热性感染相关性癫痫综合征的诊治学习教案.pptx

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1、会计学1热性感染相关性癫痫热性感染相关性癫痫(dinxin)综合征的诊综合征的诊治治第一页，共44页。概概 述述n n儿科常见的癫癎性脑病有大田原综合征、儿科常见的癫癎性脑病有大田原综合征、DravetDravet综合征、综合征、Landau-KleffnerLandau-Kleffner综合综合征、征、Lennox-GastautLennox-Gastaut综合征等综合征等n n癫癎脑病的共同特点是发作频繁、多样、药物难以控制癫癎脑病的共同特点是发作频繁、多样、药物难以控制(kngzh)(kngzh)；伴有严；伴有严重认知功能障碍；病因多样，可为特发性或症状性；预后不良重认知功能障碍；病因多

2、样，可为特发性或症状性；预后不良第1页/共44页第二页，共44页。概概 述述n n近年来，临床报道有这样一类少见的病例n n既往健康的儿童，在突发持续发热后，出现难治 性部分性癫癎或癫癎持续状态（SE），急性期常有意识障碍，后存在认知障碍及药物难治性癫癎n n部分患儿脑脊液（CSF）淋巴细胞轻度增高及MRI提示脑内有异常信号(xnho)如颞区、岛叶和基底节区高信号(xnho)等；但病原学检查仅部分患儿血清或鼻咽部发现感染的病原，CSF从未找到病原n n尸检或脑活检均未发现炎症细胞浸润第2页/共44页第三页，共44页。概概 述述n n诊断(zhndun)：脑炎？第3页/共44页第四页，共44页。

3、概概 述述第4页/共44页第五页，共44页。概概 述述n n热性感染相关性癫癎综合征（热性感染相关性癫癎综合征（Febrile infectionrelated epilepsy syndromeFebrile infectionrelated epilepsy syndrome，FIRESFIRES）是近年来引起关注）是近年来引起关注(gunzh)(gunzh)的，具有癫癎脑病相似的临床特点，但的，具有癫癎脑病相似的临床特点，但有不同命名方式的一组疾病有不同命名方式的一组疾病第5页/共44页第六页，共44页。概概 述述n n本组疾病相关的名称包括n n假性脑炎引起的难治性癫癎持续状态（sev

4、ere refractory status epilepticus due to presumed encephalitis)n n学龄期儿童恶性癫癎性脑病（idiopathic catastrc phicepileptic encephalitis）n n热性感染相关性癫癎综合征（Fires）n n发热(f r)诱导的学龄儿童难治性癫癎性脑病（fever induced refractory epileptic encephalopathy in school-aged children，FIRES）等第6页/共44页第七页，共44页。概概 述述n n其共同的临床特征是：其共同的临床特征是：

5、n n既往健康儿童，发热既往健康儿童，发热(f r)(f r)诱发难治性癫癎及持续状态诱发难治性癫癎及持续状态n n多种抗癫癎药物（多种抗癫癎药物（AEDsAEDs）无效；）无效；n n死亡率高死亡率高n n幸存者合并严重的认知障碍幸存者合并严重的认知障碍n n缺少有效的治疗方法缺少有效的治疗方法n nNabbout Nabbout 等认为等认为“Febrile infectionrelated epilepsy“Febrile infectionrelated epilepsy syndromesyndrome（FIRESFIRES）”能直观的反映这一急性、恶性病的特征能直观的反映这一急性、

6、恶性病的特征Epilepsia,53(1):101110,2012第7页/共44页第八页，共44页。FIRESn nFIRES（火）特点:n n有类似于外侧裂周区和前旁扣带回皮质区特征的急性和慢性发作n n缺乏静止期n n缺乏中枢感染的直接证据n n更好地被理解为是慢性癫癎的爆发性发作（尤其是对免疫治疗疗效(lioxio)不佳），而不是急性脑炎后的远期继发性症状性癫癎Epilepsia,53(1):101110,2012第8页/共44页第九页，共44页。FIRESn n对应2010年ILAE的修订分类，FIRES可归类为少见的、未知病因、外侧裂周区和前旁扣带回皮质(pzh)区发作的新皮层癫癎综

7、合征Epilepsia,53(1):101110,2012第9页/共44页第十页，共44页。杭州市儿童医院临床临床(ln chun)特特征征第10页/共44页第十一页，共44页。FIRES临床临床(ln chun)特征特征n n发病前神经发育正常，发病年龄以发病前神经发育正常，发病年龄以2 21717岁最常见，平均岁最常见，平均8 8岁，男孩多于女孩，岁，男孩多于女孩，9696的患儿癫癎发作的患儿癫癎发作(fzu)(fzu)前有发热前有发热史，多为非特异性的上呼吸道感史，多为非特异性的上呼吸道感n n首次癫癎发作首次癫癎发作(fzu)(fzu)出现在发热后出现在发热后2 2周内（平均周内（平均

8、4 45 5天），天），癫癎发作癫癎发作(fzu)(fzu)类型主要为局灶或继发全身性，通常为复类型主要为局灶或继发全身性，通常为复杂部分性发作杂部分性发作(fzu)(fzu)，如咀嚼运动、头侧位偏斜，部分患，如咀嚼运动、头侧位偏斜，部分患儿面部颊周肌肉痉挛、口部阵挛性抽搐和流涎儿面部颊周肌肉痉挛、口部阵挛性抽搐和流涎n n癫癎出现后不久（通常在癫癎出现后不久（通常在24 h24 h内），迅速恶化为内），迅速恶化为SESE或发作或发作(fzu)(fzu)频率增加（每天数十次至数百次）频率增加（每天数十次至数百次）第11页/共44页第十二页，共44页。FIRES临床临床(ln chun)特征特征

9、n n发作间期意识不清，表现为嗜睡甚至昏迷发作间期意识不清，表现为嗜睡甚至昏迷n n急性期经历数周或数月后，急性期经历数周或数月后，SESE最终减少或停止，病人意识逐渐恢最终减少或停止，病人意识逐渐恢复进入慢性期复进入慢性期n n慢性期表现为难治性部分慢性期表现为难治性部分(b fen)(b fen)性癫癎、认知减退和运动功能性癫癎、认知减退和运动功能障碍障碍n n病程多为双相性；绝大多数患者直接从急性期到慢性期，中间并病程多为双相性；绝大多数患者直接从急性期到慢性期，中间并无静止期无静止期第12页/共44页第十三页，共44页。FIRES诊断诊断(zhndun)标准标准n n必备条件n n1.

10、急性惊厥发作或意识障碍，既往发育正常，无癫癎病史n n2.表现为难以控制的SE，需长时间（2周）静脉使用麻醉药，如巴比妥或苯二氮卓类使EEG呈现爆发(bof)-抑制昏迷图形n n3.急性期后转换为难治性癫癎，中间缺乏静止期Epilepsia,53(1):101110,2012第13页/共44页第十四页，共44页。FIRES诊断诊断(zhndun)标准标准n n支持条件n n1.神经系统（NS）症状前210天有发热病史n n2.急性期持续发热n n3.CSF细胞轻度增加或（和）蛋白稍高，炎症标记物（如IL-6和/或新喋呤（neopterin）增高n n4.EEG 急性期为背景慢波，慢性期为多灶放

11、电，（发作期为不同起源部位的癎性放电和频繁全面泛化）n n5.MRI：除少部分病人T2/FLAIR可显示(xinsh)内侧颞叶呈高信号改变外，MRI无特异性变化n n6.严重的NS后遗症：认知损伤、精神异常、记忆障碍，少数运动障碍Acta Neurol Scand，2010，121（4）：251-256.第14页/共44页第十五页，共44页。杭州市儿童医院发病发病(f bng)机制机制第15页/共44页第十六页，共44页。发病发病(f bng)机制机制n n一、免疫及炎症介导一、免疫及炎症介导n n部分患儿自身抗体如寡克隆带阳性、血清或部分患儿自身抗体如寡克隆带阳性、血清或CSFCSF抗谷氨酸

12、受体抗体阳抗谷氨酸受体抗体阳性，提示免疫机制可能起重要作用性，提示免疫机制可能起重要作用n nKramerKramer等对等对7777例患者中部分病人进行抗体检测，例（例患者中部分病人进行抗体检测，例（4/124/12）CSFCSF寡寡克隆带阳性，克隆带阳性，2 2例（例（2/52/5）抗）抗GADGAD抗体阳性，抗体阳性，1 1例（例（1/41/4）抗）抗GLUR3GLUR3抗体抗体阳性阳性n n自身免疫抗体产生所需的时间远超最初发热到出现发作的间隔自身免疫抗体产生所需的时间远超最初发热到出现发作的间隔n nKramerKramer等认为等认为(rnwi)(rnwi)免疫机制可能不是主要的发

13、病机制，而是一种免疫机制可能不是主要的发病机制，而是一种继发现象；或者仅在小部分继发现象；或者仅在小部分FIRESFIRES中起主导作用中起主导作用epilepsyia，2011，52（11）第16页/共44页第十七页，共44页。发病发病(f bng)机制机制n n二、基因假说二、基因假说n n 因因“发热触发发热触发”的特点，提示可能存在隐匿的代谢性疾病或线粒体的特点，提示可能存在隐匿的代谢性疾病或线粒体功能障碍功能障碍n n已证实发热还可诱发可能存在钠通道已证实发热还可诱发可能存在钠通道(tngdo)SCN1A(tngdo)SCN1A突变，导致癫突变，导致癫癎发作，故推理基因突变相关的离子

14、通道癎发作，故推理基因突变相关的离子通道(tngdo)(tngdo)功能障碍可能功能障碍可能发病机制有关发病机制有关第17页/共44页第十八页，共44页。发病发病(f bng)机制机制共15例患儿，男8例，女7例，发病(f bng)；年龄3-15y第18页/共44页第十九页，共44页。发病发病(f bng)机制机制第19页/共44页第二十页，共44页。杭州市儿童医院辅助辅助(fzh)检查检查第20页/共44页第二十一页，共44页。实验室检查实验室检查(jinch)n n血生化检查血生化检查(ji(ji nch)nch)n n如血氨、乳酸、氨基酸、左旋肉碱、脂酰肉碱等无阳性发现如血氨、乳酸、氨基

15、酸、左旋肉碱、脂酰肉碱等无阳性发现n n免疫检查免疫检查(ji(ji nch)nch)包括包括n n免疫球蛋白、抗核抗体、抗免疫球蛋白、抗核抗体、抗DNA DNA 抗体、抗抗体、抗Smith Smith 抗体、抗抗体、抗ANCA ANCA 抗体、类风湿因子等均无特殊发现抗体、类风湿因子等均无特殊发现n nCSFCSF检查检查(ji(ji nch)nch)正常，少数伴淋巴细胞增多，蛋白正常或轻微正常，少数伴淋巴细胞增多，蛋白正常或轻微增加；病毒及细菌学检查增加；病毒及细菌学检查(ji(ji nch)nch)均阴性均阴性第21页/共44页第二十二页，共44页。神经神经(shnjng)影像学影像学n

16、 n影像学缺乏特异性改变n n急性期头颅CT和MRI大多正常，只少数显示MRI异常，个别患儿可观察(gunch)到颞区、岛叶和基底节区高信号改变n n慢性期MRI多表现为脑萎缩及海马硬化，也可显示正常MRIn nKramer 等对58名慢性期FIRES患者随访MRI 改变，28例显示广泛脑萎缩，11例见双侧海马信号增强，其余病例未见特殊第22页/共44页第二十三页，共44页。Epilepsia,53(1):101110,2012第23页/共44页第二十四页，共44页。第24页/共44页第二十五页，共44页。脑电图脑电图n n急性期急性期EEG EEG 显示背景异常，并可见癎样放电，放电主要集中

17、在外侧显示背景异常，并可见癎样放电，放电主要集中在外侧裂周区裂周区n n发作时发作时EEG EEG 提示主要累及提示主要累及(lij)(lij)颞叶，有时累及颞叶，有时累及(lij)(lij)额叶，表额叶，表现为高幅慢波，部分患儿提示广泛放电现为高幅慢波，部分患儿提示广泛放电n n发作间期发作间期EEG EEG 主要表现为弥漫性慢波主要表现为弥漫性慢波第25页/共44页第二十六页，共44页。正电子发射正电子发射(fsh)断层扫描（断层扫描（PET）n nMazzuca Mazzuca 等对等对8 8例病人进行例病人进行PETPET检查，发现双侧眶额叶、颞枕叶皮质出现检查，发现双侧眶额叶、颞枕叶

18、皮质出现大面积低代谢区，与大面积低代谢区，与EEGEEG显示的放电区域一致，并可解释患儿出现的语显示的放电区域一致，并可解释患儿出现的语言、记忆及认知言、记忆及认知(rn zh)(rn zh)等障碍等障碍第26页/共44页第二十七页，共44页。病理学检查病理学检查(jinch)n nKramerKramer等对等对1313例患儿脑活检发现，例患儿脑活检发现，7 7例出现显著的胶质细胞增生，但未见炎症例出现显著的胶质细胞增生，但未见炎症表现表现n nBaxterBaxter等对等对3 3例死亡例死亡(s(s wng)wng)病人脑组织检查：神经元轻度丢失及星形胶质细胞病人脑组织检查：神经元轻度丢

19、失及星形胶质细胞轻度增生，未见淋巴细胞浸润轻度增生，未见淋巴细胞浸润n n目前无可靠证据支持目前无可靠证据支持FIRESFIRES炎性脑病炎性脑病第27页/共44页第二十八页，共44页。杭州市儿童医院鉴别鉴别(jinbi)诊断诊断第28页/共44页第二十九页，共44页。鉴别鉴别(jinbi)诊断诊断n n病毒性脑炎病毒性脑炎(VE)(VE)n nVEVE继发癫癎一般有几月到几年的静止期继发癫癎一般有几月到几年的静止期n n病毒检测为阴性病毒检测为阴性n n边缘性脑炎（边缘性脑炎（LELE）n nLELE主要表现为进行性短期记忆缺失，可伴癫癎发作主要表现为进行性短期记忆缺失，可伴癫癎发作(fzu

20、)(fzu)、精神障碍、精神障碍n nMRIMRI或或FLAIRFLAIR单侧或双侧颞叶内侧高信号改变单侧或双侧颞叶内侧高信号改变n n对免疫治疗效果较好对免疫治疗效果较好第29页/共44页第三十页，共44页。鉴别鉴别(jinbi)诊断诊断n n偏侧惊厥偏侧惊厥-偏瘫偏瘫(pintn)-(pintn)-癫痫综合征（癫痫综合征（HHEHHE）n n也可以发热诱发，单侧发作，伴认知障碍。常以偏侧惊厥，伴偏瘫也可以发热诱发，单侧发作，伴认知障碍。常以偏侧惊厥，伴偏瘫(pintn)(pintn)或后期出现局灶性癫癎为主要特点或后期出现局灶性癫癎为主要特点n n影像学检查多为一侧大脑半球萎缩或海马硬化影

21、像学检查多为一侧大脑半球萎缩或海马硬化n nRasmussenRasmussen脑炎脑炎n n进行性单侧神经功能缺损（如偏瘫进行性单侧神经功能缺损（如偏瘫(pintn)(pintn)、偏盲）、偏盲）n nMRI MRI 提示局部或一侧半球进行性萎缩；提示局部或一侧半球进行性萎缩；CSFCSF出现寡克隆带；脑活检示慢性出现寡克隆带；脑活检示慢性脑炎脑炎第30页/共44页第三十一页，共44页。杭州市儿童医院治治 疗疗第31页/共44页第三十二页，共44页。治治 疗疗n n抗癫癎药物n n免疫调节治疗n n生酮饮食(ynsh)n n迷走神经刺激n n其他：低温等第32页/共44页第三十三页，共44页

22、。治治 疗疗n n所有病人阿昔洛韦治疗所有病人阿昔洛韦治疗所有病人阿昔洛韦治疗所有病人阿昔洛韦治疗2 2周周周周n n所有病人应用过所有病人应用过所有病人应用过所有病人应用过4 4种以上种以上种以上种以上AEDSAEDS，发作没有控制，发作没有控制，发作没有控制，发作没有控制n n1010例应用例应用例应用例应用IVIGIVIG（2 2例有效例有效例有效例有效(y(y uxio)uxio)），），），），9 9例应用甲强龙（例应用甲强龙（例应用甲强龙（例应用甲强龙（1 1例有例有例有例有效效效效(y(y uxio)uxio)）n n2 2例急性期生酮治疗（例急性期生酮治疗（例急性期生酮治疗（例

23、急性期生酮治疗（1 1例有效例有效例有效例有效(y(y uxio)uxio)）n n1 1例血浆置换（无效）例血浆置换（无效）例血浆置换（无效）例血浆置换（无效）n n1 1例美罗华（部分有效例美罗华（部分有效例美罗华（部分有效例美罗华（部分有效(y(y uxio)uxio)但因显著淋巴细胞减少而停用但因显著淋巴细胞减少而停用但因显著淋巴细胞减少而停用但因显著淋巴细胞减少而停用第33页/共44页第三十四页，共44页。TreatmentTreatmentOptions:How to Choose?Options:How to Choose?第34页/共44页第三十五页，共44页。治治 疗疗n n

24、抗癫癎药物n n多种抗癫癎药物均无效，有学者报道最多使用16种抗癫癎药物，平均56种n n在急性期，60患儿常需使用巴比妥类或咪达唑仑麻醉诱导爆发抑制(yzh)昏迷（burst-suppression coma，BSC）第35页/共44页第三十六页，共44页。Lidocainestarted at adose of 1.25mg/kg/h，was taperedoff 6 monthsafter.第36页/共44页第三十七页，共44页。治治 疗疗n n免疫调节治疗：包括激素、免疫球蛋白和血浆置换等n nSpecchio等报道8例患儿中2例CSF检测寡克隆带阳性，在使用3种抗癎药物仍无法控制发作

25、后，反复给予免疫球蛋白2g/kg静脉滴注，每月1次，疗程共89个月，发作减少75以上(yshng)n n多数学者认为虽然本病的自身免疫机制不能被完全除外，但缺乏免疫调节治疗有效性的证据n n血浆置换对本病无效第37页/共44页第三十八页，共44页。认知预后认知预后(yhu)与年龄、治疗的关系与年龄、治疗的关系19岁女孩(n hi)，诊断符合FIRES抗癫癎治疗、激素治疗完全康复第38页/共44页第三十九页，共44页。治治 疗疗n n生酮饮食n n Nabbout等报道9例患儿生酮治疗，7例在平均2d内抽搐停止，后2448h内恢复意识，在随后数周内运动功能逐步恢复，能够行走n n其中有1例因医疗

26、观念不同，突然中止饮食治疗后数小时(xiosh)内，出现癫癎持续状态复发后死亡n n对生酮饮食有效的6例患儿，坚持饮食治疗6m2y（平均1y），在癫癎持续状态停止后16m均出现复发，表现为每周12次的局灶性发作第39页/共44页第四十页，共44页。治治 疗疗n n迷走神经(mzu-shng jng)刺激n nHowell等报道了在急性期，用美罗华（抗CD20抗体）和迷走神经(mzu-shng jng)刺激治疗1例，无效；在慢性期用迷走神经(mzu-shng jng)刺激治疗2例，发作频率减少3040，住院周期降低，生活质量提高第40页/共44页第四十一页，共44页。其他其他(qt)治疗治疗2例患儿经过低温治疗发作减少，意识障碍(zhng i)好转。第41页/共44页第四十二页，共44页。小小 结结n nFIRES病情重，治疗困难，预后(yhu)较差，病死率较高n nFIRES病因尚不明确，有待在神经分子生物学、基因、遗传代谢等方面作进一步研究n n免疫调节/生酮治疗部分患儿可能有效第42页/共44页第四十三页，共44页。第43页/共44页第四十四页，共44页。