03药物制剂稳定性.pptx

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1、教学内容第一节概述第二节药物稳定性的化学动力学基础第三节制剂中药物的化学降解途径第四节影响药物制剂降解的因素及稳定化方法第五节固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学第六节药物稳定性试验方法第七节新药开发过程中药物系统稳定性研究第1页/共59页第一节 概 述一、研究药物制剂稳定性的意义q药物制剂的稳定性对保证药品的安全有效是非常重要的。q药物制剂稳定性是制剂开发与机械化大生产中的一个重要问题。q 某些抗生素和生化制剂、蛋白类及液体制剂的稳定性问题甚为突出。因此，合理地进行剂型设计，提高制剂的稳定性是十分必要的。第2页/共59页二、研究药物制剂稳定性的任务 药物制剂的稳定性:化学、物理、生物学、药效

2、学和毒理学稳定性.化学稳定性:化学反应-药物降解-含量(或效价）物理稳定性:物理性能发生变化，混悬剂沉淀；乳剂的分层，片剂的崩解度、溶出度的改变等。生物学稳定性:药物制剂由于受微生物的污染，而发生变质、腐败等。q探讨影响稳定性的因素、寻求提高制剂稳定性的措施，从而保证药物制剂的质量，为新产品提供稳定性的依据。第3页/共59页第二节药物稳定性化学动力学基础 20世纪50年代初期Higuchi等用化学动力学的原理来评价药物的稳定性。一、反应级数反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间关系的参数。反应级数类别多种。多数药物及其制剂可按零级、一级或伪一级反应进行处理。第4页/共59页（一）零级反应凡

3、反应速率与反应物浓度无关的反应。零级微分速率方程为：积分式为：C0-C=k0t 或C=C0-k0tk0量纲为浓度.时间-1第5页/共59页第6页/共59页第7页/共59页（三）二级反应和伪一级反应 反应速率与两种反应物浓度CA、CB的乘积成正比的反应，称为二级反应。当CA CB时或CB保持恒定不变，则反应表现出一级反应的特征(反应速率仅与CA有关），故称为伪一级反应。例如：在酸或碱的催化下所发生的酯的水解，可用伪一级反应处理。第8页/共59页级数微分式积分式半衰期有效期k的单位零级浓度时间-1一级时间-1二级浓度-1时间-1n级(n1)浓度n-1时间-1反应速率的方程极其特征特征第9页/共59

4、页例题：1 一个药物的水溶液浓度为0.1mol/L，其降解速率常数为0.05年1，则其有效期为多少？2例：某800IU/ml抗生素溶液，25放置一个月其含量变为600IU/ml。若此抗生素的降解服从一级反应 问：降解半衰期为多少？第40天的含量变为多少？求此溶液的有效期。第10页/共59页二、温度的影响与稳定性预测（一）阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程大多数反应，温度对反应速率的影响比浓度更为显著，当温度升高时，绝大多数的化学反应速率增大。反应速率常数与温度之间的关系式，即著名的Arrhenius经验公式：式中,A频率因子；E活化能；R气体常数。将上式取对数，则公式的形式变为：或第11页/

5、共59页（二）药物稳定性预测药物稳定性预测的基本方法仍是经典恒温法，根据Arrhenius方程以lgk对1/T作图得一直 线，此 图 称 Arrhenius图，直 线 斜 率=-E/（2.303R）,由此可计算出活化能E。若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（k25）。由k25可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或室温贮藏若干时间后剩余药物浓度。第12页/共59页第三节制剂中药物化学降解途径水解和氧化是药物降解二个主要途径,其他如异构化、聚合、脱羧等反应。一、水解水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（含内酯）、酰胺类（含内酰胺）等。（一）酯类药物的水解含有酯键的药

6、物水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下,水解反应加速，特别在碱性溶液中。第13页/共59页盐酸普鲁卡因的水解可作为酯类药物的代表，水解后失效：酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示可能发生了水解。内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以发生水解。第14页/共59页（二）酰胺类药物的水解酰胺类药物水解以后生成酸与胺。药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类等。利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。q氯霉素在水中的分解主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸在pH27范围内，pH对水解速度影响不大，其最稳定pH是6。pH8时

7、水解作用加速,且在pH8时还有脱氯的水解作用。第15页/共59页青霉素和头孢类含不稳定-内酰胺环，易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为-氨苄青霉酰胺酸，其水溶液最稳定的pH为5.8（在pH 6.6时，t1/2为39天）,故宜制成注射用无菌粉末（粉针剂）-注射用氨苄青霉素钠。在临用前，用0.9%氯化钠注射液溶解后输液，10%葡萄糖注射液对本品有一定的影响，乳酸钠注射液对氨苄青霉素钠的水解有着显著的催化作用，二者不能配合。第16页/共59页（三）其它药物的水解 阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷(在碱性溶液中,嘧啶环破裂,水解速度加快)。阿糖胞苷的最稳定pH为6.9，其水溶液

8、经稳定性预测t0.9约为11个月左右，也需制成注射用粉针剂。第17页/共59页二、氧化氧化也是药物变质最常见的反应（失去电子或脱氢称为氧化）。药物氧化分解常是自动氧化。自氧化反应常为链式反应，以RH代表药物，一般链反应分以下三步：第一步链形成：第二步链传播：RO+O2ROO过氧化根ROO从有机物中夺取H形成氢过氧化物，即：ROO+RHROOH+R，金属离子能催化此链传播过程。第三步链终止:游离基ROO与游离基抑制剂X，或二个游离基结合形成一个非游离基，链反应终止：第18页/共59页许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。（一）酚类药物的氧化 这类药物分子中具有酚羟基，如左旋多巴

9、、肾上腺素、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。左旋多巴（用于治疗震颤麻痹症）氧化后形成有色物质（最后产物为黑色素）。肾上腺素的氧化与左旋多巴类似，先生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。第19页/共59页（二）烯醇类药物的氧化维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化。第20页/共59页（三）其它类药物的氧化芳胺类如磺胺嘧啶钠，吡唑酮类如安乃近，噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等，都易氧化。含有碳-碳双键的药物如维生素A或D的氧化，是典型的游离基链式反应。三、其它反应（一）异构化作用通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。异构化一般分光学异构化和几何异构化二种。1.光学异构化 光

10、学异构化可分为外消旋化作用和差向异构化作用。第21页/共59页q外消旋化作用：左旋莨菪碱也可能发生外消旋化作用而失效。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。q差向异构化作用：是指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。四环素。毛果芸香碱。麦角新碱。2.几何异构化 药物的反式异构体与顺式几何异构体的生理活性具有差别。例如，维生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多种维生素制剂中，维生素A除了发生能发生氧化外，还可发生几何异构化作用（在2,6位形成顺式异构体），活性降低。第22页/共59页（二）聚合作用聚合(polymerization)是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。氨

11、苄青霉素浓的水溶液聚合反应：-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物，高聚物，过敏反应。（三）脱羧作用对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在下很易脱羧，生成间氨基酚，还可进一步氧化变色。普鲁卡因水解产生对氨基苯甲酸以外，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质-盐酸普鲁卡因注射液易变黄的原因。碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳（实质上是脱羧作用），故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳抑制脱羧作用。第23页/共59页第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法一处方因素对稳定性的影响及解决方法处方因素对制剂稳定性影响很大，主要包括pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因

12、素。（一）pH的影响许多酯类、酰胺类药物常受H H+或OHOH-催化水解，这种催化作用也叫专属酸碱催化(specific acid-base catalysis)或特殊酸碱催化。此类药物的水解速度，主要由pH决定。pH对速度常数k的影响可用下式表示：第24页/共59页k=k0+kH+H+kOH-OH-式中，k0参与反应的溶剂分子的催化速度常数；kH+，kOH-酸催化速度常数和碱催化速度常数。q在pH很低时,H+OH-,主要是酸催化lgk=pH+lgkH+以lgk对pH作图得一直线，斜率为-1。q设Kw为水的离子积,即Kw=H+OH-，OH-=Kw/H+，故在pH较高时H+OH-得：lgk=pH

13、+lgkOH-+lgKw以lgk对pH作图得一直线，斜率为+1，在此范围内主要由OH-催化。反应速度常数k与pH关系的曲线：pH-速度图。最低点所对应的pH值，即为最稳定pH，常以pHm表示。第25页/共59页第26页/共59页 pH-速度图有各种形状，典型的V型图不多见。硫酸阿托品、青霉素G在一定pH范围内的pH-速度图呈V型（硫酸阿托品水溶液最稳定pHm为3.7）。某些药物水解的pH-速度图呈S型，如乙酰水杨酸；盐酸普鲁卡因pH-速度图有一部分呈S型。pHmpHm第27页/共59页（二）广义酸碱催化的影响按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子H+的物质为广义的酸，接受质子的物质

14、为广义的碱。这种催化作用即为广义的酸碱催化(General acid-base catalysis)或一般酸碱催化。广义的酸碱：如醋酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液(NaH2PO4)、枸橼酸盐、硼酸盐等。增加缓冲液浓度的方法（pH恒定），来观察观察缓冲液对药物的催化作用。在实际生产中，尽可能选用低浓度或没有催化的缓冲系统。第28页/共59页（三）溶剂的影响溶剂对稳定性的影响比较复杂。对于易水解的药物，采用介电常数较低的非水溶剂（如乙醇、丙二醇等）而使其稳定。下式可以说明介电常数对药物稳定性的影响。lgk=k*ZA ZB/+lgk式中：k降解速度常数；k溶剂的=时的降解速度常数，介电常数；K*固定温度下

15、的常数；ZA 和ZB 溶液中药物A和溶剂B所带的电荷。当ZA ZB=（+）时，k ；当ZA ZB=（）时，k 。第29页/共59页（四）离子强度的影响电解质调节等渗，盐（如某些抗氧剂）防止氧化，缓冲剂调节pH。因而存在离子强度对降解速度的影响，这种影响可用下式说明：lgk=lgko+1.02 ZAZB 0.5式中，k降解速度常数；ko溶液无限稀时(=0)的降解速度常数；离子强度；ZAZB溶液中离子所带的电荷.当ZA ZB=（+）时，k ；当ZA ZB=（）时，k ；当ZA ZB=0 时，k 不变（药物是中性分子）第30页/共59页（五）表面活性剂的影响一般来说，加入表面活性剂后，由于形成胶束（

16、胶团）可使药物的稳定性增加，如苯佐卡因易受碱催化水解，但在5%的十二烷基硫酸钠溶液中，30C时的t1/2增加到1150分钟（不加十二烷基硫酸钠时仅为64分钟）。胶束（胶团），形成了一层“屏障”阻止了OH进入胶束对其酯键的攻击。但要注意，表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温80（聚山梨酯80）可使维生素D稳定性下降。故须通过实验，正确选用表面活性剂。第31页/共59页（六）处方中基质或赋形剂的影响 一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质有关。聚乙二醇能促进软膏中的氢化可的松的分解，有效期只有6个月。基质聚乙二醇也可使栓剂中的乙酰水杨酸分解,产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。

17、某些的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性影响较大。如硬酯酸镁（或钙）可能与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸镁（或钙），使系统的pH提高，从而加快乙酰水杨酸的分解。因此，生产乙酰水杨酸片时，不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用滑石粉或硬脂酸等。第32页/共59页二、外界因素对稳定性的影响及解决方法外界因素包括温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料等。（一）温度的影响一般来说，温度升高，反应速度加快。根据Vant Hoff规则：温度每升高10C，反应速度约增加24倍。然而不同反应增加的倍数可能不同，故上述规则只是一个粗略的估计。Arrhenius提出的方程，定量地描述了温度与反应速度之间的

18、关系，是药物稳定性预测的主要理论依据。第33页/共59页（二）光线的影响（二）光线的影响光是一种辐射能，光线波长越短，能量越大，故紫外线更易激发化学反应，加速分解。有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解，其速度与系统的温度无关。光敏感的药物硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸等，药物结构与光敏感性可能有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物，一般对光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作，第34页/共59页（三）空气（氧）的影响 大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。大气中的氧进入制剂的主要途径：一方面是氧在水中有一定的溶解度，在平衡时，0C为1

19、0.19ml/L，25C为5.75ml/L，50C为3.85ml/L，100C水中几乎就没有氧存在；一般在溶液中和容器空间通入惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其中的氧。第35页/共59页加抗氧剂强还原剂；阻化剂（链反应）；协同剂（增加抗氧）油溶性：BHA,BHT水溶性：弱酸性:焦亚硫酸钠，亚硫酸氢钠 弱碱性：亚硫酸钠，硫代硫酸钠第36页/共59页（四）金属离子的影响来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。微量金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用。选用纯度较高的原辅料；操作过程中不要使用金属器具；加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类

20、抗氧剂联合应用，效果更佳。依地酸二钠常用量为0.005%0.05%。第37页/共59页（五）湿度和水分的影响湿度与水分对固体药物制剂的稳定性的影响特别重要。药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（CRH%）的大小。这些原料药物的水分含量，一般水分控制在1%左右，水分含量越高分解越快。第38页/共59页（六）包装材料的影响 药物贮藏于室温环境中，主要受热、光、水汽及空气（氧）的影响。包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶及一些金属。玻璃理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，为目前应用最多的容器。但可能释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、等一类高分子

21、聚合物的总称。药用包装塑料应选用无毒塑料制品。一般片剂,胶囊剂的包装,可采用高密度聚乙烯容器：第39页/共59页三、药物制剂稳定化的其它方法（一）改进药物剂型或生产工艺1.制成固体剂型 凡是在水溶液不稳定的制成固体制剂。供口服的做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等。供注射的则做成注射用无菌粉末，可使稳定性大大提高。青霉素类、头孢菌素类药物目前基本上都是固体剂型。2.制成微囊或包合物 某些药物制成微囊可增加药物的稳定性。如维生素A制成微囊稳定性有很大提高。也有将维生素C、硫酸亚铁制成微囊，防止氧化。有些药物可以用环糊精制成包合物。橡胶广泛用作塞子、垫圈、滴头等，它可吸附溶液中的主药和抑菌剂，特别对

22、于抑菌剂的吸附可使抑菌效能降低，此点不能忽视。第40页/共59页3.采用直接压片或包衣工艺 一些对湿热不稳定的药物，可以采用直接压片或干法制粒。包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一。（二）制成难溶性盐可将容易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性。水溶性越低，稳定性越好。青霉素还可与N,N-双苄乙二胺生成青霉素G（长效西林），其溶解度进一步减小（1:6000），故稳定性更佳，可以口服。第41页/共59页第五节 稳定性特点及降解动力学一、固体药物制剂稳定性特点（一）与系统的不均匀性、多相性有关固体剂型的系统是不均匀的；固体剂型又是多相的（常包括气相、液相和固相），这些相的组成和状

23、态可能发生较复杂的变化。固体剂型的稳定性研究，是一件十分复杂的工作。第42页/共59页（二）与药物的晶型有关固体药物有时具有不同的晶型，其理化性质如溶解度、熔点、密度、蒸气压、光学和电学性质也就不同，故稳定性出现差异。如利福平、氨苄青霉素钠、维生素B1等的稳定性与晶型有很大关系。利福平有无定型(mb.172180C)、晶型A(mb.183190C)和晶型B(mb.240C)。无定型在70C加速实验15天，含量下降10%以上，而晶型A和晶型B的含量仅下降1.5%4%，在室温下贮藏3年，含量仍在90%以上。第43页/共59页（三）固体药物之间有相互作用固体剂型中不同组份之间的相互作用会加速某组分的

24、分解，加有1%滑石粉与加有0.5%硬脂酸镁的处方相比，后者使片剂中的乙酰水杨酸分解显著加速。第44页/共59页（四）固体药物分解有平衡现象温 度 对 于 反 应 速 度 的 影 响，一 般：Arrhenius，平衡现象：Vant Hoff方程来处理。Vant Hoff方程的形式是：lnK=+a式中，H反应热；常数。以平衡常数的对数对1/T作图，得一直线，将其外推到室温，也可求出室温时的平衡常数及平衡浓度，从而估计出药物在室温时的分解限度。在此类问题中，如果最后达到平衡，速度常数对预测稳定性没有什么重要意义。第45页/共59页二、固体剂型化学降解动力学（一）成核作用理论成核作用理论认为：在无水条

25、件下，纯固体药物（如对氨基水杨酸钠）的热分解曲线分为的三个阶段（此种S型分解曲线，一般在较高温度下出现）：第46页/共59页典型的S型分解曲线 时间/min分解摩尔分数第47页/共59页1、初始为诱导期：结晶表面和内部活性核的形成和生长在晶体上出现一些裂隙，产生这种裂隙需要一定的时间，诱导期长短与结晶粉末的大小及温度有关，大的结晶诱导期短；2、中间为加速期：结晶在破裂过程中，产生大量的不规则凹口，从而提供了许多新的降解部位，形成足够多的活性核，使反应速度大大加速，这样就出现了加速期；3、最后为衰变期：此后，颗粒大小比较均匀，形状也比较一致，不再产生进一步的变化，这就进入衰变期。第48页/共59

26、页（二）液层理论 基本假设：固体药物分解反应是在固体表面的液膜相进行的。Guillory等用维生素A衍生物来验证这个假设。（三）局部化学反应原理局部化学分解的原理模型为圆柱体模型(cylinder model)，它假设化学物质的半径随时间而线性下降，其变化过程也可用一级反应来处理。第49页/共59页第六节 药物稳定性的试验方法稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，建立药品的有效期。包括：影响因素实验，加速实验和长期实验。一、影响因素试验影 响 因 素 试 验（强 化 试 验 stress testing）在比加速试验更激烈的条件

27、下进行。原料药要求进行此项试验，。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊 成 5mm厚 的 薄 层，疏 松 原 料 药 摊 成10mm厚薄层，进行以下实验。第50页/共59页（一）高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中，60C温度下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目（含量、降解%)等进行检测。明显变化时（5）进行40C试验。（二）高湿度试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25C分别于相对湿度（905）%条件下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目（含量、降解%)要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若

28、 吸 湿 增 重 5%以 上，则 在 相 对 湿 度75%5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下且其他条件符合要求，则不再进行此项试验。第51页/共59页（三）强光照射试验供试品开口放置在光橱或其它适宜的光照仪器内，于照度为5000500Lx的条件下放置十天（总照度量为120万Lxh），于五、十天取样，按稳定性重点考察项目（含量、降解%)进行检测，特别要注意供试品的外观变化。有条件时还应采用紫外光照射（200whr/m2）。二、加速试验加速试验(Acceleratedtesting)的目的是通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。第52页/共59页原料药

29、物与药物制剂均需进行此项试验，供试品要求三批，按市售包装，在温度402C，相对湿度755%的条件下放置六个月。在试验期间第1、2、3、6个月取样一次，按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下，如六个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度302C，相对湿度605%的情况下（可用NaNO2饱和溶液，2540C相对湿度64%61.5%）进行加速试验，时间仍为六个月。第53页/共59页对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱（48C）内保存使用，此类药物制剂的加速试验，可在温度252C，相对湿度605%的条件下进行，时间为六个月。溶液、混悬剂、乳剂、注射液可不要求相对湿度。乳剂、

30、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂，泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度302C、相对湿度605%的条件进行试验，其它要求与上述相同。对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料袋装溶液，塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在相对湿度202%的条件（可用CH3COOK.1.5H2O饱和溶液，25C，相对湿度22.5%）进行试验。第54页/共59页三、长期试验三、长期试验长期试验(Long-term testing)是在接近药品的实际贮存条件252下进行，其目的是为制订药物的有效期提供依据。取市售包装的原料药或制剂三批，在温度252C，相对湿度6010%的条件下放置，分别于0、3、6、9、12、18、24、36

31、个月取样，按稳定性重点考察项目检测，将结果与0月比较以确定药品的有效期。对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度62C的条件下进行检测。由此种方式最终确定药品的有效期，在药品标签及说明书中均应指明在控制温度下保存，即1530之间。第55页/共59页四、稳定性重点考察项目四、稳定性重点考察项目第56页/共59页五 经典恒温法（不用于新药申请）(1)理论依据：Arrhenius的指数定律K=Ae-E/RT其对数形式为logK=-E/2.303RT+logA。第57页/共59页(2)方法将样品放入各种不同温度下，以药物浓度C对时间t作图，以判断反应级数。若为一级，则可通过logC-t图的斜率求出各温度的速度常数K。以logK对1/T作图，通过斜率-E/2.303R求出活化能E，再将直线外推至室温求出速度常数K25。然后由 K25求出分解10%所需时间t0.9。第58页/共59页感谢您的观看。第59页/共59页