活化醇制备羧酸酯学习教案.pptx

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1、会计学1活化醇制备活化醇制备(zhbi)羧酸酯羧酸酯第一页，共149页。概概 述述 n n1 1 定定义义：有有机机物物分分子子(fnz)(fnz)中中O O、N N、C C原子上导入酰基的反应原子上导入酰基的反应第1页/共149页第二页，共149页。n n2 2 分类：分类：n n 根据接受酰基原子的不同可分为：根据接受酰基原子的不同可分为：n n 氧氧酰酰化化、氮氮酰酰化化、碳碳酰酰化化n n3 3 意义：意义：n n药物本身有酰基药物本身有酰基n n前药原理前药原理(yunl(yunl)n n合成手段合成手段 第2页/共149页第三页，共149页。n n硝苯地平硝苯地平第3页/共149页

2、第四页，共149页。常用常用常用常用(chn yn)(chn yn)(chn yn)(chn yn)的酰化试剂的酰化试剂的酰化试剂的酰化试剂第4页/共149页第五页，共149页。第一节第一节 酰化反应酰化反应(fnyng)机理机理n n一、电子反应机理一、电子反应机理n n1.亲电反应机理亲电反应机理n n1）单分子历程）单分子历程(lchng)-酰卤、酰卤、酸酐酸酐第5页/共149页第六页，共149页。n n2）双分子历程）双分子历程(lchng)n n酰化速率与酰化剂和被酰化物酰化速率与酰化剂和被酰化物浓度均有关系，为动力学二级浓度均有关系，为动力学二级反应。反应。第6页/共149页第七页

3、，共149页。n n3）酰化剂的强弱顺序n nZ的电负性越大，离去能力(nngl)越强，其酰化能力(nngl)越强。判断方法为：HZ的Ka越大或Pka越小，酸性越强第7页/共149页第八页，共149页。n n4）被酰化物的活性）被酰化物的活性n n亲核能力越强，越容易亲核能力越强，越容易(rngy)酰化，可以根据被酰化物酰化，可以根据被酰化物R-YH碱性来衡量碱性来衡量n nRNH2ROHRHn nR的影响：在的影响：在O，N酰化中，酰化中，R=Ar时，活性下降，故时，活性下降，故RNH2ArNH2及及ROHArOHn nR的影响：立体位阻大，酰化困的影响：立体位阻大，酰化困难难第8页/共14

4、9页第九页，共149页。n n2.亲核反应机理n n极性反转-a氰醇衍生物T,1976,32,1943n n二、自由基反应机理n n产物(chnw)复杂，应用有限第9页/共149页第十页，共149页。第二节第二节第二节第二节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应(fnyng)(fnyng)(fnyng)(fnyng)n n 是一类(y li)形成羧酸酯的反应n n 是羧酸的酯化反应n n 是羧酸衍生物的醇解反应第10页/共149页第十一页，共149页。一、醇的氧酰化一、醇的氧酰化一、醇的氧酰化一、醇的氧酰化n n1)1)羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂n n 提高收率提高收

5、率(shu l):(shu l):n n n n加加快快反反应应速速率率:(1)(1)提提高高温温度度n n (2)(2)催化剂催化剂(降低活化能降低活化能)(1)(1)增加反应物浓度增加反应物浓度(nngd)(nngd)(2)(2)不断蒸出反应产物之一不断蒸出反应产物之一 (3)(3)添加脱水剂或分子筛除水。添加脱水剂或分子筛除水。第11页/共149页第十二页，共149页。酯化反应(fnyng)的机理*1 加成消除(xioch)机理双分子(fnz)反应一步活化能较高质子转移加成消除四面体正离子-H2O-H+按加成消除机制进行反应，是酰氧键断裂第12页/共149页第十三页，共149页。*3oR

6、OH按此反应机理进行酯化。*由于R3C+易与碱性(jin xn)较强的水结合，不易与羧酸结合，故逆向反应比正向反应易进行。所以 3oROH的酯化 反应产率很低。*2 碳正离子机理(j l)属于(shy)SN1机理该反应机理也从同位素方法中得到了证明(CH3)3C-OHH+(CH3)3COH2+-H2O-H+按SN1机理进行反应，是烷氧键断裂+(CH3)3COH+H2O第13页/共149页第十四页，共149页。仅有少量(sholing)空阻大的羧酸按此反应机理进行*3 酰基正离子机理(j l)H2SO4(浓)-H+属于(shy)SN1机理78%CH3OH第14页/共149页第十五页，共149页。

7、n n醇醇 的的 结结 构构 对对 酰酰 化化 反反 应应 的的 影影 响响(yngxing)n n立立体体影影响响(yngxing)因因素素:伯伯醇醇仲醇叔醇、烯丙醇仲醇叔醇、烯丙醇n n叔碳正离子倾向与水反应而逆转叔碳正离子倾向与水反应而逆转（3）影响因素）影响因素(yn s)醇结构影响醇结构影响第15页/共149页第十六页，共149页。n n电子效应的影响电子效应的影响n n羟基羟基a位吸电子基团通过诱导效应降低位吸电子基团通过诱导效应降低O上上电子云密度电子云密度(md)，使亲核能力降低，使亲核能力降低n n苄醇、烯丙醇由于苄醇、烯丙醇由于p-p共轭，使活性降低共轭，使活性降低第16页

8、/共149页第十七页，共149页。n n羧酸的结构羧酸的结构羧酸的结构羧酸的结构n nR R带吸电子基团带吸电子基团带吸电子基团带吸电子基团-利于进行反应；利于进行反应；利于进行反应；利于进行反应；R R带给带给带给带给电子不利于反应电子不利于反应电子不利于反应电子不利于反应n nR R的体积若庞大的体积若庞大的体积若庞大的体积若庞大(pngd)(pngd)，则亲核试剂，则亲核试剂，则亲核试剂，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行n n羰基的羰基的羰基的羰基的a a位连有不饱和基和芳基

9、，除诱位连有不饱和基和芳基，除诱位连有不饱和基和芳基，除诱位连有不饱和基和芳基，除诱导效应外，还有共轭效应，使酸性增强导效应外，还有共轭效应，使酸性增强导效应外，还有共轭效应，使酸性增强导效应外，还有共轭效应，使酸性增强第17页/共149页第十八页，共149页。n n催化剂催化剂n ni i提高羧酸反应活性提高羧酸反应活性n n(a)(a)质质子子(zhz)(zhz)酸酸催催化化法法:浓浓硫酸硫酸,氯化氢气体氯化氢气体,磺酸等磺酸等(b)Lewis酸催化法酸催化法:(AlCl3,SnCl4,FeCl3,等等)第18页/共149页第十九页，共149页。n n例例例例第19页/共149页第二十页，

10、共149页。(c)DCC (c)DCC 二环己基碳二亚胺二环己基碳二亚胺二环己基碳二亚胺二环己基碳二亚胺第20页/共149页第二十一页，共149页。第21页/共149页第二十二页，共149页。n n例：例：第22页/共149页第二十三页，共149页。ii ii ii ii 用来用来用来用来(yn li)(yn li)(yn li)(yn li)提高醇的反应活性提高醇的反应活性提高醇的反应活性提高醇的反应活性偶偶氮氮二二羧羧酸酸酯酯法法（活活化化醇醇制制备备(zhbi)羧酸酯）羧酸酯）第23页/共149页第二十四页，共149页。Mitsunobu reaction.Mitsunobu react

11、ion.第24页/共149页第二十五页，共149页。MechanismMechanism第25页/共149页第二十六页，共149页。第26页/共149页第二十七页，共149页。（4 4）应用）应用）应用）应用(yngyng)(yngyng)特点特点特点特点n n 伯醇酯的制备伯醇酯的制备(zhbi)(zhbi)第27页/共149页第二十八页，共149页。n n 仲醇酯的制备(zhbi)薄荷醇薄荷醇第28页/共149页第二十九页，共149页。n n 叔醇酯的制备叔醇酯的制备(zhbi)第29页/共149页第三十页，共149页。n n2.2.羧酸羧酸(su sun)(su sun)酯为酰化剂酯为酰

12、化剂n n(1)(1)反应通式反应通式 n nR2R2、R1R1要求？要求？第30页/共149页第三十一页，共149页。n n（2）反应）反应(fnyng)机理机理n n 酸酸催催化化机机理理：-增增强强羧羧酸酸酯酯的的活性活性第31页/共149页第三十二页，共149页。n n 碱催化机理碱催化机理n n增强增强(zngqing)醇的活性醇的活性第32页/共149页第三十三页，共149页。n n（3）影响因素n n羧酸酯结构的影响n n如a位有吸电子基团，将增强(zngqing)其活性n n短链的羧酸乙酯、甲酯，更常用n n在RCOOR1中，R1OH酸性越强，酯的酰化能力越强第33页/共149

13、页第三十四页，共149页。n n例：局麻药例：局麻药例：局麻药例：局麻药(myo)(myo)(myo)(myo)丁卡因丁卡因丁卡因丁卡因 第34页/共149页第三十五页，共149页。n n例例例例：抗抗抗抗胆胆胆胆碱碱碱碱(dn(dn(dn(dn jin)jin)jin)jin)药药药药溴溴溴溴美美美美喷喷喷喷酯酯酯酯（宁宁宁宁胃适）胃适）胃适）胃适）n n 第35页/共149页第三十六页，共149页。n n例例：抗抗胆胆碱碱(dn(dn jin)jin)药药格格隆隆溴胺（胃长宁）的合成溴胺（胃长宁）的合成 第36页/共149页第三十七页，共149页。活性酯的应用活性酯的应用活性酯的应用活性酯

14、的应用(yngyng)(yngyng)(yngyng)(yngyng)i i i i羧酸硫醇酯羧酸硫醇酯羧酸硫醇酯羧酸硫醇酯 第37页/共149页第三十八页，共149页。n niiii羧酸羧酸(su sun)(su sun)吡啶酯吡啶酯第38页/共149页第三十九页，共149页。n niiiiii羧酸羧酸(su sun)(su sun)三硝基苯酯三硝基苯酯n nCl-TNB Cl-TNB 第39页/共149页第四十页，共149页。n niviv羧羧酸酸异异丙丙酯酯（适适用用(shyng)(shyng)于立体障碍大的羧酸）于立体障碍大的羧酸）第40页/共149页第四十一页，共149页。n nV

15、苯并三唑酯苯并三唑酯第41页/共149页第四十二页，共149页。n n3 3 酸酐酸酐(sungn)(sungn)为酰化剂为酰化剂n n（1 1）反应通式）反应通式第42页/共149页第四十三页，共149页。n n（2 2）反应机理）反应机理(j l)(j l)n n H+H+催化催化n n Lewis Lewis酸催化酸催化 第43页/共149页第四十四页，共149页。碱催化碱催化碱催化碱催化(cu hu):(cu hu):(cu hu):(cu hu):无机碱：（无机碱：（无机碱：（无机碱：（Na2CO3Na2CO3Na2CO3Na2CO3、NaHCO3NaHCO3NaHCO3NaHCO3

16、、NaOH)NaOH)NaOH)NaOH)去酸剂；有机碱：吡啶，去酸剂；有机碱：吡啶，去酸剂；有机碱：吡啶，去酸剂；有机碱：吡啶，Et3N Et3N Et3N Et3N 第44页/共149页第四十五页，共149页。n n（3）影响因素）影响因素n n催化催化(cu hu)剂的影响剂的影响n n三氟甲磺酸盐催化三氟甲磺酸盐催化(cu hu)n nCu(OTf)2、Sc(OTf)3、Yb(OTf)3、Bi(OTf)3n n等比吡啶类更有效等比吡啶类更有效第45页/共149页第四十六页，共149页。n n（4）应用特点）应用特点n n单一酸酐应用有限，一般使用单一酸酐应用有限，一般使用混合酸酐混合酸

17、酐n ni 羧酸羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯用于立体位组较大的羧酸的酯化，临时化，临时(ln sh)制备）制备）第46页/共149页第四十七页，共149页。第47页/共149页第四十八页，共149页。n nii ii 羧羧 酸酸-磺磺 酸酸 混混 合合 酸酸 酐酐(sungn)(sungn)n niiiiii羧羧酸酸-多多取取代代苯苯甲甲酸酸混混合合酸酸酐酐(sungn)(sungn)n n Yamaguchi Yamaguchi酯化酯化第48页/共149页第四十九页，共149页。n niv 羧酸羧酸(su sun)-磷酸混合酸酐磷酸混合酸酐n n

18、BOP-Cl DPPA第49页/共149页第五十页，共149页。n n其它混合其它混合(hnh)(hnh)酸酐酸酐n n 第50页/共149页第五十一页，共149页。n n4.4.酰酰氯氯为为酰酰化化剂剂(酸酸酐酐、酰酰氯氯均均适于位阻较大的醇适于位阻较大的醇)n n(2)(2)反应反应(fnyng)(fnyng)机理机理n nLewisLewis酸催化酸催化n n 第51页/共149页第五十二页，共149页。n n碱催化碱催化(cu hu)(cu hu)第52页/共149页第五十三页，共149页。例例 第53页/共149页第五十四页，共149页。n n（4）应用）应用(yngyng)特点特点

19、n n选择性酰化选择性酰化n n有机锡体系实现选择性酰化有机锡体系实现选择性酰化n n非非1,2-二醇的酰化二醇的酰化第54页/共149页第五十五页，共149页。n n叔醇的酰化叔醇的酰化n n加入加入(jir)Ag+、Li+盐，提高盐，提高收率收率第55页/共149页第五十六页，共149页。n n5 5 酰胺为酰化剂酰胺为酰化剂(活性酰胺活性酰胺)n n 第56页/共149页第五十七页，共149页。n n（3 3）应用）应用(yngyng)(yngyng)特点特点n n 酰基咪唑为酰化剂酰基咪唑为酰化剂n n 第57页/共149页第五十八页，共149页。n n PTT为酰化剂为酰化剂n n适

20、用于对酸、碱均不稳定醇的适用于对酸、碱均不稳定醇的酰化酰化n n反应在中性反应在中性(zhngxng)条件下条件下进行进行第58页/共149页第五十九页，共149页。n n羧酸(su sun)需要活化n n10为活性中间体n n一个五元杂环用来活化例例第59页/共149页第六十页，共149页。n n活化试剂为CDIn n优点(yudin)：酸的活化、酰化、硝基还原可在同一溶剂中进行-EtOAc第60页/共149页第六十一页，共149页。Mechanismn nN上无孤对电子参与共振，键更易断裂(dun li)n nN-H的化学位移第61页/共149页第六十二页，共149页。n n6.6.乙烯酮

21、为酰化剂乙烯酮为酰化剂(乙酰化乙酰化)n n对对于于(duy)(duy)某某些些难难以以酰酰化化的的叔叔羟羟基基,酚酚羟羟基基以以及及位位阻阻较较大大的的羟羟基基采用本法采用本法 第62页/共149页第六十三页，共149页。第63页/共149页第六十四页，共149页。第64页/共149页第六十五页，共149页。n n 二二二二 酚的氧酰化酚的氧酰化酚的氧酰化酚的氧酰化-用强酰化剂用强酰化剂用强酰化剂用强酰化剂:酰氯、酸酐酰氯、酸酐酰氯、酸酐酰氯、酸酐(sungn)(sungn)(sungn)(sungn)、活性酯、活性酯、活性酯、活性酯第65页/共149页第六十六页，共149页。n n 第66

22、页/共149页第六十七页，共149页。n n酸酐酸酐(sungn)(sungn)为酰化剂为酰化剂n n例例n n 第67页/共149页第六十八页，共149页。n n选择性酰化选择性酰化选择性酰化选择性酰化n n例例例例第68页/共149页第六十九页，共149页。n n相转移条件(tiojin)下，利用酚羟基与碱性催化剂成盐的性质，选择性酰化：第69页/共149页第七十页，共149页。缩略语缩略语-结构结构(jigu)对对照照n n1.AIBNn n2.9-BBN第70页/共149页第七十一页，共149页。n n3.BINOLn n4.Bnn n5.Bzn n6.Boc第71页/共149页第七十

23、二页，共149页。n n7.BOP-Cln n8.Cbzn n9.CDI第72页/共149页第七十三页，共149页。n n10.CSAn n11.DABCOn n12.DBNn ne第73页/共149页第七十四页，共149页。n n13.DBUn n1,8-diazabicyclon n14.DCCn n15.DDQ第74页/共149页第七十五页，共149页。n n16.DEADn n17.DHPn n18.DIAD第75页/共149页第七十六页，共149页。n n19.DIBALn n20.DICn n21.DMAP第76页/共149页第七十七页，共149页。n n22.DMFn n23.D

24、MPn n24.EDCI第77页/共149页第七十八页，共149页。n n25.Fmocn n26.HMPA/HMPT第78页/共149页第七十九页，共149页。n n27.HOBtn n28.IBXn n29.LAH第79页/共149页第八十页，共149页。n n30.LDAn n31.m-CPBAn n32.PMB第80页/共149页第八十一页，共149页。n n33.NBS/NCSn n34.NMM/NMOn n35.PCC/PDC第81页/共149页第八十二页，共149页。n n36.PTSA/PPTSn n37.Red-Al第82页/共149页第八十三页，共149页。n n38.TE

25、A/TFA/TFAAn n39.TBHPn n40.TCCA第83页/共149页第八十四页，共149页。n n41.TMEDA/DMEDAn n42.DPPA第84页/共149页第八十五页，共149页。第三节第三节第三节第三节 氮原子氮原子氮原子氮原子(yunz)(yunz)(yunz)(yunz)上的酰化反应上的酰化反应上的酰化反应上的酰化反应 n n比羧酸比羧酸(su sun)(su sun)的反应更容易，应用更广的反应更容易，应用更广一、脂肪一、脂肪一、脂肪一、脂肪(zhfng)(zhfng)(zhfng)(zhfng)氨氨氨氨-N-N-N-N酰化酰化酰化酰化第85页/共149页第八十六

26、页，共149页。第86页/共149页第八十七页，共149页。n n1.1.羧羧 酸酸(su(su sun)sun)为酰化剂为酰化剂 n n n n（1）DCC为催化剂n n（2）活性磷酸酯为催化剂第87页/共149页第八十八页，共149页。n n2 2 羧酸羧酸(su sun)(su sun)酯为酰化剂酯为酰化剂n n例例 第88页/共149页第八十九页，共149页。n n例例 第89页/共149页第九十页，共149页。n n n n 3 3 酸酐酸酐(sungn)(sungn)为酰化剂为酰化剂第90页/共149页第九十一页，共149页。第91页/共149页第九十二页，共149页。如用环状酸酐

27、(sungn)酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺第92页/共149页第九十三页，共149页。n n 4 4 酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂第93页/共149页第九十四页，共149页。二、芳胺二、芳胺二、芳胺二、芳胺N-N-N-N-酰化酰化酰化酰化第94页/共149页第九十五页，共149页。n n 第95页/共149页第九十六页，共149页。第四节第四节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应(fnyng)(fnyng)一、芳烃的一、芳烃的C-C-酰化酰化 1 Friedel-Crafts(F-C)1 Friedel-Crafts(F-C)傅傅傅傅-克酰化反应克酰化反应克酰化反应

28、克酰化反应(fnyng)(fnyng)(1)(1)反应反应(fnyng)(fnyng)通式通式第96页/共149页第九十七页，共149页。（2 2）反应）反应）反应）反应(f(f nyng)nyng)机理机理机理机理第97页/共149页第九十八页，共149页。第98页/共149页第九十九页，共149页。n n（3）影响）影响(yngxing)因素因素n n 酰化剂的影响酰化剂的影响(yngxing)n nI.酰化剂的影响酰化剂的影响(yngxing)n nacylating agents besides acyl halides are:aromatic and aliphatic carbo

29、xylic acids,anhydrides,ketenes and esters.n nacyl iodides are usually the most reactive,while acyl fluorides are the least reactive(I Br Cl F)第99页/共149页第一百页，共149页。ii ii 酰化剂结构酰化剂结构酰化剂结构酰化剂结构(jigu)(jigu)的影响的影响的影响的影响n n 第100页/共149页第一百零一页，共149页。第101页/共149页第一百零二页，共149页。用酸酐用酸酐(sungn)作酰化剂，可制取芳酰脂肪作酰化剂，可制取芳酰

30、脂肪酸，并可进一步环和得芳酮衍生物酸，并可进一步环和得芳酮衍生物第102页/共149页第一百零三页，共149页。n n 被酰化物的影响被酰化物的影响(yngxing)n nsubstrates that undergo the Friedel-Crafts alkylation are also easily acylated and in most cases electron-rich substrates.n nno polyacylated products are observed,since,after the introduction of the first acyl grou

31、p,the substrate becomes deactivated;第103页/共149页第一百零四页，共149页。n nunprotected Lewis basic functional groups(e.g.,amines)are poor substrates,since the acylation will preferentially take place on these functional groups instead of the aromatic ring;第104页/共149页第一百零五页，共149页。n n 催化剂的影响催化剂的影响(yngxing)n nmost

32、 often used catalysts are:AlX3,lanthanide triflates,zeolites,protic acids(e.g.,H2SO4,H3PO4),FeCl3,ZnCl2,PPA;n nunlike in the alkylations,Friedel-Crafts acylations require substantial amounts of catalyst(slightly more than one equivalent),since the acylating agent itself coordinates one equivalent of

33、 Lewis acid,and therefore excess is needed to observe catalysis;第105页/共149页第一百零六页，共149页。n nOne drawback of the Friedel-Crafts acylation is that the Lewis acid catalyst usually cannot be recovered at the end of the reaction,since it is destroyed in the work-up step.n nrecent studies showed that the u

34、se of heterogeneous catalysts(mainly zeolites)makes this important reaction more feasible on an industrial scale.第106页/共149页第一百零七页，共149页。溶剂的影响溶剂的影响溶剂的影响溶剂的影响(yngxing)(yngxing)(yngxing)(yngxing)CCl4,CS2 CCl4,CS2 CCl4,CS2 CCl4,CS2惰性溶剂最好选用惰性溶剂最好选用惰性溶剂最好选用惰性溶剂最好选用.第107页/共149页第一百零八页，共149页。n n2.Hoesch2.Ho

35、esch反应反应反应反应(f(f nyng)nyng)n n酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等LewisLewis酸酸酸酸的存在下，与腈作用，随后进行水解，的存在下，与腈作用，随后进行水解，的存在下，与腈作用，随后进行水解，的存在下，与腈作用，随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚得到酰基酚或酰基酚醚得到酰基酚或酰基酚醚得到酰基酚或酰基酚醚第108页/共149页第一百零九页，共149页。n n（2）机理）机理(j l)n nHoesch-芳酮与芳酮与Gattermann-芳芳醛类似，醛类似，第109页/共149页第一百一十页，共

36、149页。n n（3 3）影响因素：）影响因素：n n要要求求电电子子云云密密度度(md)(md)高高，即即苯苯环环上上一一定定要要有有2 2个个供供电电子子基基（一元酚不反应）（一元酚不反应）第110页/共149页第一百一十一页，共149页。n n最终最终(zu zhn)(zu zhn)产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）3.Gattermann3.Gattermann反应反应反应反应(Hoesch(Hoesch反应的特例反应的特例反应的特例反应的特例)芳香芳香芳香芳香(fngxing)(fngxing)化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下化合物在三氯化铝

37、或二氯化锌存在下化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与与与与HCNHCN和和和和HClHCl作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。应。应。应。第111页/共149页第一百一十二页，共149页。第112页/共149页第一百一十三页，共149页。n nGattermann-Koch formylation第113页/共149页第一百一十四页，共149页。第114页/共149页第一百一十五页，共149页。n n(1)at high CO pressure(100-250

38、atm)the reaction rate increases significantly and even non-activated aromatics(chlorobenzene,benzene)can be formylated;n n(2)a carrier/activator(Cu2Cl2,TiCl4 or NiCl2)for the catalyst is necessary at atmospheric pressure;however,no activator is needed at high pressure第115页/共149页第一百一十六页，共149页。n n(3)m

39、onosubstituted substrates are formylated almost exclusively at the para position,but when there is already a para substituent present in the substrate,the formyl group is introduced at the ortho position;n n(4)the need for high pressures renders this method mainly useful to industrial applications第1

40、16页/共149页第一百一十七页，共149页。n n(5)The main drawback of the Gattermann formylation was that it called for the use of anhydrous HCN,which is a very toxic compound;n n(6)R.Adams generated it in situ along with ZnCl2 by reacting Zn(CN)2 with HCl in the presence of the aromatic substrate(Adams modification);第

41、117页/共149页第一百一十八页，共149页。n n(7)Other modifications used NaCN and CNBr successfully instead of HCN;n n(8)A serious limitation of both title reactions is that they cannot be used for the formylation of aromatic amines due to numerous side reactions.第118页/共149页第一百一十九页，共149页。4 Vilsmelier反应反应(fnyng)用用N-取代

42、甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应芳环甲酰化的反应(fnyng)第119页/共149页第一百二十页，共149页。第120页/共149页第一百二十一页，共149页。反应反应反应反应(fnyng)(fnyng)机理机理机理机理Vilsmeier-Haack formylationVilsmeier-Haack formylation第121页/共149页第一百二十二页，共149页。第122页/共149页第一百二十三页，共149页。n n例例例例第123页/共149页第一百二十四页，共149页。第124页/共149页第一百二十五页，共149页。n n(1)t

43、he Vilsmeier reagent is prepared from any N,N-disubstituted formamide by reacting it with an acid chloride(e.g.,POCl3,SOCl2,oxalyl chloride);n n(2)most often the combination of DMF and POCl3 is used and the resulting Vilsmeier reagent is usually isolated before use;第125页/共149页第一百二十六页，共149页。n n(3)mos

44、tly electron-rich aromatic or heteroaromatic compounds as well as electron-rich alkenes and 1,3-dienes11 are substrates;n n(4)the transformation is regioselective favoring the less sterically hindered position.第126页/共149页第一百二十七页，共149页。n n5 Reimer-Tiemann5 Reimer-Tiemann反应反应反应反应n n芳芳芳芳香香香香族族族族化化化化合合合

45、合物物物物在在在在碱碱碱碱溶溶溶溶液液液液中中中中与与与与氯氯氯氯仿仿仿仿(l(l fn)fn)作作作作用用用用，也也也也能能能能发发发发生生生生芳芳芳芳环环环环氢氢氢氢被被被被甲甲甲甲酰酰酰酰基基基基取取取取代代代代的的的的反反反反应应应应，叫做叫做叫做叫做Reimer-TiemannReimer-Tiemann反应。反应。反应。反应。第127页/共149页第一百二十八页，共149页。第128页/共149页第一百二十九页，共149页。第129页/共149页第一百三十页，共149页。n n(1)it is the only electrophilic aromatic substitution

46、 reaction that occurs under basic conditions in a p r o t i c s o l v e n t;n n(2)phenols,naphthols,alkyl-,alkoxy-,and halogenated phenols,salicylic acid derivatives,heterocyclic phenols such as hydroxyquinolin es and hydroxypyrimidines,as well as pyrroles and indoles undergo formylation under the r

47、eaction conditions;第130页/共149页第一百三十一页，共149页。n n(3)the regioselectivity is not high,but ortho-formyl products tend to predominate;n n(4)when the ortho-position is already substituted,para-formyl phenols are obtainedn n(5)when the reaction is conducted in the presence of cyclodextrins,the p-formyl pro

48、duct is formed predominantly.第131页/共149页第一百三十二页，共149页。二、烯烃二、烯烃二、烯烃二、烯烃(xtng)(xtng)(xtng)(xtng)的的的的C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化加成的方向服从加成的方向服从(fcng)马氏规则马氏规则,酰基优酰基优先进攻氢原子较多的碳原子先进攻氢原子较多的碳原子第132页/共149页第一百三十三页，共149页。机理机理机理机理(j l(j l)第133页/共149页第一百三十四页，共149页。第134页/共149页第一百三十五页，共149页。三、羰基三、羰基三、羰基三、羰基(tn j)(tn j)(tn j)(

49、tn j)位位位位C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化n n1.1.活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的C-C-酰化酰化第135页/共149页第一百三十六页，共149页。-例例例例第136页/共149页第一百三十七页，共149页。n n2.Claisen反应反应(fnyng)和和Dieckmann反应反应(fnyng)第137页/共149页第一百三十八页，共149页。第138页/共149页第一百三十九页，共149页。n n机理机理机理机理(j l(j l)第139页/共149页第一百四十页，共149页。第140页/共149页第一百四十一页，共149页。n nSince the crossed Cl

50、aisen condensation can potentially give rise to at least four different condensation products,it is a general practice to choose one ester with no-protons(e.g.,esters of aromatic acids,formic acid and oxalic acid).The ester with no-proton reacts exclusively as the acceptor and this way only a single