糖尿病与病毒精品文稿.ppt

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1、糖尿病与病毒第1页，本讲稿共133页遗传易感性为糖尿病发病的内因基础已较为明确多数学者认为某些病毒的感染是I型糖尿病的重要环境因素之一具有遗传易感性者感染某些病毒后引起自身的免疫反应-促发糖尿病65的初患糖尿病患者血清内的柯萨奇中和抗体滴定效价较高提示患糖尿病前曾有过病毒的感染流行病学糖尿病发病率夏末-秋初-冬季最高与柯萨奇B4病毒流行季节明显相符合第2页，本讲稿共133页Stang（100年前）报告-腮腺炎病毒可引起糖尿病Kibrick及Benirochke报告柯萨奇B4病毒致糖尿病middlekamp从胰腺中分离出此病毒美国人Yoon（1979）报告柯萨奇B4病毒引起糖尿病最明显的病例Bu

2、rck等在病理方面作了大量工作用柯萨奇B4病毒-脑炎心肌病毒分别感染小鼠胰腺发现胰岛组织炎性细胞浸润-细胞变性及坏死其改变酷似I型糖尿病胰岛的病理改变从病理上证实了病毒感染可引起糖尿病事实说明某些病毒感染与糖尿病有一定的关系病毒感染是否是糖尿病发病的病因之一目前尚未完全确定第3页，本讲稿共133页感冒病毒也会引发糖尿病感冒病毒也会引发糖尿病第4页，本讲稿共133页冬季是感冒的高发期感冒病毒感染的糖尿病新病号在增加型糖尿病病人中约有5%10可能由病毒感染引起其中就包括感冒病毒第5页，本讲稿共133页病例男性-28岁 几天前突然咳嗽-发烧自行服用感冒药未见有好转-出现了恶心呕吐症状前去医院消化科医

3、生为其诊断时-突然昏迷查血糖竟然超过60mmol/L（正常人的8倍）同时肾功能衰竭-心脏衰竭医生判断可能是病毒侵入到了胰岛使胰岛素分泌降低造成了急性酸中毒-引发暴发性糖尿病年内该医院发现三个年轻人可能因病毒而致暴发性糖尿病尽管病毒可能引起糖尿病的几率较小感冒初期务必进行血糖检查-及时发现糖尿病第6页，本讲稿共133页型糖尿病中有一种叫免疫参与的糖尿病可能是由病毒引起的在冬天病毒性感冒高发以后这种疾病也随之高发病毒可能引起免疫反应直接破坏胰岛细胞-降低胰岛素的分泌使糖的利用和转化出现障碍-导致血糖升高引起糖尿病这种糖尿病往往会在感冒或是拉肚子后的四周内悄悄侵袭第7页，本讲稿共133页儿童糖尿病和

4、病毒感染有关儿童糖尿病和病毒感染有关第8页，本讲稿共133页儿童糖尿病儿童糖尿病 15岁或岁或20岁以前发生岁以前发生病因不一病因不一临床和治疗临床和治疗-预后不同预后不同儿童糖尿病一词概念不清楚已弃不用儿童糖尿病一词概念不清楚已弃不用糖尿病是由遗传因素糖尿病是由遗传因素-免疫功能紊乱免疫功能紊乱-微生物感染微生物感染及精神因素等及精神因素等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退而引发糖而引发糖-蛋白质蛋白质-脂肪脂肪-水和电解质等代谢紊乱水和电解质等代谢紊乱是综合征是综合征以高血糖为主要特点以高血糖为主要特点典型病例可出现多尿典型病例可出现多尿-多饮多饮

5、-多食多食-消瘦消瘦“三多一少三多一少”第9页，本讲稿共133页儿童糖尿病因地区和民族等因素有很大差别患病率：欧-美国家100200/10万人口 中国5/10万（1980）IDDM发生于30岁以前的任何年龄确诊病例中年龄最小的为10月婴儿男女性别无差异近年偶见确诊为糖尿病的儿童病例中国肥胖儿童增多对葡萄糖耐量损伤者应追踪观察以使早期诊断儿童糖尿病第10页，本讲稿共133页儿童糖尿病与肠道病毒感染有关儿童糖尿病与肠道病毒感染有关格拉斯哥发现婴儿感染普通病毒后可能增加其罹患1型糖尿病的危险性芬兰专门研究婴儿病毒感染与糖尿病的小组发现：婴儿时期感染肠道病毒的个体发生糖尿病的比例显著高于非感染健康对照

6、组该结果证实了以前他们提出的婴儿病毒感染与糖尿病发生有关的推测第11页，本讲稿共133页研究人员对肠道病毒感染的患儿进行监测结果发现248例中24%发生糖尿病而健康组仅16%发生糖尿病糖尿病患儿针对病毒的抗体水平也明显增加h.hyoty博士指出反复的肠道病毒感染可能是糖尿病的促发因素他认为病毒感染与糖尿病之间可能存在因果关系不过临床上可通过研制疫苗来预防第12页，本讲稿共133页糖尿病的两种病理改变糖尿病的两种病理改变第13页，本讲稿共133页糖尿病的发病率糖尿病的发病率近年来逐渐呈上升趋势近年来逐渐呈上升趋势糖尿病患者最迫切想知道的可能就是糖尿病患者最迫切想知道的可能就是为什么会得糖尿病为什

7、么会得糖尿病?这就是糖尿病的病理了这就是糖尿病的病理了糖尿病的病理主要有下面的两个方面糖尿病的病理主要有下面的两个方面胰岛改变胰岛改变基膜增厚基膜增厚第14页，本讲稿共133页胰岛病理胰岛病理型与型中病理变化不同型中大多呈胰岛炎胰岛数量和细胞数大减提示绝对性胰岛素缺乏型中早期胰小岛大于正常-细胞多于正常 示细胞颗粒减少（特染）糖尿病发生5年后-胰小岛数-大小-细胞数均减少Warren等分析811例各种年龄糖尿病人胰岛病理结果如下：正常33%透明变性41%纤维化23%水肿变性4%淋巴细胞浸润1%第15页，本讲稿共133页透明变：胰小岛伊红染色呈透明状分布于细胞内-糖蛋白凝固电镜：超微结构性质与淀

8、粉样沉淀物相符称胰岛淀粉样变-可能为胰淀素多见于40岁的型病者-患病10年纤维化：型-型糖尿病均可呈现以老年人为多见幼年型患病者-提示系胰小岛炎后果终于胰岛完全纤维化细胞常10%在型病例中胰岛纤维化常伴胰腺泡纤维化与胰内血管硬化第16页，本讲稿共133页基膜增厚的发病机理学说基膜增厚的发病机理学说代谢紊乱学说：代谢紊乱学说：已知基膜增厚系糖蛋白沉积所致最明确者为肾小球基膜 也可见于肾小球系膜基膜物质：由肾小球内皮细胞 上皮细胞 系膜细胞 合成第17页，本讲稿共133页伴有微量白蛋白尿的糖尿病患者中肾小球系膜细胞 动脉肌中层(myomedial)细胞 增殖均可合成胶原蛋白 连接蛋白 硫酸类肝素蛋

9、白多醣(HS-PG)等细胞外基质(ECM)较无微量白蛋白患者其量异常增多 其质量也有改变肾小球硬化症中肾小球基膜(GBM)内 带负电荷的HS-PG含量明显降低冠状动脉中也有类似改变第18页，本讲稿共133页ECM或GBM中HS-PG的降低导致GBM的负电荷降低白蛋白易于自GBM漏出动脉也易于发生硬化微量白蛋白尿不仅是糖尿病肾病 也是心血管病 的危险因素毛细血管基底膜增厚与高血糖症和生长素旺盛促使糖化蛋白合成增强分解减慢有密切关系第19页，本讲稿共133页遗传学说：遗传学说：毛细血管基膜增厚可见于糖尿病前期但此时代谢紊乱尚不明显故认为由于遗传因素所致基膜或ECM主要功能为：保持结构完整和抗增殖作

10、用基膜增厚时-交链度发生改变加以负电荷降低-通透性增高小分子蛋白漏出形成微量白蛋白尿以致蛋白尿和晚期肾脏病变 并可发生眼底视网膜病变和动脉硬化症第20页，本讲稿共133页警惕警惕1型糖尿病容易感染肠道病型糖尿病容易感染肠道病毒毒第21页，本讲稿共133页近期-小孩手足口病发病增加部分手足口病由肠道病毒所致1型糖尿病患者往往更容易感染肠道病毒目前还不清楚其因果关系对1型糖尿病和肠道病毒感染之间的联系曾有一些猜测为确认两者的关系回顾调查4000多人的健康资料结果显示：1型糖尿病患者感染肠道病毒的风险型糖尿病患者感染肠道病毒的风险约为其他人的10倍第22页，本讲稿共133页肠道病毒是一类病毒的总称包

11、括柯萨奇病毒 脊髓灰质炎病毒 等肠道病毒可引起发热-咳嗽等感冒症状有的还会引发手足口病 脑膜炎 脊髓灰质炎第23页，本讲稿共133页1型糖尿病又称胰岛素依赖型糖尿病或青少年糖尿病多发于儿童以及青少年1型糖尿病患儿需要注意预防肠道病毒感染专家指出：目前只是发现了一种相关性还不能确定1型糖尿病和肠道病毒感染的因果关系或是有第三种因素例如可能有某种基因缺陷使人既易患1型糖尿病又易被肠道病毒感染第24页，本讲稿共133页这种相关性为研究1型糖尿病的病因提供了一个突破口目前人们知道基因对1型糖尿病发病起着重要作用还不能完全解释这种疾病无论肠道病毒是否致1型糖尿病预防才是最关键的只要糖尿病人严格控制饮食加

12、强锻炼身体把血糖控制住理想的范围内糖尿病并发症就不再出现定期检查身体是预防并发症预防并发症的关键步骤第25页，本讲稿共133页肝癌三大病因肝癌三大病因肝炎病毒、肝炎病毒、酗酒、糖尿病酗酒、糖尿病 第26页，本讲稿共133页南加利福尼亚大学的研究者对300名肝癌患者进行的调查中对导致肝癌的病毒性和非病毒性风险因素进行了分析结果与预计的完全相同HBV与HCV是引起肝癌的风险因素而且是相互独立的HCV对肝癌的发生作用更大适度的饮酒能够降低患肝癌的风险达40%之多恰恰相反-酗酒则会在很大程度上增加其患病几率有糖尿病史的人患肝癌的几率是正常人的2.7倍第27页，本讲稿共133页调查人员发现这三种发病因素

13、一旦出现某些搭配其结果更加令人担忧酗酒遇有糖尿病史同时出现会增加患肝癌的风险机率达17倍之多肝炎病毒与糖尿病-或者酗酒的结合使肝癌的发病几率显著增大每种结合都会使肝癌的发病率比正常人高48倍这次试验得到的结果对于今后对肝癌的早期普查非常有帮助第28页，本讲稿共133页美发现可治疗糖尿病病毒美发现可治疗糖尿病病毒 第29页，本讲稿共133页加利福尼亚州研究人员发现可利用淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒对I型糖尿病进行接种预防加州的研究人员发现当处于糖尿病发展前期的老鼠暴露在含有淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒的环境中时这种病毒完全阻断了糖尿病的进一步发展淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒的感染明显刺激了鼠的免疫系统

14、免疫功能被激发到足以抵制糖尿病的程度该病毒将可能用于糖尿病的免疫接种第30页，本讲稿共133页I型糖尿病属胰岛素依赖型糖尿病患者胰腺不能分泌身体所需的足够胰岛素加拿大科学家班廷曾于1921年第一个把胰岛素用于糖尿病人挽救了I型糖尿病病人的生命并因此获得了诺贝尔医学奖第31页，本讲稿共133页丙肝病毒与糖尿病：病毒直接丙肝病毒与糖尿病：病毒直接引起胰岛素抵抗引起胰岛素抵抗 第32页，本讲稿共133页流行病学研究提示2型糖尿病与HCV感染之间具有相关性但是肥胖-高龄-肝硬化等其它因素使得人们无法建立这两种疾病之间的确切关系东京大学医学研究院的Kazuhiko Koike博士及其同事应用HCV核心基

15、因转基因小鼠模型对此进行了深入的研究第33页，本讲稿共133页葡萄糖耐量实验显示（无统计学意义）核心基因转基因小鼠包括空腹状态在内的全部时间点的血浆葡萄糖水平均高于对照小鼠与此相反胰岛素耐量实验发现转基因小鼠出现明显的胰岛素抵抗基础血清胰岛素水平显著升高第34页，本讲稿共133页采用高脂食物喂养时转基因小鼠发生显性糖尿病对照小鼠未发生显性糖尿病与人类慢性丙肝患者一样转基因小鼠的肿瘤坏死因子-水平升高可能通过阻碍胰岛素受体底物-1的酪氨酸磷酸化为转基因小鼠发生胰岛素抵抗的原因之一给予抗肿瘤坏死因子抗体能够恢复胰岛素敏感性第35页，本讲稿共133页Koike博士等认为与慢性丙肝患者相同HCV转基因

16、小鼠体内胰岛素降低血浆葡萄糖水平的能力受损其结果为HCV引起HCV感染患者的胰岛素抵抗为最终导致2型糖尿病的理论提供了直接的实验依据第36页，本讲稿共133页干细胞治疗摆脱了糖尿病病毒干细胞治疗摆脱了糖尿病病毒第37页，本讲稿共133页糖尿病伴随着人类生活水平的大幅度提高发病率约来越高糖尿病不可怕可怕的是自动选择放弃对病情的忽视在治疗过程中没有很好的控制合理的饮食和设立良好的治疗方法就会导致病情的恶化严重的出现并发症危及到生命第38页，本讲稿共133页传统上治疗糖尿病依靠口服药-注射胰岛素药物可以在一定的程度上控制糖尿病不能控制病情的发展其危害还是显而易见的长期用药且剂量越来越大疗效导致递减的

17、趋势远期的会对肾脏-视网膜的损伤等糖尿病患者终身处于高消费-低质量-短寿命的生活状态第39页，本讲稿共133页干细胞移植治疗干细胞移植治疗直到干细胞技术应用于人体糖尿病的细胞治疗才进入了快速通道干细胞具有多向分化潜能的细胞适当的环境下可以向各种细胞分化-它就像“种子”一样在各种组织器官中“细胞种子”就会在胰腺组织微环境的诱导下分化增值为胰岛样细胞替代损伤的胰岛细胞分泌胰岛素起到治疗糖尿病的作用第40页，本讲稿共133页干细胞治疗糖尿病是治疗人类疾病的第一个病种能逐步使人摆脱胰岛素注射备受患者的青睐因是静脉输注干细胞如何保障大多数干细胞在胰腺尾部“归巢”令科学家颇费脑筋归巢率低意味着病人需要输注

18、更多的细胞-支付更多的费用这实在是一个难以回避的现实问题第41页，本讲稿共133页治疗糖尿病的方法包括补充外源胰岛素-减少葡萄糖的生成刺激人体自身产生更多的胰岛素提高人体对于胰岛素的敏感程度实际治疗效果并不十分令人乐观目前在糖尿病治疗领域存在着很大问题，就是患者的血糖没有控制达标绝大多数患者的血糖控制得并不好第42页，本讲稿共133页干细胞治疗摆脱了糖尿病病魔干细胞治疗摆脱了糖尿病病魔干细胞是人体各种组织细胞的初始来源属生物治疗方法具有自我更新和不断创新的能力不管是脐带干细胞移植还是骨髓干细胞移植基础上该方法对彻底治疗糖尿病具有很大希望的特别是异体干细胞移植治疗糖尿病已经成为国内外糖尿病专家和

19、学者研究的新宠临床应用前景十分广阔第43页，本讲稿共133页Molecular identification of diabetogenic viral gene.Y S Bae,H M Eun and J W Yoon+Author AffiliationsDepartment of Microbiology and Infectious Diseases,Julia McFarlane Diabetes Research Centre,University of Calgary,Alberta,Canada.第44页，本讲稿共133页 AbstractThe best evidence t

20、hat viruses have a causative role in the pathogenesis of insulin-dependent diabetes mellitus comes from experiments in mice infected with encephalomyocarditis(EMC)virus.When SJL/J male mice were inoculated with a highly diabetogenic EMC-D virusdiabetes developed in 95%of the animals.In contrastnone

21、of the mice inoculated with a nondiabetogenic EMC-B virus became diabetic.Tissue culture experiments showed that EMC-B induces considerable amounts of interferonwhereas EMC-D does not.第45页，本讲稿共133页Despite these differencesEMC-D and EMC-B could not be distinguished antigenically by a sensitive plaque

22、-neutralization assay.Furthermorethe buoyant density in CsCl density gradients and the capsid proteins of these two variants on polyacrylamide gels could not be distinguished.第46页，本讲稿共133页Molecular-hybridization studies with radiolabeled DNA complementary to EMC-D and EMC-B RNAs failed to distinguis

23、h them.Determination of complete nucleotide sequences of EMC-D and EMC-B revealed that EMC-D(7829 bases)differs from EMC-B(7825 bases)by only 14 nucleotides.The differences consist of two deletions of five nucleotidesone base insertionand eight point mutations.第47页，本讲稿共133页The first deletion of thre

24、e nucleotides and the second deletion of two nucleotides are located in the 5-poly(C)tract and the 3-end polyadenylation site,respectively.One base insertion in EMC-B occurs in the 5-noncoding region.The eight point mutations are located in the polyprotein-coding region.Two of them are silentwhereas

25、 the other six mutations one located on the L gene and five on the VP1 geneintroduce amino acid changes.第48页，本讲稿共133页脳心筋炎（EMC）感染実験、依存性真性糖尿病病因原因役割最高証拠、生。SJL/J男性非常diabetogenicEMC-D接種、糖尿病動物95%生。対照的、nondiabetogenicEMC-B接種、糖尿病患者。第49页，本讲稿共133页組織培養実験EMC-B量誘導示、EMC-D。違、EMC-DEMC-B、抗原的機密無効化分析法特徴。、塩化密度勾配上密度2変形質

26、、識別。第50页，本讲稿共133页EMC-DEMC-B RNA相補的放射性同位元素識別DNA分子交雑研究、彼識別。EMC-D（7829）14EMC-B（7825）異、EMC-DEMC-B完全配列決定、分。第51页，本讲稿共133页違、5、1挿入8点変異2削除成。、3最初削除22回目削除5-工芸学校(C)地域3-端部化。第52页，本讲稿共133页EMC-B1挿入、5-非領域起。8点変異、質-領域。彼二人黙、他6突然変異（VP1遺伝子上L遺伝子5置1）酸changes.第53页，本讲稿共133页Diabetogenic Potential of Human Pathogens Uncovered

27、in Experimentally Permissive-Cells第54页，本讲稿共133页AbstractPancreatic-cell antiviral defense plays a critical role in protection from coxsackievirus B4(CVB4)-induced diabetes.In the present studywe tested the hypothesis that interferon(IFN)-induced antiviral defense determines-cell survival after infect

28、ion by the human pathogen CVB3cytomegalovirus(CMV)and lymphocytic choriomeningitis virus(LCMV).第55页，本讲稿共133页We demonstrated that mice harboring-cells that do not respond to IFN because of the expression of the suppressor of cytokine signaling-1(SOCS-1)succumb to an acute form of type 1 diabetes afte

29、r infection with CVB3.Interestinglythe tropism of the virus was altered in SOCS-1 transgenic(Tg)miceand CVB3 was detected in islet cells of SOCS-1Tg mice before-cell loss and the onset of diabetes.第56页，本讲稿共133页Furthermoreinsulitis was increased in SOCS-1Tg mice after infection with murine CMVand a m

30、inority of the mice developed overt diabetes.Howeverinfection with LCMV failed to cause-cell destruction in SOCS-1 Tg mice.These findings suggest that CVB3 can cause diabetes in a host lacking adequate-cell antiviral defenseand that incomplete target cell antiviral defense may enhance susceptibility

31、 to diabetes triggered by CMV.第57页，本讲稿共133页In conclusionsuppressed-cell antiviral defense reveals the diabetogenic potential of two pathogens previously linked to the onset of type 1 diabetes in humans.第58页，本讲稿共133页第59页，本讲稿共133页第60页，本讲稿共133页第61页，本讲稿共133页第62页，本讲稿共133页第63页，本讲稿共133页第64页，本讲稿共133页第65页，本讲

32、稿共133页第66页，本讲稿共133页第67页，本讲稿共133页第68页，本讲稿共133页第69页，本讲稿共133页第70页，本讲稿共133页第71页，本讲稿共133页第72页，本讲稿共133页第73页，本讲稿共133页第74页，本讲稿共133页第75页，本讲稿共133页第76页，本讲稿共133页第77页，本讲稿共133页第78页，本讲稿共133页第79页，本讲稿共133页第80页，本讲稿共133页第81页，本讲稿共133页第82页，本讲稿共133页第83页，本讲稿共133页第84页，本讲稿共133页第85页，本讲稿共133页第86页，本讲稿共133页第87页，本讲稿共133页第88页，本讲稿

33、共133页第89页，本讲稿共133页第90页，本讲稿共133页第91页，本讲稿共133页第92页，本讲稿共133页第93页，本讲稿共133页第94页，本讲稿共133页第95页，本讲稿共133页第96页，本讲稿共133页第97页，本讲稿共133页第98页，本讲稿共133页第99页，本讲稿共133页第100页，本讲稿共133页第101页，本讲稿共133页第102页，本讲稿共133页第103页，本讲稿共133页第104页，本讲稿共133页第105页，本讲稿共133页第106页，本讲稿共133页第107页，本讲稿共133页第108页，本讲稿共133页第109页，本讲稿共133页第110页，本讲稿共13

34、3页第111页，本讲稿共133页第112页，本讲稿共133页第113页，本讲稿共133页第114页，本讲稿共133页第115页，本讲稿共133页第116页，本讲稿共133页第117页，本讲稿共133页第118页，本讲稿共133页第119页，本讲稿共133页第120页，本讲稿共133页第121页，本讲稿共133页第122页，本讲稿共133页第123页，本讲稿共133页第124页，本讲稿共133页第125页，本讲稿共133页第126页，本讲稿共133页第127页，本讲稿共133页第128页，本讲稿共133页第129页，本讲稿共133页第130页，本讲稿共133页第131页，本讲稿共133页第132页，本讲稿共133页第133页，本讲稿共133页