他汀在卒中二级预防中的地位和作用.ppt

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1、会计学1他汀在卒中二级预防他汀在卒中二级预防(yfng)中的地位和作中的地位和作用用第一页，共42页。中国卒中再发率高，二级预防中国卒中再发率高，二级预防中国卒中再发率高，二级预防中国卒中再发率高，二级预防(yfng)(yfng)(yfng)(yfng)有待有待有待有待改进改进改进改进中国(zhn u)城市急诊卒中登记研究（n=1091）与加拿大卒中登记的比较 房颤 高血压 心肌梗死(xn j n s)糖尿病 高脂血症 卒中史/TIA史 吸烟地区中国加拿大构成比（）高 危 因 素0.010.020.030.040.050.060.070.08.813.058.556.013.016.322.0

2、17.929.041.520.016.921.0中国卒中事件急诊登记数据库（CARDs China）结果 第1页/共41页第二页，共42页。以时间以时间(shjin)计算计算n n每每1212秒有一个秒有一个(y(y )中国人发中国人发生卒中生卒中n n每每2121秒有一个秒有一个(y(y )中国人死中国人死于卒中于卒中第2页/共41页第三页，共42页。复发复发(f f)造成的残造成的残疾和死亡是倍增的疾和死亡是倍增的脑卒中发作(fzu)脑卒中复发(f f)脑卒中复发第3页/共41页第四页，共42页。Adapted with permission from Amarenco P et al.S

3、troke.2004;35:2902-2909.ASCOT-LLAALLHAT-LLTPROSPERHPSGREACEMIRACLGISSILIPIDAFCAPS/TexCAPSPost-CABGCAREWOSCOPS4SSMALL TRIALSOVERALL(95%confidence interval)0.79(0.73-0.85)Odds Ratios(95%CI)Trials0.20.40.60.81.01.21.4他汀更好对照(duzho)更好他汀试验降低他汀试验降低(jingd)(jingd)脑卒中的荟萃分析脑卒中的荟萃分析在26个试验中，他汀治疗(zhlio)使卒中降低21%(P

4、.0001)第4页/共41页第五页，共42页。试验(shyn)N有卒中/TIA病史(bn sh)(n)有卒中/TIA病史(bn sh)(%)TNTTNT10,00110,0015185185.25.2IDEALIDEAL8,8888,8887297298.2*8.2*ASCOT-LLAASCOT-LLA10,30510,3051,0011,0019.79.7PPPPPP19,76819,7685535532.82.8HPSHPS20,53620,5363280328015.715.7有脑血管病史的患者 来自CARE、LIPID和WOSCOPS的总数据 由百分比计算得出TIA：短暂脑缺血发作；P

5、PP：普伐他汀研究综合分析TNT：LaRosa JC et al.N Engl J Med.2005;352:1425-1435.;IDEAL:Pedersen TR et al.JAMA.2005;294:2437-2445;ASCOT-LLA:Sever PS et al.Lancet.2003;361:1149-1158;PPP:Byington RP et al.Circulation.2001;103:387-392;HPS:Hert Protection Study Collaborative Group.Lancet.2004;363:757-767.既往他汀研究入选患者中有脑卒

6、中史者极少既往他汀研究入选患者中有脑卒中史者极少既往他汀研究入选患者中有脑卒中史者极少既往他汀研究入选患者中有脑卒中史者极少第5页/共41页第六页，共42页。Heart Protection Study Collaborative Group.Lancet.2004;363:757-767.*P.05.*SimvastatinPlacebo10.44.83.210.3024681012Prior cerebrovascular diseasen=3280No prior cerebrovascular diseasen=17,256Incidence of stroke(%)N events=

7、169N events=275N events=170N events=415HPS二级预防未显示(xinsh)辛伐他汀40mg/日能够预防再发卒中HPS一级预防:辛伐他汀40mg可以使LDL-C降低48%,显著降低首发(shu f)卒中减少25%,老年人群达29%第6页/共41页第七页，共42页。2006年医学界的十大要事年医学界的十大要事(yo sh)之之一：一：n n首次证实首次证实首次证实首次证实(zhngsh)(zhngsh)他汀在卒中二级预防他汀在卒中二级预防他汀在卒中二级预防他汀在卒中二级预防中的作用中的作用中的作用中的作用The SPARCL Investigators.N E

8、ngl J Med 2006;355:549-559.第7页/共41页第八页，共42页。阿托伐他汀 80 mg/天安慰剂540个主要终点事件平均(pngjn)随访5年入选(rxun)患者全球(qunqi)200多个中心6个月内发生过卒中或TIA无CHD史LDL-C100mg/dl并190mg/dlSPARCL：研究设计：研究设计4732名患者双盲阶段主要终点致死或非致死脑卒中TIA短暂性脑缺血；CHD冠心病；LDL-C低密度脂蛋白胆固醇The SPARCL Investigators.Cerebrovasc Dis.2003;16:389-395第8页/共41页第九页，共42页。安慰剂129m

9、g/dl阿托伐他汀73mg/dl治疗(zhlio)后平均LDL-C水平-7%-38%14012060200百平均(pngjn)LDL-C(mg/dl)1008040随访期间随访期间(qjin)LDL-C变化变化1月基线3月6月1年2年3年4年5年6年研究结束基线LDL-C：133mg/dl1%*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整The SPARCL Investigators.N Engl J Med 2006;355:549-559.第9页/共41页第十页，共42页。主要主要(zhyo)终点：致死或非致终点：致死或非

10、致死卒中死卒中1612840致死(zh s)或非致死(zh s)卒中(%)随机(su j)分组后时间（年）0123456安慰剂阿托伐他汀16调整后HR(95%CI)*=0.84(0.71,0.99),P=0.03*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整The SPARCL Investigators.N Engl J Med 2006;355:549-559.第10页/共41页第十一页，共42页。次要次要(cyo)终点：卒中或终点：卒中或TIA23随机(su j)分组后时间（年）0123456252015105卒中或TIA

11、(%)0*治疗效果(xiogu)使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整安慰剂阿托伐他汀调整后HR(95%CI)*=0.77(0.67,0.88),P2.1mmol/L（80mg/dl）极高危(II)强化降脂立即启动标准降脂2.6mmol/L（100mg/dl）高危LDL-C目标值他汀治疗方案启动他汀的LDL-C危险分层极高危(I)极高危(II)高危2.6mmol/L（100mg/dl）或降低幅度30-40%40%第13页/共41页第十四页，共42页。基于基于基于基于SPARCL SPARCL 研究证据，研究证据，研究证据，研究证据

12、，AHA/ASAAHA/ASA新指南进一步扩大了他汀强化新指南进一步扩大了他汀强化新指南进一步扩大了他汀强化新指南进一步扩大了他汀强化(qinghu)(qinghu)干干干干预人群预人群预人群预人群2006卒中二级预防(yfng)指南2008年更新(gngxn)指南伴高胆固醇的卒中/TIA者，如共病CHD或为动脉粥样硬化病因者，他汀降LDL-C的目标值为100mg/dl，对合并多种危险因素的极高危患者LDL-C 70mg/dl。基于SPARCL研究的证据，对于动脉粥样硬化性卒中/TIA而无冠心病者，推荐强化降脂治疗，以降低卒中和心血管事件风险。Adams RJ,et al.Stroke.200

13、8;39.第14页/共41页第十五页，共42页。缺血性卒中20%大动脉粥样硬化(ynghu)颅外段 12%颅内段 8%20-25%心脏病AF瓣膜病20-25%小血管病穿支动脉(dngmi)闭塞5%其他(qt)夹层,血管炎高凝,偏头痛25-30%隐源性血流动力学梗死动脉-动脉栓塞局部血栓形成心源性栓塞腔隙梗死白质稀疏不同机制不同形态第15页/共41页第十六页，共42页。Goldstein et al.Neurology.2007SPARCLSPARCL卒中亚型分析卒中亚型分析卒中亚型分析卒中亚型分析(fnx)(fnx)阿托伐他汀一致性降低阿托伐他汀一致性降低阿托伐他汀一致性降低阿托伐他汀一致性降

14、低 各缺血性卒中亚型的再发卒中风险各缺血性卒中亚型的再发卒中风险各缺血性卒中亚型的再发卒中风险各缺血性卒中亚型的再发卒中风险所有卒中所有卒中/TIA/TIA患者患者大血管组大血管组TIATIA组组小血管组小血管组不明原因不明原因1630292523出血性组HR:0.70(0.49,1.02)HR:0.81(0.57,1.17)HR:0.85(0.64,1.12)HR:0.87(0.61,1.24)HR:3.24(1.01-10.4)各亚型（非心源性）缺血性卒中患者(hunzh)的再发卒中风险的变化第16页/共41页第十七页，共42页。多因素回归多因素回归多因素回归多因素回归(hugu)(hug

15、u)分析模型：分析模型：分析模型：分析模型：基线特征及血压变化与出血性卒中风险基线特征及血压变化与出血性卒中风险基线特征及血压变化与出血性卒中风险基线特征及血压变化与出血性卒中风险出血性卒中风险出血性卒中风险OROR（95%CI95%CI）P P阿托伐他汀治疗阿托伐他汀治疗1.69(1.10,2.60)1.69(1.10,2.60)0.020.02出血性作为入选事件出血性作为入选事件5.81(2.91,11.60)5.81(2.91,11.60)0.0010.001男性男性1.77(1.11,2.81)1.77(1.11,2.81)0.020.02年龄（年龄（1010年递增）年递增）1.37(

16、1.12,1.69)1.37(1.12,1.69)0.0030.003血压血压前期高血压前期高血压1 1期高血压期高血压2 2期高血压期高血压3.18(0.76,13.34)3.18(0.76,13.34)3.49(0.83,14.61)3.49(0.83,14.61)6.19(1.47,26.11)6.19(1.47,26.11)0.010.010.110.110.090.090.010.01治疗 X 入选(rxun)事件相互作用，P=0.20治疗 X 高血压相互作用，P=0.25前期(qinq)高血压：SBP 120-139 或 DBP 80-891期高血压：SBP 140-159 或 D

17、BP 90-992期高血压：SBP 160 或 DBP 100第17页/共41页第十八页，共42页。稳定/逆转斑块巨噬细胞平滑肌细胞免疫反应(fnyng)脂质核心氧化LDL改善内皮细胞功能(gngnng)减少血流应激减少血小板聚集抗栓增强纤溶降低(jingd)LDL-C获益35-80%降压减少心梗减少左室附壁血栓他汀他汀类药物预防卒中的机制他汀类药物预防卒中的机制第18页/共41页第十九页，共42页。他汀降他汀降LDL-C幅幅度度(fd)比较比较164项他汀研究荟萃(hucu)分析：5mg5mg10mg10mg20mg20mg40mg40mg80mg80mg阿托伐他汀阿托伐他汀31%31%37

18、%37%43%43%49%49%55%55%辛伐他汀辛伐他汀23%23%27%27%32%32%37%37%42%42%氟伐他汀氟伐他汀10%10%15%15%21%21%27%27%33%33%洛伐他汀洛伐他汀21%21%29%29%37%37%45%45%普伐他汀普伐他汀15%15%20%20%24%24%29%29%33%33%瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀38%38%43%43%48%48%53%53%Law MR,et al.BMJ.2003;326:1-7第19页/共41页第二十页，共42页。n n瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀5mg5mg阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀1

19、0mg10mg辛辛辛辛伐他汀伐他汀伐他汀伐他汀40mg40mg洛伐他汀洛伐他汀洛伐他汀洛伐他汀40mg40mg普伐他普伐他普伐他普伐他汀汀汀汀80mg80mg氟伐他汀氟伐他汀氟伐他汀氟伐他汀80mg80mg相同相同相同相同(xin(xin tntn)临床获益临床获益临床获益临床获益LDL-CLDL-C降低降低降低降低(jingd)(jingd)幅度相同临床获益相同幅度相同临床获益相同幅度相同临床获益相同幅度相同临床获益相同第20页/共41页第二十一页，共42页。ATROCAP：立普妥立普妥减少斑块表面溃疡减少斑块表面溃疡(kuyng)，稳定斑块，稳定斑块“稳定斑块是他汀减少(jinsho)心血

20、管事件的重要机制.”各参数(cnsh)降低百分比(%)Cortellaro M,et al.Thromb Haemost.2002;88:41-47第21页/共41页第二十二页，共42页。ARBITERARBITER降胆固醇治疗对动脉降胆固醇治疗对动脉降胆固醇治疗对动脉降胆固醇治疗对动脉(dngmi)(dngmi)生物学影生物学影生物学影生物学影响的研究响的研究响的研究响的研究n n研究设计：单中心研究设计：单中心(zhngxn)(zhngxn)、随机、开放性、平行组研究、随机、开放性、平行组研究n n与普伐他汀的与普伐他汀的“头对头头对头”研究研究l 符合NCEP ATP 降脂治疗(zhli

21、o)标准l 年龄18岁l 排除标准：l 目前正在接受降脂药物治疗(zhlio)l 已知对他汀类药物不耐受l 颈动脉内膜剥脱术病史立普妥80mg/日普伐他汀40mg/日随访12个月161名患者主要终点：1年后颈总动脉内膜中膜厚度(IMT)平均变化值Taylor AJ,et al.Circulation.2002;106:2055-2060第22页/共41页第二十三页，共42页。ARBITERARBITER立普妥立普妥立普妥立普妥80mg/80mg/日强化日强化日强化日强化(qinghu)(qinghu)降脂逆转颈降脂逆转颈降脂逆转颈降脂逆转颈动脉斑块动脉斑块动脉斑块动脉斑块Taylor AJ,e

22、t al.Circulation.2002;106:2055-2060-0.034-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的平均(pngjn)变化(mm)0.025p0.03立普妥普伐他汀第23页/共41页第二十四页，共42页。-100102030405060立普妥代谢(dixi)产物抑制氧化(ynghu)生成(%)立普妥原体与对照组相比(xin b)P212 LDL-C 212 mg/dL,TG 400 mg/dLmg/dL,TG 400 mg/dLn n颈动脉内膜中层厚度颈动脉内膜中层厚度（IMTIMT）平均值至少到）平均值至少到0.7 0.7 mm

23、 mm 或球部达到或球部达到 0.9 mm0.9 mm0周时:立普妥 40 mg/日4周时:立普妥 80 mg/日主要终点：主要终点：nnIMTIMT的改变的改变双盲期0周时:辛伐他汀辛伐他汀 20 20 mg/daymg/day4周时:辛伐他汀辛伐他汀 40 40 mg/daymg/day研究设计研究设计第27页/共41页第二十八页，共42页。ASAPASAP：阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀80mg/80mg/日强化日强化日强化日强化(qinghu)(qinghu)降脂逆转颈动脉斑块降脂逆转颈动脉斑块降脂逆转颈动脉斑块降脂逆转颈动脉斑块-0.031-0.04-0.03-0.02-0

24、.0100.010.020.030.04IMT的变化(binhu)(mm)阿托伐他汀辛伐他汀0.036Smilde TJ,et al.Lancet.2001;357:577-581.与基线相比显著进展P=0.0005与基线(jxin)相比显著逆转P=0.0017 P=0.0001第28页/共41页第二十九页，共42页。ENHANCEENHANCE 实验设计实验设计实验设计实验设计n n研究设计研究设计研究设计研究设计(shj)(shj)：随机、双盲、平行组研究：随机、双盲、平行组研究：随机、双盲、平行组研究：随机、双盲、平行组研究随访(su fn)2年辛伐他汀80mg/日+依折麦布(mi b)

25、10mg/日辛伐他汀80mg/日+安慰剂Kastelein JJP,et al.N Engl J Med 2008;358:1431-43.主要终点：2年后内膜中膜厚度(IMT)的平均变化值家族性高胆固醇血症患者（n=720）第29页/共41页第三十页，共42页。ENHANCE ENHANCE 强效降低强效降低强效降低强效降低LDL-CLDL-C，主要，主要，主要，主要(zh(zh yo)yo)终点无终点无终点无终点无额外获益额外获益额外获益额外获益John J.P.Kastelein et al.N Engl J Med 2008;358:1431-430.800.750.700.650.6

26、00.0006121824月颈动脉IMT平均(pngjn)改变(mm)辛伐他汀/依折麦布(mi b)辛伐他汀l LDL-C降低幅度：依折麦布+辛伐他汀 vs.辛伐他汀 58%vs.41%，P0.010.0111 mm vs.0.0058 mm，P=0.29无显著性差异第30页/共41页第三十一页，共42页。n n “在家族性高胆固醇血症患者中，依折麦布在家族性高胆固醇血症患者中，依折麦布(mi b)/(mi b)/辛伐他汀联合治疗与辛伐他汀单药治疗相比，尽辛伐他汀联合治疗与辛伐他汀单药治疗相比，尽管可以更大幅度降低管可以更大幅度降低LDL-CLDL-C和和CRPCRP，但两组间，但两组间IMT

27、IMT的改变无显著性差异。的改变无显著性差异。”ENHANCE 结论结论(jiln)John J.P.Kastelein et al.N Engl J Med 2008;358:1431-43第31页/共41页第三十二页，共42页。ASAP ASAP 与与与与 ENHANCE ENHANCE 比较比较比较比较:杂合子型家族杂合子型家族杂合子型家族杂合子型家族(jiz)(jiz)性高胆固醇血症患者的颈动脉性高胆固醇血症患者的颈动脉性高胆固醇血症患者的颈动脉性高胆固醇血症患者的颈动脉中膜厚度中膜厚度中膜厚度中膜厚度0120.090.070.050.030.010.010.030.050.070.0

28、9时间(shjin)(年)IMT的改变(gibin)(mm)辛伐他汀 40 mg阿托伐他汀 80 mgSmilde et al.Lancet 2001;357:577581310150(-52%)322186(-42%)辛伐他汀 80mg (193-39%）辛伐+依折 80mg/10mg(141-56%)319318P50%斑块仍在进展。60%LDL-C降低相同幅度，阿托伐他汀组斑块进展低于普伐他汀组。45%虚线为平均值 95%可信区间的上限和下限LDL-C变化%Steven E.Nissen,et al.JAMA.2004;291:1071-1080第37页/共41页第三十八页，共42页。研

29、究研究研究研究(ynji)(ynji)结果的提示结果的提示结果的提示结果的提示n n临床试验中，即使临床试验中，即使LDL-C降降低幅度相同，不同他汀的心低幅度相同，不同他汀的心血管获益仍有显著差异。血管获益仍有显著差异。n n不能根据不能根据LDL-C降幅，简单降幅，简单推断他汀的疗效等式推断他汀的疗效等式n n 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀5mg阿托伐阿托伐他汀他汀10mg辛伐他汀辛伐他汀40mg洛伐他汀洛伐他汀40mg普伐他汀普伐他汀80mg氟伐他汀氟伐他汀80mg相同相同临床获益临床获益n n非降脂机制可能不同非降脂机制可能不同(大同小大同小异异(d tng xio y)?)n nLDL-C下

30、降程度只是他汀作下降程度只是他汀作用程度大小的标志用程度大小的标志第38页/共41页第三十九页，共42页。虽然所有他汀都享有共同(gngtng)的结构特征和药理效应，但不同他汀之间在LDL-C降低、终点减少、多效性及毒性方面存在重要差异，因此认为所有他汀可以相互替代的观点是不正确的。总结(zngji):第39页/共41页第四十页，共42页。降低(jingd)血脂抗动脉(dngmi)粥样硬化稳定斑快预防(yfng)缺血性卒中TIA 他汀的地位他汀的地位第40页/共41页第四十一页，共42页。内容(nirng)总结会计学。在26个试验中，他汀治疗使卒中降低21%(P.0001)。*P.05.。HPS二级预防未显示辛伐他汀40mg/日能够预防再发卒中。致死或非致死脑卒中。主要终点(zhngdin)：致死或非致死卒中。致死或非致死卒中(%)。LDL-C降低幅度相同临床获益相同。ATROCAP：立普妥减少斑块表面溃疡，稳定斑块。颈动脉内膜中膜厚度平均值至少达到0.7mm或球部达0.9mm。他汀的地位。第40页/共41页第四十二页，共42页。