临床试验的数据管理与统计分析姚晨讲稿.pptx

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1、会计学1临床试验的数据管理与统计分析姚晨讲临床试验的数据管理与统计分析姚晨讲稿稿(jinggo)第一页，共61页。临床试验监查CRF统计分析统计分析统计与临床报告统计与临床报告SFDA/CDESFDA/CDE批准与上市批准与上市计划和安排数据管理数据管理临床试验过程(guchng)第1页/共61页第二页，共61页。一、临床试验的数据管理一、临床试验的数据管理第2页/共61页第三页，共61页。数据管理的目的(md)数据管理的目的：以及时、有效的方式为支持新药批准上市提供与预期结果一致、精确、正确(zhngqu)的临床试验数据，以便对此数据按预先制定的统计分析计划书进行统计分析。数据管理的定义：将

2、在临床试验中产生的大量数据及时填写、准确录入、计算机辅助人工审核校对、疑问问答校正，数据盲态下审核与锁定等全过程。第3页/共61页第四页，共61页。数据数据(shj)产生的产生的过程过程n研究者填写研究者填写CRF表表n监察员核查、传递给数据管理单位监察员核查、传递给数据管理单位n根据根据CRF建立录入程序建立录入程序n双人双份独立录入双人双份独立录入n核查并产生数据疑问表（核查并产生数据疑问表（DQF)n监察员将监察员将DQF交研究者复核并回答交研究者复核并回答n数据库修改并核查数据库修改并核查n不良事件及合并不良事件及合并(hbng)用药编码用药编码n盲态下的数据审核盲态下的数据审核n数据

3、锁定数据锁定n数据传递（统计分析人员）数据传递（统计分析人员）第4页/共61页第五页，共61页。数据管理流程(lichng)项目(xingm)启动管理(gunl)计划核查计划CRF注释录入程序核查程序数据录入疑问管理临床试验中心质量检查数据关闭管理报告 数据审核数据审核数据锁定数据传递第5页/共61页第六页，共61页。数据管理计划(jhu)（DMP）阐述该项目的数据管理过程、时间约定、项目组成员、数据核查计划、关键指标(zhbio)及非关键指标(zhbio)的约定、疑问管理方式等。该计划由项目申办单位、统计单位和数据管理单位签署，做为该项目数据管理的依据。第6页/共61页第七页，共61页。核查

4、(h ch)与疑问管理数据核查计划数据核查程序疑问表(DQF)的产生DQF的回答(hud)DQF的返回及处理第7页/共61页第八页，共61页。数据核查(h ch)目的 项目(xingm)核查人员对CRF表中的各个指标的数值和相互关系根据临床试验方案要求进行核查，对于缺失、逻辑矛盾、有误或不能够确定的数据，以疑问表的形式由临床试验监查员传递给临床试验中心，由研究者对疑问做出回答。第8页/共61页第九页，共61页。数据核查(h ch)计划通用数据项核查条件统一描述按病例报告表页码和各页数据项内容顺序撰写。所有已进入数据库的数据均需描述核查条件对各数据项应描述其核查范围和发疑问或确认的标准内容完成相

5、同的页，可合并撰写(如各访视内容)核查计划传递给申办(shn bn)方，申办(shn bn)方审核并提出修改意见核查计划签字后方生效第9页/共61页第十页，共61页。数据核查(h ch)程序 核查程序是根据数据检查计划，在SAS 环境下按数据核查计划内容编写(binxi)的核查程序。主要检查CRF表中数据缺失、误填、数据逻辑矛盾等问题。程序核查后人工校对第10页/共61页第十一页，共61页。数据疑问常见(chn jin)类型1、补充：病例报告表中有缺失的项目，或字迹不清楚的数据。2、确认：A.入选/排除标准的确认：B.实验室检查：数值与临床意义判断与各个中心提供的正常值范围不一致。C.时间的确

6、认：所填写的时间不在试验(shyn)时间范围内；或所填写的访视时间不在方案要求的访视时间窗内。D.合并用药的确认：填写数据与各访视所填内容有矛盾；使用了方案中明确禁止的药物，药物名称无法编码的。E.不良事件的确认：填写数据与各访视所填内容有矛盾；各项之间的逻辑关系有矛盾；判定为严重不良事件。不良事件描述不清楚，无法做编码的。第11页/共61页第十二页，共61页。DQF的提问(twn)方式1、XX项数据缺失，请补充2、出生日期为XXXX年XX月XX日，请确认3、WBC测定值为11x109/L,临床意义为“正常”，请确认4、访一时间为XXXX年XX月XX日，访二时间为XXXX年XX月XX日，不在时

7、间窗内，请确认5、不良(bling)事件：“XXXX”，为方便编码，请进一步详细描述第12页/共61页第十三页，共61页。疑问(ywn)表式样举例第13页/共61页第十四页，共61页。DQF的回答(hud)根据问题，查阅原始资料(zlio)和CRF表所填内容，慎重回答 如果某一数据的修改，会影响其它数据时，请一并回答第14页/共61页第十五页，共61页。编码(bin m)(Coding)为便于统计分析，将研究者填写的合并用药和不良事件根据相应标准进行规范化处理的过程。不良事件编码：1、如将上感、感冒等统一编码为上呼吸道(shnghxdo)感染 2、如将恶心呕吐拆分为两个AE编码，分别编码为“恶

8、心”和“呕吐”合并用药编码(按药品通用名编码)EPIAO、罗可曼、利血宝和济脉欣等均编码为“红细胞生成素”第15页/共61页第十六页，共61页。n n不良事件n nCOSTART(FDA)n nWHO ART(WHO)n nMedDRAn n诊断(zhndun)和处理n nICD-10-CMn n药物n nWHO Drug(WHO)n nPDR医学医学医学医学(yxu)(yxu)标准术语编码标准术语编码标准术语编码标准术语编码第16页/共61页第十七页，共61页。n n患者数据列表n n中止试验患者n n方案偏离n n从疗效分析中剔除的患者n n人口统计学数据n n依从性和/或药物浓度数据（如

9、果有）n n个例疗效反应数据n n不良事件列表（每名患者）n n按患者列表的个例实验室检查值（管理当局要求时）n nICH E3(临床试验报告(bogo)的结构与内容):Sec.16.2数据清单数据清单数据清单数据清单(qngdn)(qngdn)和表格（和表格（和表格（和表格（1 1）第17页/共61页第十八页，共61页。n n患者表格患者表格n n人口统计学数据的汇总图表人口统计学数据的汇总图表n n有效性数据的汇总图表有效性数据的汇总图表n n安全性数据的汇总图表安全性数据的汇总图表n n不良事件的描述不良事件的描述n n死亡、其它严重不良事件以及死亡、其它严重不良事件以及(yj)(yj)

10、其它重要的不良事件清单其它重要的不良事件清单n n死亡、其它严重不良事件以及死亡、其它严重不良事件以及(yj)(yj)某些其它重要的不良事件叙述某些其它重要的不良事件叙述n n实验室检查异常值清单（每名患者）实验室检查异常值清单（每名患者）n nICH E3(ICH E3(临床试验报告的结构与内容临床试验报告的结构与内容):):Sec.14.1-14.3Sec.14.1-14.3数据数据数据数据(shj)(shj)清单和表格（清单和表格（清单和表格（清单和表格（2 2）第18页/共61页第十九页，共61页。n n临床试验数据盲态下审核是指在完成数据核查、疑问解 答 结 束，数 据 库 关 闭(

11、gunb)后直到揭盲前，对数据库数据再次进行的审核与评判。n n参加数据审核会议人员，一般由主要研究者、统计分析员、数据管理员、监查员和申办者组成。盲态下的数据审核盲态下的数据审核(shnh)会议会议第19页/共61页第二十页，共61页。n n1、对双盲临床试验中的盲态进行审核。n n2、对数据中存在的需讨论的问题做出决定，重点在分析(fnx)并决定统计分析(fnx)人群。n n3、对数据的整体质量做出评估。n n4、讨论并定稿统计分析(fnx)计划。n n5、决定是否锁定数据与揭盲。1 1、目的、目的、目的、目的(md)(md)与任务与任务与任务与任务第20页/共61页第二十一页，共61页。

12、n n1、数据管理员应准备一份数据管理报告，内容至少应包括：n n数据管理的过程及一般情况介绍、病例入组及完成情况（含脱落受试者清单）、判断统计分析人群时涉及的项目及需讨论并解决(jiju)的问题（入选/排除标准检查、完整性检查、逻辑一致性检查、离群数据检查、时间窗检查、合并用药检查、不良事件检查等）2、准备、准备(zhnbi)工作工作第21页/共61页第二十二页，共61页。n n2、数据管理理员准备一份关键变量的清单，于会议前交相关人员进行会前审核以便更充分(chngfn)地发现并解决问题。n n3、如果是双盲临床试验，申办方将各中心随试验用药下发的应急信件收回，交盲态审核用。n n4、提交

13、临床试验总盲底。第22页/共61页第二十三页，共61页。n n 1、全体参会人员通过对总盲底及应急信件的检查，对双盲临床试验的盲态做出判断。n n 2、数据管理员报告数据管理的一般情况及数据库中存在的需要讨论解决的条目。n n 3、主要研究者、申办方代表、统计分析人员、数据管理员共同就数据管理员提交的问题(wnt)进行讨论并做出处理决定。n n 3 3、一般、一般、一般、一般(ybn)(ybn)程序程序程序程序第23页/共61页第二十四页，共61页。n n4 4、与会人员讨论并决定统计分析人群。、与会人员讨论并决定统计分析人群。n n5 5、统计分析计划的修正与定稿。、统计分析计划的修正与定稿

14、。n n6 6、决定是否锁定数据。、决定是否锁定数据。n n7 7、当揭盲条件成立时，具体执行揭盲。、当揭盲条件成立时，具体执行揭盲。n n n n 最最后后签签署署盲盲态态审审核核决决议议(juy)(juy)，将将锁定后的数据交统计分析人员进行统计分析。锁定后的数据交统计分析人员进行统计分析。第24页/共61页第二十五页，共61页。二、临床试验统计分析二、临床试验统计分析第25页/共61页第二十六页，共61页。n n 各阶段受试者流程。各阶段受试者流程。特别是报告随机分配到特别是报告随机分配到各组的人数、接受意向各组的人数、接受意向治疗治疗(ITT)(ITT)的人数、按方的人数、按方案完成治

15、疗案完成治疗(PP)(PP)的人数的人数以及对主要结局分析的以及对主要结局分析的人数。描述与计划的研人数。描述与计划的研究方案偏离的情况究方案偏离的情况(qngkung)(qngkung)和理由。和理由。意向(yxing)治疗分析一、受试者流程一、受试者流程(lichng)(lichng)和分析人群和分析人群第26页/共61页第二十七页，共61页。n n 临床试验有效性分析应保罗所有的随机化后的受试者，也即原计划好处理（治疗）的全部受试者都需进入分析，而不是根据实际上完成的受试者。按这种原则所作的分析是最好的分析，其结果是每一个随机分配到试验组或对照组的受试者都应该完整地随访，记录研究结果，而

16、不管(bgun)他们的依从性如何。ITT原则（意向原则（意向(yxing)治疗原则、治疗原则、Intention-To-Treat Principle)第27页/共61页第二十八页，共61页。l l全分析全分析(fnx)(fnx)集（集（Full Analysis SetFull Analysis Set）FASFASl l 是指尽可能接近符合意向治疗分析是指尽可能接近符合意向治疗分析(fnx)(fnx)原则原则(ITT)(ITT)的理想的受试者集。该数据集是从所有随机化的受试的理想的受试者集。该数据集是从所有随机化的受试者中，以最少的和合理的方法剔除受试者后得出的。在选择者中，以最少的和合理

17、的方法剔除受试者后得出的。在选择全分析全分析(fnx)(fnx)集进行统计分析集进行统计分析(fnx)(fnx)时，对主要指标缺失时，对主要指标缺失值的估计，可以采用最接近的一次观察值进行结转。值的估计，可以采用最接近的一次观察值进行结转。l l符合方案集符合方案集(Per Protocol Set)(Per Protocol Set)l l 符合方案集是全分析符合方案集是全分析(fnx)(fnx)集的一个子集，在这个集的一个子集，在这个数据集中每位受试者是依从性好，不违背方案。一般是指全数据集中每位受试者是依从性好，不违背方案。一般是指全分析分析(fnx)(fnx)集中至少符合下列三个条件的

18、受试者。集中至少符合下列三个条件的受试者。l l 主要指标的基线值完备。主要指标的基线值完备。l l 不违背方案，符合入选排除标准，未合并使用方不违背方案，符合入选排除标准，未合并使用方案规定不能用药物案规定不能用药物l l 依从性好依从性好有效性评价有效性评价(pngji)(pngji)的两种分析数据集的两种分析数据集第28页/共61页第二十九页，共61页。二、随机二、随机二、随机二、随机(su j)(su j)入组病例特征描述入组病例特征描述入组病例特征描述入组病例特征描述l l基线定义为随机入组时间，病例特征一般包括为患者基线定义为随机入组时间，病例特征一般包括为患者(hunzh)(hu

19、nzh)的人口学信的人口学信息、饮食运动情况、疾病情况等。息、饮食运动情况、疾病情况等。l l根据变量的数字特征，采用根据变量的数字特征，采用t t检验检验/Wilcoxon/Wilcoxon秩和检验对患者秩和检验对患者(hunzh)(hunzh)年龄、年龄、身高、体重、病程、生命体征等定量数据进行比较。采用卡方检验身高、体重、病程、生命体征等定量数据进行比较。采用卡方检验FisherFisher确切概率检验或者确切概率检验或者WilcoxonWilcoxon秩和检验对患者秩和检验对患者(hunzh)(hunzh)的性别、饮食控制、运的性别、饮食控制、运动治疗、降糖药物治疗史、疾病史等分类变量

20、进行基线比较。动治疗、降糖药物治疗史、疾病史等分类变量进行基线比较。l l基线描述分析采用基线描述分析采用FASFAS数据集。数据集。第29页/共61页第三十页，共61页。三、有效性评价三、有效性评价三、有效性评价三、有效性评价(定量定量定量定量(dngling)(dngling)指标指标指标指标)n n 对基线对基线(jxin)(jxin)和不同访视点及其相对基线和不同访视点及其相对基线(jxin)(jxin)的评价指的评价指标变化进行统计描述，计算例数、均数、标准差、中位数、最标变化进行统计描述，计算例数、均数、标准差、中位数、最小值、最大值。小值、最大值。n n 采用协方差分析（采用协方

21、差分析（ANCOVAANCOVA）模型对治疗前后的评价指标）模型对治疗前后的评价指标变化进行两组间比较，此分析模型以基线变化进行两组间比较，此分析模型以基线(jxin)(jxin)评价指标为协变评价指标为协变量，考虑分组、中心的作用。在此模型的基础上，计算各组的量，考虑分组、中心的作用。在此模型的基础上，计算各组的最小二乘均数最小二乘均数 （LSMEANSLSMEANS）、）、95%95%可信区间以及两组变化值之可信区间以及两组变化值之差的的最小二乘均数差的的最小二乘均数 （LSMEANSLSMEANS）、）、95%95%可信区间。对各研究可信区间。对各研究中心结果的一致性的检验，应用在上述模

22、型中增加治疗分组与中心结果的一致性的检验，应用在上述模型中增加治疗分组与研究中心交互作用项的协方差模型分析，并在研究中心交互作用项的协方差模型分析，并在0.100.10水平判断交互水平判断交互项是否有意义，即：是否存在交互作用。此外，对每组各指标项是否有意义，即：是否存在交互作用。此外，对每组各指标治疗前后的变化将采用配对治疗前后的变化将采用配对t t检验进行比较。检验进行比较。第30页/共61页第三十一页，共61页。三、有效性评价三、有效性评价(定性定性(dng xng)指指标标)n n 对定性指标(如治疗是否成功)，分别对各访视点(包括终点(zhngdin)按该指标的分类情况进行描述，计算

23、各分类的例数和百分数，在=0.05显著水平下，采用按中心分层的CMH-2检验对两组进行比较。以此模型为基础计算评价终点(zhngdin)时该指标的95%可信区间。第31页/共61页第三十二页，共61页。应用协方差分析(COANOVA)在18周时评价SISBP变化这一主要终点，以研究中心和治疗方法的因素，基线SISBP为协变量。计算每个治疗组从基线变化的最小二乘均数和95%CI。计算95%CI显示最小二乘均数的差异。如果双侧95%CI显示的差异小于6mmHg(18周时氯沙坦组SISBP平均变化值-氨氯地平为主治疗的平均SISBP变化值)，则认为氯沙坦为主的治疗不劣于氨氯志平为主的治疗。根据(gn

24、j)95%CI评价组内变化值。研究规模可以提供90%的把握度，证实SISBP下降显示氯沙坦为主的治疗不劣于氨氯地平为主的治疗。统计学新名词统计学新名词1、协方差分析、协方差分析(fnx)(协变量协变量)2、95%CI3、最小二乘均数、最小二乘均数4、不劣于、不劣于(非劣非劣效效)有效性评价有效性评价(pngji)(pngji)的统计学方法的统计学方法第32页/共61页第三十三页，共61页。两组比较两组比较(bjio)的类型的类型n n优效(Superiority):n n 或“试验组(E)优于对照组(C)”n n等效(dn xio)(Equivalence):n n =或“试验组(E)与对照组

25、(C)相当”n n非劣效(Non-inferiority):n n 或“试验组(E)与对照组(C)差不多”第33页/共61页第三十四页，共61页。无效假设：试验无效假设：试验(shyn)组与对组与对照组均数相等照组均数相等 Ho:T-C=0 备择假设备择假设(jish)：试验组与对照：试验组与对照组均数不等组均数不等 H1:T-C0 假设检验与两类错误(cuw)第34页/共61页第三十五页，共61页。推论推论(tuln)结果结果 拒绝拒绝(jju)不拒绝不拒绝(jju)假假设设正确正确错误错误 把握度把握度 1-假设被告无罪(犯罪嫌疑人)原告辩护律师获胜假设检验与两类错误假设检验与两类错误第3

26、5页/共61页第三十六页，共61页。阳性对照阳性对照(duzho)试验的优效性检试验的优效性检验验(P0.05)非劣效非劣效/等效等效(dn xio)(错错!)误解误解(wji)?第36页/共61页第三十七页，共61页。n n检验假设的构建和检验用统计检验假设的构建和检验用统计(t(t ngj)ngj)量量n n结论的推断结论的推断 假设检验第37页/共61页第三十八页，共61页。n n可信区间提供一个可信区间提供一个(y(y )围绕某统计量围绕某统计量(如样本均数如样本均数)的范的范围，这个范围可以以一定的可信度包含相应的参数围，这个范围可以以一定的可信度包含相应的参数(如总如总体均数体均数

27、).).n n例如，样本均数的例如，样本均数的 95%95%可信区间可以解释为：可信区间可以解释为：“有有95%95%的把握认为总体均数在这个围绕样本均数的区间内的把握认为总体均数在这个围绕样本均数的区间内.)可信区间(q jin)(Confidence Interval,CI)第38页/共61页第三十九页，共61页。观察观察(gunch)到试验组与对照组成功到试验组与对照组成功率之差率之差 如：如：-2%(样本率样本率)200 名受试者名受试者,有效性评价指标有效性评价指标(zhbio)-成功率，成功率，试验药试验药:88%,对照药对照药:90%,95%CI:(-8.6%4.6%)4.6%-

28、8.6%0%总体总体(zngt)率率范围范围第39页/共61页第四十页，共61页。l l建立可信区间与进行假设检验的过程几乎是相同的:二者均需要标准误、统计量的抽样分布，二者均找到统计量的判断界值.l l如果一个可信区间的上限低于另一个可信区间的下限，那么(n me)两样本 t 检验也会同时提示两均数不相等.可信区间可信区间(q jin)(q jin)与假设检验的关系与假设检验的关系第40页/共61页第四十一页，共61页。优效的定义优效的定义优效的定义优效的定义(dngy)(dngy)n n“E C”的结果(ji gu)并非100%可信差差好好CE“E 的真值的真值”因为因为(yn wi)E

29、C E C 0,差差 好好E C 0 E C 的的 95%可信区间可信区间 包含在区间包含在区间(0,)内内 假设假设 E=C 的检验结果：的检验结果：P0.05 第41页/共61页第四十二页，共61页。优效性试验优效性试验优效性试验优效性试验(shyn)(shyn)的统计分析的统计分析的统计分析的统计分析n n试验试验(shyn)(shyn)组组(E)(E)是否优于对照组是否优于对照组(C)?(C)?步骤步骤从试验结果判断差异的大小从试验结果判断差异的大小CI 包含于包含于(0,)假设检验的假设检验的 p值值 0.05（有（有统计学意义）统计学意义）列出实际列出实际P值表明其对差异的支持程度

30、值表明其对差异的支持程度(chngd)如果统计学有意义，判断差异的临床价值如果统计学有意义，判断差异的临床价值第42页/共61页第四十三页，共61页。优效优效优效优效:E C:E C 的的的的 95%95%可信区间可信区间可信区间可信区间(q jin)(q jin)强支持优效强支持优效支持优效支持优效不支持优效不支持优效0试验组更好试验组更好对照组更好对照组更好p=0.002p=0.05p=0.2()第43页/共61页第四十四页，共61页。等效等效等效等效(dn(dn xio)xio)性试验的统计分析性试验的统计分析性试验的统计分析性试验的统计分析n nE 是否等效于 C?n n或,确定差异(

31、chy)在事先定好的范围 内步骤步骤(bzhu)选择一个临床等效的界值选择一个临床等效的界值 计算差异的计算差异的 95%可信区间是否在可信区间是否在(,)内内第44页/共61页第四十五页，共61页。等效等效等效等效(dn(dn xio):E C xio):E C 的的的的 95%95%可信区间可信区间可信区间可信区间支持支持(zhch)等效等效不支持不支持(zhch)等效等效0试验组好试验组好对照组好对照组好()不支持等效不支持等效+第45页/共61页第四十六页，共61页。非劣效的定义非劣效的定义(dngy)n n绝对的相等绝对的相等 E=C E=C 是不可能的是不可能的n n非劣效非劣效:

32、E:E 与与 C C相近相近,可以差一些，但不能太大，具可以差一些，但不能太大，具体根据事先确定体根据事先确定(qudng)(qudng)的界值的界值 判断判断差差好好 E C 0 95%可信区间可信区间(q jin)的下限大于的下限大于 .第46页/共61页第四十七页，共61页。非劣效试验非劣效试验非劣效试验非劣效试验(shyn)(shyn)的统计分析的统计分析的统计分析的统计分析n n E E 是否是否(sh f(sh f u)u)非劣于非劣于C C（至少与（至少与C C一样一样好）好）?n n或或,E,E与与 C(C(阳性对照阳性对照)的差距在界值的差距在界值 以以内内 步骤步骤选择临床

33、非劣效的界值选择临床非劣效的界值 计算计算(j sun)差异的差异的 95%可信区间是否在可信区间是否在(,)内内第47页/共61页第四十八页，共61页。非劣效非劣效非劣效非劣效:E C:E C 的的的的 95%95%可信区间可信区间可信区间可信区间(q jin)(q jin)支持非劣支持非劣0试验组好试验组好对照组好对照组好()不支持非劣不支持非劣 第48页/共61页第四十九页，共61页。非劣效与优效比较非劣效与优效比较(bjio)对照组好对照组好试验组好试验组好优效优效临床劣效临床劣效临床非劣效，但统计学临床非劣效，但统计学劣效劣效0 E-C的的95%CI第49页/共61页第五十页，共61

34、页。n n 为为评评价价某某治治疗疗糖糖尿尿病病新新药药的的有有效效性性，采采用用随随机机、双双盲盲双双模模拟拟、阳阳性性对对照照药药平平行行对对照照、多多中中心心临临床床研研究究设设计计方方案案，整整个个试试验验过过程程历历时时1818周周，其其中中药药物物治治疗疗1616周周，以以1616周周测测定定的的HbA1c HbA1c 相相对对基基线线(0(0周周)变变化化值值作作为为主主要要(zhyo)(zhyo)疗疗效效指指标标。根根据据临临床床经经验验规规定定如如果果试试验验组组主主要要(zhyo)(zhyo)疗疗效效指指标标不不比比阳阳性性对对照照药药差差0.30.3，即可判定试验药有效，

35、必要时还可进一步评价是否优于对照药。，即可判定试验药有效，必要时还可进一步评价是否优于对照药。n n 这这里里提提出出的的是是一一个个非非劣劣效效检检验验的的问问题题，根根据据对对照照药药的的有有效效性性，由由临临床床专专家家提提出出了了0.30.3这这一一非非劣劣效效的的标标准准，即即：当当两两组组主主要要(zhyo)(zhyo)疗疗效效指指标标的的总总体体差差值不超过值不超过0.30.3时，该差距在临床上没有实际意义，认为两组药物疗效相当。时，该差距在临床上没有实际意义，认为两组药物疗效相当。举例(j l)(两均数之差)第50页/共61页第五十一页，共61页。1、主要疗效指标(zhbio)

36、治疗前后变化第51页/共61页第五十二页，共61页。2、各中心主要疗效(lioxio)指标治疗前后变化第52页/共61页第五十三页，共61页。3、主要疗效指标中心(zhngxn)效应分析第53页/共61页第五十四页，共61页。ANOVA数据的图形(txng)表达 第54页/共61页第五十五页，共61页。l l最小二乘法最小二乘法(最早称为回归分析法最早称为回归分析法)是一种数学优化技是一种数学优化技术，它通过最小化误差的平方和找到一组数据的最佳术，它通过最小化误差的平方和找到一组数据的最佳函数匹配函数匹配,由著名的英国生物学家、统计学家道尔顿由著名的英国生物学家、统计学家道尔顿（F.Gallt

37、onF.Gallton）达尔文的表弟所创。达尔文的表弟所创。l l ANOVA ANOVA是利用线性回归模型研究变量之间存在关系是利用线性回归模型研究变量之间存在关系 。l l最小二乘均数最小二乘均数(LSmeans)(LSmeans)是校正其他因素影响后的估计是校正其他因素影响后的估计的独立的独立(dl)(dl)效应大小，其效应大小，其95%CI95%CI为总体效应大小。为总体效应大小。ANOVA中的最小二乘均数(LSmeans)第55页/共61页第五十六页，共61页。4、主要(zhyo)疗效指标有效性分析第56页/共61页第五十七页，共61页。有效性判定有效性判定(pndng):试验组试验

38、组 对照组对照组 差值的差值的 95%CI不支持不支持(zhch)非劣非劣支持支持(zhch)非劣非劣()0对照组好试验组好 0.20.1-0.1-0.5-0.4-0.3-0.20.30.40.5()-0.14-0.370.09()支持优效支持优效第57页/共61页第五十八页，共61页。l l患者暴露于研究药物的时间l l 研究时间（天）=（末次随访日期初诊日期）+1 l l 治疗时间（天）=按照患者实际用药天数计算(j sun)l l 患者用药依从性=（发药量剩余量）应服药数量100%，l l安全性评价指标l l 生命体征（心率、收缩压、舒张压）、体重、l l 实验室检查(心电图)l l 不

39、良事件l l l l 四、安全性评价四、安全性评价(pngji)第58页/共61页第五十九页，共61页。l l生命体征、体重：对基线和每次访视时检查结果进生命体征、体重：对基线和每次访视时检查结果进行定量描述，组内采用配对行定量描述，组内采用配对t t检验，组间采用两组检验，组间采用两组t t检检验进行比较。验进行比较。l l心电图：采用治疗前后交叉表的形式描述各治疗周心电图：采用治疗前后交叉表的形式描述各治疗周期心电图变化。期心电图变化。l l实验室检查：采用治疗前后交叉表的形式定性描述实验室检查：采用治疗前后交叉表的形式定性描述其有临床意义的变化。其有临床意义的变化。l l不良事件的种类、严重程度、发生频率不良事件的种类、严重程度、发生频率(pnl(pnl)及与研及与研究药物的关系将列表描述。究药物的关系将列表描述。安全性评价安全性评价(pngji)统计分析方法统计分析方法第59页/共61页第六十页，共61页。Thank you联系人：姚晨问题(wnt)与解答第60页/共61页第六十一页，共61页。