海南大学药物合成缩合反应件学习教案.pptx

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1、会计学1海南大学药物合成海南大学药物合成(hchng)缩合反应件缩合反应件第一页，共84页。缩合缩合(suh)反应：反应：两个或两个以上分子作用，失去一两个或两个以上分子作用，失去一个小分子，生成较大的分子。个小分子，生成较大的分子。第1页/共83页第二页，共84页。第一节第一节-羟烷基羟烷基(wn j)、卤烷基、卤烷基(wn j)、氨烷基、氨烷基(wn j)化反应化反应 一、一、-羟烷基羟烷基(wn j)化化1.Aldol缩合缩合(suh)（羟醛缩合（羟醛缩合(suh)）定义(dngy)：含有-H的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成 羟基醛或羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合）第2页/共83页第三

2、页，共84页。机 理 a：碱催化无机(wj)碱:NaOH,Na2CO3 有机碱:EtONa,NaH1 Aldol缩合缩合(suh)第3页/共83页第四页，共84页。H2SO4 HCl TsOH 机 理 b：酸催化1 Aldol缩合缩合(suh)第4页/共83页第五页，共84页。Aldol缩合缩合 1）自身缩合）自身缩合（一般（一般(ybn)用碱性催化剂）用碱性催化剂）第5页/共83页第六页，共84页。Aldol缩合缩合 1）自身缩合）自身缩合（一般（一般(ybn)用碱性催化剂）用碱性催化剂）应用(yngyng)：2-乙基己醇（异辛醇）的生产第6页/共83页第七页，共84页。Aldol缩合缩合(

3、suh)2）不同的醛酮之间的缩合）不同的醛酮之间的缩合(suh)a.与含-H醛酮的反应(fnyng)（羟甲基化）第7页/共83页第八页，共84页。Aldol缩合缩合(suh)2）不同的醛酮之间的缩）不同的醛酮之间的缩合合(suh)应用(yngyng)第8页/共83页第九页，共84页。Aldol缩合缩合(suh)2）不同的醛酮之间的缩合）不同的醛酮之间的缩合(suh)b 苯甲醛(ji qun)与含-H醛酮的反应(Claisen-Schimidt)）第9页/共83页第十页，共84页。Aldol缩合缩合(suh)2）不同的醛酮之间的缩）不同的醛酮之间的缩合合(suh)第10页/共83页第十一页，共8

4、4页。Aldol缩合缩合 3).分子内缩合分子内缩合二羰基二羰基(tn j)化合物发生分子内缩合形成环状化合物。例化合物发生分子内缩合形成环状化合物。例如：如：如果有多种成环选择(xunz)，则一般都形成五、六员环。第11页/共83页第十二页，共84页。Aldol缩合缩合 4)含不同含不同(b tn)-H 醛酮之间的反醛酮之间的反应应a a 与与LDALDA作用定向生成动力学盐（低温作用定向生成动力学盐（低温(dwn)(dwn)强碱）强碱）第12页/共83页第十三页，共84页。Aldol缩合缩合 4)含不同含不同(b tn)-H 醛酮之间的反醛酮之间的反应应b b 烯胺法：第13页/共83页第

5、十四页，共84页。2.不饱和烃不饱和烃羟烷基化（羟烷基化（Prine普林斯）普林斯）(1,3-丙二醇丙二醇 缩醛）缩醛）第14页/共83页第十五页，共84页。2.不饱和烃不饱和烃羟烷基化（羟烷基化（Prine）如果(rgu)用HCl作催化剂则生成第15页/共83页第十六页，共84页。芳香醛或少数不含-H的脂肪醛在CN的催化作用下，发生(fshng)双分子缩合，生成-羟基酮。3 3 芳醛的芳醛的-羟烷基化（安息香缩合羟烷基化（安息香缩合(suh)(suh)）第16页/共83页第十七页，共84页。机理(j l)：能用于催化这个反应的催化剂不多，CN是最有效的。但氰化物剧毒。近年发现(fxin)维生

6、素B1催化效果良好。第17页/共83页第十八页，共84页。当R为吸电子基团(j tun)时有利于反应但不能生成对称的-羟基酮,能与苯甲醛反应生成不对称的-羟基酮.如：第18页/共83页第十九页，共84页。5-硝基糠醛是医药工业的原料(yunlio)，醛基与氨基化合物缩合可制备呋喃西林、呋喃唑酮等杀菌和抗菌药物(西夫碱具有较好的抗菌性能)。呋喃西林(fnnxln)呋喃唑酮第19页/共83页第二十页，共84页。4.4.有机有机(yuj)(yuj)金属化合物的金属化合物的-羟烷基化反应羟烷基化反应1 1）ReformatskyReformatsky（雷福尔马特斯基）（雷福尔马特斯基）反应反应醛或酮与

7、-卤代酸酯和锌在惰性溶剂(rngj)中反应,经水解后得到-羟基酸酯。第20页/共83页第二十一页，共84页。机理机理(j(j l)l)这个反应不能用Mg或Li代替(dit)Zn,因为形成的格氏试剂会立即会与本身的酯基反应。用溴代物较多，因为活性适当。第21页/共83页第二十二页，共84页。应用应用(yng(yngyng)yng)第22页/共83页第二十三页，共84页。4.4.有机金属有机金属(jnsh)(jnsh)化合物的化合物的-羟烷基化反应羟烷基化反应1 1）GrignardGrignard（格氏反应）（格氏反应）Victor Grignard French chemist,Nobel P

8、rizewinner in 1912 for Grignard reagents，the author of some 170 publications on his researches Born:Cherbourg,6 May 1871 Died:Lyon,13 December,1935第23页/共83页第二十四页，共84页。Grignards academic experiencesn nVictor Grignard had a strange start in academic life for a chemist-he took a maths degree.When he ev

9、entually switched to chemistry,it wasnt to the mathematical province of physical chemistry but to organic chemistry.第24页/共83页第二十五页，共84页。Grignards academic experiencesn nWhile attempting to find an efficient catalyst for the process of methylation(甲基化）,he noted that Zn in diethyl ether（乙醚(y m)）had be

10、en used for this purpose and wondered whether the Mg/ether combination might be successful.Grignard reagents were first reported in 1900 and Grignard used this work for his doctoral thesis in 1901.第25页/共83页第二十六页，共84页。Grignards academic experiencesn nIn 1910,Grignard obtained a professorship at the U

11、niversity of Nancy and in 1912 was awarded the Nobel prize for chemistry which he shared with Paul Sabatier who had made advances in Nickel catalysed hydrogenation.第26页/共83页第二十七页，共84页。Grignard reagentsn nAn important class of extremely reactive chemical compounds used in the synthesis of hydrocarbon

12、s(烃烃),alcohols,carboxylic acids,and other compounds.n nThe reaction of Grignard reagents with aldehydes（醛）（醛）to form alcohols is of particular importance in the laboratory.第27页/共83页第二十八页，共84页。Grignard reagentsn nChemically,a Grignard reagent is an organic magnesium halide（卤化(l hu)镁）dissolved in a no

13、nreactive solvent（溶剂）(typically dry ethyl ether).n nAir is usually excluded from the reaction vessel,e.g.,by flushing it with nitrogen.第28页/共83页第二十九页，共84页。Reactions of Grignards1）vigorously with compounds with active hydrogens-OH,NH and others第29页/共83页第三十页，共84页。Reactions of Grignards2）enthusiastical

14、ly with all kinds of C=O bonds第30页/共83页第三十一页，共84页。Example3)This is a fantastically good way of making carboxylic acids.After the reaction of the Grignard with carbon dioxide,addition of mineral acid liberates the carboxylic acid.So we can convert an alkyl bromide to an acid-our first C-C bond-formin

15、g reaction!第31页/共83页第三十二页，共84页。History of organometallic compound with magnisiumn nMeyer and his students(1888)n nP.Lhr the first papern nH.Fleck special reactionn nP.A.Barbier apply it to synthesisn nV.Grignard use it in synthesis systematically with proper solvent第32页/共83页第三十三页，共84页。二、二、-卤烷基化（卤烷基化

16、（BlancBlanc反应反应(fnyng)(fnyng)，氯甲基化反，氯甲基化反应应(fnyng)(fnyng)）机理机理:(:(苯环苯环(bn hun)(bn hun)上有供电子基有利于反应上有供电子基有利于反应,因为此为亲电反应因为此为亲电反应)第33页/共83页第三十四页，共84页。Blanc氯甲基化反应(fnyng)可用于延长碳链第34页/共83页第三十五页，共84页。第35页/共83页第三十六页，共84页。三三-氨烷基化反应氨烷基化反应(fnyng)(fnyng)（MannichMannich反应反应(fnyng)(fnyng)）含有a-活泼(hu po)氢的醛、酮与甲醛及胺(伯胺

17、、仲胺或氨)反应，结果一个a-活泼(hu po)氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所得产物称为Mannich（曼尼奇）碱第36页/共83页第三十七页，共84页。机理(j l)第37页/共83页第三十八页，共84页。影响(yngxing)因素:第38页/共83页第三十九页，共84页。例:第39页/共83页第四十页，共84页。例例第40页/共83页第四十一页，共84页。抗疟疾抗疟疾(n ji)(n ji)药常洛林药常洛林第41页/共83页第四十二页，共84页。第二节第二节-羟烷基羟烷基(wn j)(wn j)、-羰烷基羰烷基(wn(wn j)j)化反应化反应一、一、-羟烷基羟烷基(wn j

18、)(wn j)化反应化反应芳烃的-羟烷基化:Lewis酸作用下，芳烃与环氧乙烷发生F-C反应生成(shn chn)-羟基乙醇第42页/共83页第四十三页，共84页。二、二、-羰烷基化反应羰烷基化反应1 1、MichaelMichael（迈克尔）加成（迈克尔）加成 ，-不饱和羰基化合物和活性亚甲基化合物在碱催化不饱和羰基化合物和活性亚甲基化合物在碱催化(cu(cu hu)hu)下进行共轭加成，称为下进行共轭加成，称为MichealMicheal加成加成电子给体：活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯类、酮酸酯、硝电子给体：活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯类、酮酸酯、硝基烷类、砜类等基烷类、砜类等电子接

19、受电子接受(jishu)(jishu)体：体：-不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝基化合物以及易于消除的曼尼希碱硝基化合物以及易于消除的曼尼希碱催化剂：醇钠（钾）、氨基钠、吡啶、三乙胺、季铵碱催化剂：醇钠（钾）、氨基钠、吡啶、三乙胺、季铵碱第43页/共83页第四十四页，共84页。Michael加成加成碳负离子与碳负离子与,-不饱和羰基化合物进行不饱和羰基化合物进行(jnxng)共轭共轭加成，生成加成，生成1,5-二羰基化合物的反应。机理：二羰基化合物的反应。机理：第44页/共83页第四十五页，共84页。不对称(duchn)酮的Micheal加成 第45页/共

20、83页第四十六页，共84页。MichealMicheal反应反应(fnyng)(fnyng)的应用的应用 易于(yy)消除的曼尼希碱第46页/共83页第四十七页，共84页。MichealMicheal反应反应(fnyng)(fnyng)的应用的应用 第47页/共83页第四十八页，共84页。Michael加成与其它缩合加成与其它缩合(suh)反应联用合成环状化合物反应联用合成环状化合物第48页/共83页第四十九页，共84页。其它(qt)碱和其它(qt),-不饱和化合物也可进行Michael加成。MichealMicheal反应反应(fnyng)(fnyng)的应用的应用 第49页/共83页第五十

21、页，共84页。Michael加成是制取加成是制取1,5二羰基二羰基(tn j)化合物的最好方法化合物的最好方法!MichealMicheal反应反应(fnyng)(fnyng)的应用的应用 第50页/共83页第五十一页，共84页。思考题：由乙酸乙酯、丙烯腈制备思考题：由乙酸乙酯、丙烯腈制备(zhbi)5-己酮酸己酮酸 第51页/共83页第五十二页，共84页。第三节第三节第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应亚甲基化反应亚甲基化反应(fnyng)(fnyng)一一一一.羰基烯化反应羰基烯化反应羰基烯化反应羰基烯化反应(fnyng)(fnyng)：（Witting Witting 反应反应反应反应

22、(fnyng)(fnyng)）WittingWitting试剂试剂(shj)(shj)硫和磷与碳结合时，碳带负电荷，硫或磷带正电荷彼此相邻，这种结构的化合物称为(chn wi)Ylide(叶立德)。由磷形成的Ylide称为(chn wi)磷Ylide，又称为(chn wi)Wittig试剂，其结构可表示如下：Wittig 试剂与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成烯烃第52页/共83页第五十三页，共84页。第三节第三节第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应亚甲基化反应亚甲基化反应(fnyng)(fnyng)一一一一.羰基烯化反应羰基烯化反应羰基烯化反应羰基烯化反应(fnyng)(fnyng)：（

23、Witting Witting 反应反应反应反应(fnyng)(fnyng)）Ph3P=CHR的制备(zhbi)Ph3P=CHR叫ylide，它也可写成：第53页/共83页第五十四页，共84页。第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应(fnyng)一一.羰基烯化反应羰基烯化反应(fnyng)：（Witting 反应反应(fnyng)）Witting 反应反应(fnyng)机理机理 Wittig反应条件温和，产率高，生成的双键位子确定(qudng)，没有重排。第54页/共83页第五十五页，共84页。第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应(fnyng)一一.羰基烯化反应羰基烯化反应(fnyng)：（

24、Witting 反应反应(fnyng)）Witting Witting 反应反应(fnyng)(fnyng)的应用（增长的应用（增长碳链）碳链）第55页/共83页第五十六页，共84页。第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应(fnyng)一一.羰基烯化反应羰基烯化反应(fnyng)：（Witting 反应反应(fnyng)）Witting Witting 反应反应(fnyng)(fnyng)的应用（增长的应用（增长碳链）碳链）第56页/共83页第五十七页，共84页。第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应(fnyng)二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 活性亚甲基化合物的亚甲基化活性亚甲基

25、化合物的亚甲基化（Knoevenagel）碱性催化剂是：氨、胺、吡啶碱性催化剂是：氨、胺、吡啶(bdng)(bdng)、哌啶、二乙胺、氢、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等氧化钠等含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂(氨、伯胺、仲氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱胺、吡啶等有机碱)存在下缩合存在下缩合(suh)(suh)得到得到a,b-a,b-不饱和化合物。不饱和化合物。第57页/共83页第五十八页，共84页。第三节第三节第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应亚甲基化反应亚甲基化反应(fnyng)(fnyng)二二二二.羰基羰基羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化

26、位的亚甲基化位的亚甲基化1 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（KnoevenagelKnoevenagel）位阻影响位阻影响(yngxing)：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好第58页/共83页第五十九页，共84页。第三节第三节第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应亚甲基化反应亚甲基化反应(fnyng)(fnyng)二二二二.羰基羰基羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化位的亚甲基化位的亚甲基化1 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲

27、基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（KnoevenagelKnoevenagel）例例 酸性酸性(sun xn)很强很强-活泼活泼第59页/共83页第六十页，共84页。第三节第三节第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应亚甲基化反应亚甲基化反应(fnyng)(fnyng)二二二二.羰基羰基羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化位的亚甲基化位的亚甲基化1 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（KnoevenagelKnoevenagel）例例 活性稍弱于活性稍弱于第60页/共83页第六十一页，共84页。例例 用醇钠强碱用醇钠强

28、碱(qin jin)作催化剂作催化剂第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应(fnyng)二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 活性亚甲基化合物的亚甲基化活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）第61页/共83页第六十二页，共84页。丙二酸与醛的自行缩合物受热丙二酸与醛的自行缩合物受热(shu r)(shu r)即自行脱羧，即自行脱羧，是合成是合成，-不饱和酸的较好方法之一不饱和酸的较好方法之一例例第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应(fnyng)二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel）第62

29、页/共83页第六十三页，共84页。第四节第四节 ,-环氧烷基化（环氧烷基化（Darzens反应反应(fnyng)）-卤代酸酯在强碱存在下与醛酮缩合生成环氧化(ynghu)合物称、-环氧烷基化（Darzens达秦斯反应）机理机理(j l)第63页/共83页第六十四页，共84页。通式通式(tng(tngsh)sh)、-环氧烷基化（环氧烷基化（DarzensDarzens达秦斯反应）达秦斯反应）醛、酮在强碱作用下与醛、酮在强碱作用下与-卤代羧酸酯缩合卤代羧酸酯缩合(suh)(suh)，生成，生成、-环氧羧酸酯（缩水甘油环氧羧酸酯（缩水甘油酯）酯）第四节第四节 ,-环氧烷基化（环氧烷基化（Darzen

30、s反应反应(fnyng)）R1、R2最好有一个是芳基或是最好有一个是芳基或是第64页/共83页第六十五页，共84页。机理机理(j l)(j l)第四节第四节 ,-环氧烷基化（环氧烷基化（Darzens反应反应(fnyng)）第65页/共83页第六十六页，共84页。例例第四节第四节 ,-环氧烷基化（环氧烷基化（Darzens反应反应(fnyng)）第66页/共83页第六十七页，共84页。第五节第五节 环加成反应环加成反应(ji chn(ji chn fn yn)fn yn)Diels-AlderDiels-Alder反应反应反应反应(fnyng)(fnyng)（双烯合成）（双烯合成）（双烯合成）

31、（双烯合成）第67页/共83页第六十八页，共84页。第五节 环加成反应(ji chn fn yn)反应物活性：电子从丁二烯流向乙烯反应物活性：电子从丁二烯流向乙烯(y x)(y x)，因此带，因此带有吸电子基团的亲双烯体的活性高。如：有吸电子基团的亲双烯体的活性高。如：第68页/共83页第六十九页，共84页。1.Perkin反应反应芳醛和酸酐在相应的羧酸芳醛和酸酐在相应的羧酸(su sun)盐存在下的反应，盐存在下的反应，产物产物是是,-不饱和芳香酸：不饱和芳香酸：第五节 其它(qt)缩合反应第69页/共83页第七十页，共84页。2.大环大环联姻缩合联姻缩合(suh)（二酯在金属（二酯在金属N

32、a条件下进行分子内缩合条件下进行分子内缩合(suh)）第70页/共83页第七十一页，共84页。3.Claisen酯缩合酯缩合(suh)反应反应讨论：Claison酯缩合反应的本质是利用羰基使H的酸性增强，在强碱(碱性大于OH)作用下，发生亲核加成-消除(xioch)反应，最终得到-二羰基化合物。酮的酸性一般大于酯，所以在乙醇钠的作用下，酮更易生成碳负离子，而发生缩合反应，形成二羰基化合物。第71页/共83页第七十二页，共84页。4.交叉交叉(jioch)Claisen酯缩合：酯缩合：第72页/共83页第七十三页，共84页。5.5.狄狄狄狄 克克克克 曼曼曼曼 酯酯酯酯 缩缩缩缩 合合合合 反反

33、反反 应（应（应（应（分子分子分子分子(fnz)(fnz)内内内内Claisen Claisen 酯缩合）酯缩合）酯缩合）酯缩合）二元酸酯若分子中的酯基被四个以上的碳原子隔开时，就二元酸酯若分子中的酯基被四个以上的碳原子隔开时，就发生分子中的酯缩合发生分子中的酯缩合(suh)反应，形成五员环或更大环的酯，反应，形成五员环或更大环的酯，这种环化酯缩合这种环化酯缩合(suh)反应称为狄克曼酯缩合反应称为狄克曼酯缩合(suh)。第73页/共83页第七十四页，共84页。用于制备用于制备(zhbi)五元和六元环五元和六元环-酮酮酸酯酸酯第74页/共83页第七十五页，共84页。第75页/共83页第七十六页

34、，共84页。发生分子发生分子(fnz)内酮酯缩合时内酮酯缩合时,总是倾向于形成五元环、六元环。总是倾向于形成五元环、六元环。第76页/共83页第七十七页，共84页。6.Robinson并环反应并环反应(fnyng)即Michael加成与羟醛缩合(suh)联用，合成环状化合物。思考题：用思考题：用C4或或C4以下以下(yxi)有机物制备有机物制备 第77页/共83页第七十八页，共84页。7.Hofmann降解反应降解反应酰胺与酰胺与Cl2或或Br2在碱溶液中作用，则脱去羰基生成伯胺，该反在碱溶液中作用，则脱去羰基生成伯胺，该反应通常称为应通常称为Hofmann降解反应。该反应是减少一个降解反应。

35、该反应是减少一个(y)碳原子碳原子的反应，不但产率较高，而且产品较为纯净。的反应，不但产率较高，而且产品较为纯净。第78页/共83页第七十九页，共84页。Hofmann降解反应降解反应(fnyng)的反应的反应(fnyng)历程：历程：由酰基氮烯重排为异氰酸酯的过程由酰基氮烯重排为异氰酸酯的过程(guchng)，称为，称为Hofmann重重排。排。第79页/共83页第八十页，共84页。8.酯的双分子酯的双分子(fnz)还原：酮醇反应（偶姻反应）还原：酮醇反应（偶姻反应）定义：在惰性溶剂定义：在惰性溶剂(rngj)中，用金属钠将脂肪酸酯还原成中，用金属钠将脂肪酸酯还原成-羟基酮的反应称为酮醇反应。羟基酮的反应称为酮醇反应。Na惰性惰性(duxng)溶剂溶剂H2O第80页/共83页第八十一页，共84页。+2Na2Na-2RO-H2O偶联偶联偶合偶合(u h)互变异构互变异构酯双分子酯双分子(fnz)还原的反应机理还原的反应机理第81页/共83页第八十二页，共84页。Thank You!第82页/共83页第八十三页，共84页。感谢您的观看感谢您的观看(gunkn)。第83页/共83页第八十四页，共84页。