3药物效应动力学.pptx

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1、二、治疗效果（疗效，therapeutic effect）有利于改变病人生理、生化和病理过程，使机体恢复正常的结果。1.对因治疗（etiological treatment）:消除原发致病因子.2.对症治疗（symptomatic treatment）:改善症状.第2页/共34页第1页/共34页三、不良反应（adverse reactions）1.副反应（副作用，副反应（副作用，side reaction）治疗剂量治疗剂量出现的出现的与治疗目的无关与治疗目的无关,给病人带来不适或痛苦的反应给病人带来不适或痛苦的反应.选择性低,固有,可预料.第3页/共34页第2页/共34页2.毒性反应毒性反应（

2、Toxic reaction,Toxicity）指在指在剂量过大剂量过大或药物在机体内或药物在机体内蓄积过多蓄积过多时发生的时发生的危害性危害性反应，一般比较反应，一般比较严严重重。急性毒性急性毒性(Acute toxicity)，LD50慢性毒性慢性毒性(Chronic toxicity)“三致三致”：致癌（致癌（carcinogenesis）致畸胎致畸胎（teraogenesis）致突变致突变（mutagenesis）If something is not a poison,it is not a drug.第4页/共34页第3页/共34页3.后遗效应后遗效应（After effect）停

3、药后停药后血药浓度下降至血药浓度下降至阈浓度以下时阈浓度以下时残存的药理效应残存的药理效应 苯巴比妥催眠苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦次晨头晕、困倦 长期用糖皮质激素长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月肾上腺皮质功能低下，持续数月.4.停药反应停药反应 (Withdrawal reaction)突然停药突然停药后原有疾病后原有疾病加重加重，也称反跳，也称反跳(Rebound reaction)长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高第5页/共34页第4页/共34页5.变态反应变态反应（Allergy，allergic reaction）过敏反应过敏反应（h

4、ypersensitive reaction）仅见于仅见于过敏体质过敏体质病人的一种免疫反应，反应性质与原有反应无关，反应的严病人的一种免疫反应，反应性质与原有反应无关，反应的严重程度差异大，重程度差异大，与剂量无关。与剂量无关。皮试皮试6.特异质反应（特异质反应（idiosyncrasy）少数特异质病人对某种药物反应异常增高，反应性质与固有的药物作用基础一致，反应严重程度与剂量成正比。先天性遗传异常所致。遗传性 G-6-PD（葡萄糖6磷酸脱氢酶）缺乏者磺胺溶血第6页/共34页第5页/共34页第 二 节 药物的量效关系 Dose-effect Relationship量效关系（量效关系（dos

5、e-effect relationship）：）：药物的效应与剂量在一定范围内成正药物的效应与剂量在一定范围内成正比比。量效曲线（量效曲线（dose-effect curve）：以效应为纵坐标，药物剂量或药物浓）：以效应为纵坐标，药物剂量或药物浓 度为横坐标所作之图。如药量用对数表示度为横坐标所作之图。如药量用对数表示,则则呈呈”S”形形.第7页/共34页第6页/共34页效应的性质：量反应：效应强弱呈连续增减的变化，可用具体数字或最大反应%表示。如血压，脉搏，呼吸，平滑肌收缩等。质反应：反应性质的变化。如阴性或 阳性，全或无，生 或死,睡或醒.第8页/共34页第7页/共34页1.最小有效量最小

6、有效量（minimal effective/threshold dose)最低有效浓度最低有效浓度（minimal effective/threshold concentration）刚能引起效应的最小药量或最小药物浓度。刚能引起效应的最小药量或最小药物浓度。2.最大效应最大效应(maximal effect,Emax/效能效能 efficacy)随着药物剂量或浓度的增加，效应也增加，达到一定程随着药物剂量或浓度的增加，效应也增加，达到一定程度后，继续增加药物浓度或剂量其效应也不再继续增强，度后，继续增加药物浓度或剂量其效应也不再继续增强，这一药理效应即这一药理效应即Emax3.半最大效应浓度

7、半最大效应浓度(concentration for 50%of maximal effect,EC50)：引起引起50最大最大效应的浓度效应的浓度第9页/共34页第8页/共34页4.效价强度(potency)引起等效反应（引起等效反应（50最大效应）的相对浓度或剂量，其值越小则强度越大。最大效应）的相对浓度或剂量，其值越小则强度越大。Efficacy与与potency的不平行的不平行 slope第10页/共34页第9页/共34页5.半数有效量半数有效量(median effective dose,ED50)引起引起50的实验动物出现阳性反应的药物剂量的实验动物出现阳性反应的药物剂量6.半数致死

8、量半数致死量(median lethal dose,LD50)引起引起50的实验动物死亡的药物剂量。的实验动物死亡的药物剂量。7.治疗指数治疗指数(therapeutic index,TI)指药物的指药物的LD50与与ED50之比，用以表示药物的安全性。之比，用以表示药物的安全性。药物的药物的TI越大相对较安全越大相对较安全LD1/ED99 LD5/ED958.8.半数中毒量（半数中毒量（TD5TD5）：5%5%机体产生毒性反应剂量机体产生毒性反应剂量安全范围安全范围 (Safety range):ED95 ED95和和TD5TD5之间的范围。之间的范围。第11页/共34页第10页/共34页第

9、 三 节 药物与受体Interaction of Drug and Receptor药物的作用机制（Mechanisms of Drug Action）改变理化条件影响细胞物质代谢影响生理物质转运、递质释放、激素分泌改变酶的活性影响细胞膜离子通透影响核酸代谢影响免疫功能非特异性作用作用于受体作用于受体第12页/共34页第11页/共34页一、受体研究的由来 Langley:atropine和毛果芸香碱对猫唾液腺分泌的拮抗作用;箭毒与烟碱对骨骼肌的抑制与兴奋-接受性物质（receptive substances).Ehrlich:抗寄生虫药毒性反应的特异性，in 1908，首次提出receptor

10、（受体）占领学说（occupation theory）：Clark 1926，Gaddum1937，Arens1954（affinity，intrinsic activity）速率学说（rate theory）二态模型（two model theory）第13页/共34页第12页/共34页二、受体的概念和特征receptor：一类能识别配体并与之结合，介导细胞信号转导的功能蛋白，可触发后续的生理反应或药理作用。配体（ligand）：能与受体特异性结合的物质第一信使.内源性配体：递质，激素，自体活性物质。结合位点（受点，binding site）DRUG-RECEPTOR BONDSlionic

11、 bonds lhydrogen bondslvan der Waals forceslcovalent bonds第14页/共34页第13页/共34页受体的特征：1.高敏感性（Sensitivity）：1pmol-1nmol/L低浓度配体即可引起效应 受体分子含量极微(10fmol/1mg组织)2.高特异性（Specificity）化学结构相似一类R相似效应、光学异构体3.饱和性（Saturability）:与受体数量有限有关，竞争结合4.可逆性（Reversible）：结合后可解离；可置换5.多样性（multiple variation）：receptor亚型第15页/共34页第14页/共

12、34页三、受体与药物的相互作用（二）受体药物反应动力学（一）occupation theory（spare receptors）：药物受体结合-效应；效应强度与被占领受体数成正比；受体全占领出现最大效应。第16页/共34页第15页/共34页第17页/共34页第16页/共34页KD 解离常数是引起最大效应的一半时所需的药物剂量，表示药物与受体的亲和力，KD 越大，药物和受体的亲和力越小。单位是摩尔KD的负对数称为亲和力指数（pD2），与亲和力成正比。drug receptor亲和力(Affinity)、内在活性（）effect 0 1第18页/共34页第17页/共34页第19页/共34页第18页

13、/共34页四、作用于受体的药物分类四、作用于受体的药物分类（一）激动药（Agonist）：既有亲和力又有内在活性，能与受体结合并激动受体产生效应。1.完全激动剂（full agonist）=100 morphine2.部分激动药（Partial agonist）0 100%pentazocine（二）拮抗药（Antagonist）：有较强的亲和力而无内在活性（=0），能结合受体，但其本身不产生作用。Atropine 第20页/共34页第19页/共34页1.竞争性拮抗药（Competitive antagonist）definition：与激动药竞争同一受体，可逆性结合，增加激动药剂量后使量与激

14、动药竞争同一受体，可逆性结合，增加激动药剂量后使量效曲线平行右移，最大效应不变。效曲线平行右移，最大效应不变。拮抗参数（拮抗参数（antagonist parameter，pA2）：激动剂与拮抗剂合用时，）：激动剂与拮抗剂合用时，2倍倍浓度激动药所产生的效应等于未加入拮抗药时激动剂所引起的效应，则所加浓度激动药所产生的效应等于未加入拮抗药时激动剂所引起的效应，则所加入拮抗药的摩尔浓度的负对数值为入拮抗药的摩尔浓度的负对数值为pA2，表示竞争性拮抗药的作用强度。表示竞争性拮抗药的作用强度。pA2越大，拮抗作用越强判断激动药的性质第21页/共34页第20页/共34页2.非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药

15、(Noncompetitive antagonist,Irreversible antagonist)definition：在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低，使：在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低，使量效曲线右移，最大反应降低。量效曲线右移，最大反应降低。机制：拮抗药与受体成强键结合，如共价键，解离速率=0，相当于灭活了部分受体；拮抗药阻断了受体结合后的某一中介反应环节，受体的结合未受影响第22页/共34页第21页/共34页第23页/共34页第22页/共34页二态模型（two model theory）第24页/共34页第23页/共34页五、受体类型五、受体类型(re

16、ceptor classes)第25页/共34页第24页/共34页（一）G 蛋白耦联受体（G-protein-coupled receptors）1，受体与GTP结合调节蛋白（G-蛋白）耦联，将配体信号通过G-蛋白传送到效应器蛋白（酶），产生效应。种类最多。2，受体为单一肽链7次跨膜。3，G-蛋白有20余种：兴奋型（Gs），激活AC；抑制型（Gi），抑制AC；磷脂酶C型（Gq），激活PLC等等,1,D1,H2受体(Gs),D2,M2受体(Gi)。4，效应器蛋白（酶）：AC,PLC等。主要通过产生第二信使，开放离子通道起作用。第26页/共34页第25页/共34页（二）配体门控离子通道型受体（二）

17、配体门控离子通道型受体 （ligandgated ion channel receptors）单一肽链单一肽链4次穿膜形成次穿膜形成1 subunit4-5个亚单位组成个亚单位组成ion channelN型乙酰胆碱受体氨基丁酸（GABA）受体第27页/共34页第26页/共34页（三）具酪氨酸激酶活性受体（三）具酪氨酸激酶活性受体 （receptors with tyrosine kinase activity）细胞外段，与配体结合区细胞外段，与配体结合区中间段，穿透细胞膜中间段，穿透细胞膜细胞内段，酪氨酸激酶细胞内段，酪氨酸激酶胰岛素和一些生长因子受体胰岛素样生长胰岛素样生长因子因子上皮生长因

18、子上皮生长因子血小板生长因血小板生长因子子淋巴因子淋巴因子第28页/共34页第27页/共34页（四）细胞内受体（四）细胞内受体（intracellular receptors）皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.D受体第29页/共34页第28页/共34页（五）其他类型受体（others）鸟苷酸环化酶（guanylate cyclase，GC）：膜结合酶、胞浆心钠肽（atrial natriuretic peptides）（）GC，GTPcGMPeffects第30页/共34页第29页/共34页六、细胞内信号转导（Signal transduction in intracellular）第一信

19、使第二信使（second messenger）是第一信使作用于靶细胞后在胞浆内产生的信息分子，可将信息增强、分化、整合并传递给效应器，产生特有的生理功能或药理效应。第31页/共34页第30页/共34页1,环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）1,D1,H2受体激活-Gs 蛋白构型改变 -AC活化-cAMP升高-PKA激活-功能蛋白磷酸化-效应.,D2,M2受体激活-Gi蛋白构型改变-AC抑制-cAMP减少-,-效应.2,环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）心钠肽,NO-GC激活-cGMP升高-PKG激

20、活-,-效应.3,肌醇磷脂（phosphotidylinositol）M1,1受体激活-Gq蛋白构型改变-PLC活化-PIP2 分解-DAG,IP3生成.DAG激活PKC-效应;IP3释放细胞内钙-效应.4,钙离子（calcium）第32页/共34页第31页/共34页七、受体的调节动态平衡维持机体内环境稳定1.受体脱敏受体脱敏（receptor desensitization）长期用激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。如因受体减少称向下调节(down-regulation).特异性脱敏特异性脱敏：仅对某类激动药脱敏仅对某类激动药脱敏 受体磷酸化、受体内移受体磷酸化、受体内移非特异性脱敏非特异性脱敏：对某类激动药脱敏后，对其它受体激动药反应性下对某类激动药脱敏后，对其它受体激动药反应性下降降2.受体增敏（receptor hypersensitization）长期用拮抗药后造成的反应性增强。如因受体增加称向上调节(up-regulation).第33页/共34页第32页/共34页基本概念第34页/共34页第33页/共34页感谢您的观看。第34页/共34页