单纯手术组TACE组N=8肿瘤组织缺氧：HIF-1 水平升高 贾中芝等.中国介入影像与治疗学.2010;7(2):117-20.术前1天术后1天术后1周154.94570.64198.62与对照组相比P=0.000HIF-1N=40TACE栓塞部分微血管病灶

6、局部急性缺血、缺氧HIF-1 表达与释放导致诱导 与TACE术前1天比较 P=0.000 与TACE术前1天比较 P=0.027血管生成：VEGF水平升高TACE后肿瘤微环境缺氧加重而发生紊乱，导致HIF1-上调，继而引起VEGF上调以及肿瘤血管生成增加87.41128.42血清VEGF（pg/ml）P 0.05N=40TACE前TACE后丁罡等.实用癌症杂志.2010;25(5):464-66.TACE治疗肿瘤缺氧释放HIF-1因子引起VEGF升高残余肿瘤血管迅速增长Carmeliet P,et al.Nature.2000;407(6801):249-57.TACE后VEGF升高，肿瘤血管

7、迅速增长血管生成：VEGF阳性表达，MVD值增高30.0055.78MVDP 0.01N=63Wang B,et al.Acta Radiol.2008;49(5):523-9.与VEGF阴性表达患者相比，VEGF阳性患者的微血管密度（MVD）升高VEGF阳性组VEGF阴性组TACE后：碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）升高bFGF作为重要的促血管生成因子,协同VEGF促进血管生成bFGF（ng/mL)0.400.560.74对照组TACE后3天TACE后2周张建峰等.现代生物医学进展.2008:8(11):2044-46.N=32TACE术后TACE后微环境的变化细胞凋亡抑制细胞增殖造成组织

8、缺氧肿瘤血管生成肝纤维化四项指标不同时间的测定（Ug/ml）TACE术前第1次TACE术后1个月第2次TACE术后1个月第3次TACE术后1个月*P0.05,与TACE术前比较*P0.01，与TACE术前比较N=20孔健等.中华肝胆外科杂志.2002;8(7):414-17.TACE间隔：1个月反复TACE肝纤维化程度加重反复TACE更多肝功能损伤肝硬化CT分级（%）无肝硬化级级级级16.1050.035.7042.903.533.917.992.9C级B级A级71.47.125.003.6肝功能Child-Pugh 分级（%）许飞等.肿瘤学杂志.2011;17(11):850-53.多次TA

9、CE8次，观察患者首次TACE前，最后一次TACE后1-2个月的肝硬化形态分级、肝功能Child Pugh分级；N=56;P 0.001患者比列（%）患者比列（%）TACE对肝癌微环境的影响正向作用：肿瘤细胞凋亡抑制细胞增殖负向作用：新生血管增生引起复发、转移损伤肝功、加重肝硬化最终结果：远期疗效有限 5年生存率欠佳 达不到临床治愈目录肝癌微环境简介TACE后肿瘤微环境的变化靶向药物对TACE术后HCC局部微环境的干预首次TACE联合靶向药物治疗HCC的意义VEGF水平高，患者生存获益差TACE前前TACE后后3天天TACE后后4周周71.5881.55104.43血清VEGF 43.65pg

10、/dL生存率血清VEGF 43.65pg/dL，显著延长生存率，该研究中有70%的患者保持低水平VEGF，4年后仍存活VEGF水平与生存率呈显著相关性 P=0.008.Sergio A,et al.Am J Gastroenterol.2008;103(4):914-21.靶向药物-VEGF信号传导通路：阻止肿瘤血管生长、复发和转移 抑制血管生成l VEGFl PDGF抑制肿瘤血管生成（使土壤贫瘠）VEGF 的分泌调节、VEGFR-2 介导的信号传导以及索拉非尼的作用靶点唐克等.中国新药杂志.2011;20(24):2434-36.阻断VEGF通道间接抑制CTC导致的肿瘤复发转移循环肿瘤细胞（

11、CTC）自发或因诊疗操作由实体瘤或转移灶释放进入外周血循环的肿瘤细胞TACE后VEGF升高，提供“土壤”环境，促进CTC种植生长检测到的CTC 数量较多，肝癌发生转移的可能性大 检测到的CTC 数量较多，临床分期越往后肿瘤转移微转移的存在是原发肿瘤切除后给以放疗和化疗的主要指标，CTC的检测将助于制定个体化治疗方案临床分期个体化治疗临床意义夏明智等.中国现代医学杂志.2012;22(3):51-5.靶向药物-Raf-MEK-ERK 信号传导通路：抑制肿瘤细胞增殖 残余肿瘤细胞 微小病灶l 循环肿瘤细胞抑制肿瘤细胞增殖（抑制种子生长）Raf-MEK-ERK 信号传导通路唐克等.中国新药杂志.20

12、11;20(24):2434-36.TACE联合靶向药物，提高治疗HCC的疗效肿瘤增殖肿瘤增殖 侧支循环形成CTC*种植生长转移灶生长新发癌灶潜在/残余病灶复发索拉非尼索拉非尼肿瘤复发转移TACE VEGF升高升高血管生成血管生成 目录肝癌微环境简介TACE后肿瘤微环境的变化靶向药物对TACE术后HCC局部微环境的干预首次TACE联合靶向治疗HCC的意义首次TACE联合靶向药物显著降低TACE引起的血浆VEGF升高 Dufour JF,et al.Oncologist.2010;15(11):1198-1204.TACE前TACE+索拉非尼后9367血浆VEGF水平(ng/L)P 0.02王德

13、兴等.中国临床医学.2010;17(2):191-93.短间隔组24例，两次TACE间隔时间4 周）(3个月、资料齐全个月、资料齐全的患者总共24人首次TACE+索拉非尼16个病人，死亡6人（平均生存15.8月），现仍存活10人（平均生存20.9月）非首次联合的患者共8人，已经死亡5人（平均生存时间为5.8月），仍存活3人（平均生存20月）整体比较整体比较aWilcoxon(Gehan)统计量dfSig.3.1021.078a.比较是精确的。鉴于TACE术后肝癌微环境的变化首次TACE联合索拉菲尼理论、实践显示能使肝癌患者获益更多总结TACE后肝癌微环境有多种因子的变化促进肿瘤细胞凋亡、抑制细胞增殖，造成组织缺氧导致新血管生成靶向药物对微环境的作用有效抑制TACE后VEGF升高、肿瘤细胞增殖首次TACE联合靶向药物可更好的控制HCC的复发、转移首次TACE联合靶向药物可有效延长TACE治疗间隔，避免短期TACE对肝功能的损伤，延长生存期更明显谢 谢