《疫毒理学》PPT课件.ppt

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1、第十章第十章免疫毒理学免疫毒理学公共卫生学院卫生学教研室公共卫生学院卫生学教研室一、概述一、概述1.免疫毒理学的发展及定义早期的免疫损伤现象：青霉素过敏、面包师疱疹1977年：Vos将外源化学物对免疫系统损伤与毒理学联系 起 来1984年：国际化学品安全规划署欧 共 体 委 员 会免疫系统是毒性损伤的靶的研讨 会immunotoxicology免疫毒理学：免疫毒理学：immunotoxicology 是应用毒理学与免疫学的理论及实验手段研究外来化学物等有害因素对机体免疫系统结构和功能的影响及其作用机制，并评价这些有害因素的免疫毒性和或针对其损害提供防治措施的科学。2.免疫毒理学的研究内容免疫损

2、伤及其机制免疫损伤评价的方法学研究免疫损伤的危险度评价二、免疫系统对外源化学物的毒性反应与机制免疫系统的组成免疫器官：胸腺、骨髓、脾、淋巴结、弥散的淋巴组织免疫细胞：T细胞、B细胞、NK细胞 单核吞噬细胞免疫分子：免疫球蛋白IgA,IgM,IgA,IgD,IgE 补体 细胞因子:IL-112,IFN-,TNF1.免疫系统的组成和功能免疫系统的功能免疫系统的功能.识别并清除入侵的病原体及毒素.清除体内产生的肿瘤细胞维持内环境的稳定2.免疫损伤免疫抑制(immunosuppression)自身免疫(autoimmunity)超敏反应(hypersensitivity)1.1.免疫抑制免疫抑制:主要

3、表现：抗感染能力主要表现：抗感染能力 肿瘤易感性肿瘤易感性2.2.常见的免疫化合物常见的免疫化合物:多卤代芳烃、多环芳烃、药物、农药、多卤代芳烃、多环芳烃、药物、农药、嗜好品等嗜好品等（一）免疫抑制（一）免疫抑制3.3.化学毒物的免疫机制化学毒物的免疫机制直接作用直接作用：损伤免疫细胞：损伤骨髓干细胞，使免疫细胞生成减少：苯可导致白细胞减少 和种类平衡失调 损伤中枢和外周免疫器官的淋巴细胞：许多重金属可直接损伤B细胞，抑制体液免疫干扰免疫应答过程：影响细胞膜表面分子：（受体、酶、表面特征分子）干扰细胞因子网络调空系统间接作用：影响神经内分泌系统神经系统内分泌系统免疫系统免疫调节继发于其他靶器官

4、的毒性继发于其他靶器官的毒性代谢活化代谢活化（二）超敏反应（二）超敏反应1.过敏反应的类型:速发型：致敏细胞释放血管活性物质 毛细血管通透性改变 导致腺体分泌增强 哮喘、鼻炎细胞毒型：IgG or IgM带有相应抗原靶细胞结合，活化补体，溶解细胞贫血、血小板减少 免疫复合物 组织中沉淀 迟发型：致敏TD细胞释放淋巴因子 单核巨噬细胞浸 慢性炎症 如：接触性皮炎免疫复合型：抗原抗体浸润、释放水解酶如：慢性肾小球肾炎2.超敏反应的主要表现：过敏性皮炎：“面包师疱疹”职业性哮喘：甲苯二异氰酸酯3.超敏反应的机制（三）自身免疫反应（三）自身免疫反应 自身免疫反应是指机体对自身组织成分或细胞抗原失去免疫

5、耐受性，导致自身抗体产生，对自身组织进行病理性免疫应答，引起组织结构的损伤。有明显的遗倾向。自身免疫疾病1.自身免疫的主要表现外源化学物自身免疫应答遗传、营养 器官特异性疾病胰岛素依赖性糖尿病多发性硬化症非器官特异性疾病系统性红斑狼疮类风湿性关节炎是否针对某一器官是是否否2.常见的外源化学物药物：青霉素、本妥英、普鲁卡因工业化学物：氯乙烯、石英环境化学物：多氯联苯、多溴联苯、重金属3.发生机制化学毒物使机体失去自身银免疫耐受自身抗体或自身应答性TC免疫复合物或免疫损伤自身免疫性疾病针对血细胞溶血抗自身甲状腺素受体甲抗抗肾小球基底膜胶原抗体肾小球肾炎常见病.自身隐蔽抗原的暴露、释放或改变自身抗原

6、。如吸烟损伤毛细血管的上皮细胞，肺基地膜暴露 .病毒或细菌交叉抗原的存在.影响机体的免疫调节.其他因素（感染、遗传、膳食等）三三 .免疫毒性检测方案免疫毒性检测方案检测方案原则:能全面反映化学毒物对免 疫系统的损伤评价药物的免疫损伤包括免疫抑制过敏反应自身免疫免疫源性不良免疫刺激1.1.免疫抑制免疫抑制骨髓抑制免疫器官重量和组织学改变血清球蛋白降低感染反生率增加肿瘤发生率增加免疫功能检测溶血空斑试验ELISAS试验免疫原性：immunogenecity是指外源化学物引起免疫反映 的能力。免疫原性与分子量有关：分子量 免疫原性 10,000 强 5,000-10,000 稍弱 1,000-5,0

7、00 难估计 1,000 半抗原2.2.免疫原性免疫原性3.3.超敏反应超敏反应超敏反应:常用的方法有:被动皮肤过敏试验 主动皮肤过敏试验 主动全身过敏试验被动皮肤过敏试验:动物经皮肤接触化学物分离血清注射到同种动物体内观察过敏情况注射同种化学物、超敏反应没有很好的检测方法：豚鼠最大值试验 和Buecher试验（局部封闭涂皮法）豚鼠最大值试验：豚鼠颈背脊柱两侧脱毛 福氏完全佐剂（FCA）受试物受试物与FCA的等量混合物 注射部位涂受试物第二次致敏 用涂以受试物的滤纸，再次贴敷在上背部两，激发接触进行皮肤反应强度评分 4.4.自身免疫检测自身免疫检测目前还没有预测药物自身免疫反应的方法，但常用的

8、有：鼠国窝淋巴结试验和局部淋巴结试验5.5.不良免疫刺激不良免疫刺激指化学物对免疫系统某些成分的任何抗原非特意性的、不适当的或难以控制的活化作用。四四 .免疫毒性实验方法与评价免疫毒性实验方法与评价 目前还没有一种试验方法能全面反应化学物对整个免疫系统的影响,因此用一组试验来检测.实验组合一般要包括以下几个方面.免疫器官重量和形态学改变.淋巴组织、骨髓和外周血白细胞细胞结构的定量改变.免疫细胞效应和调节功能的损害.对病原体和移植瘤的易感性增加（一）免疫学方法1.1.免疫病理学检查免疫病理学检查主要检查项目：.外周血白细胞记数与分类.主要免疫器官的组织学检查.细胞表面标志的检查2.2.免疫功能评

9、价免疫功能评价NK细胞活性的测定接触外源化学物脾细胞和未接触外源化学物脾细胞Cr标记的细胞测量培养液中核素强度，评估NK细胞的活性巨噬细胞功能检测:巨噬细胞贴壁生长51Cr-鸡红细胞共同孵育弃去上清夜加氯化铵短暂培养，去除未倍吞噬的鸡红细胞加NaOH溶解红细胞，测量核素强度体液免疫功能的评价：受试物免疫动物，然后检测抗体的生成量或抗体形成细胞数细胞功能评价:常用方法有细胞毒性T细胞杀伤实验迟发型超敏反应淋巴细胞增殖试验细胞毒性T细胞杀伤实验:目的:评价脾T细胞识别和溶解经抗原处理靶细胞的能力经丝裂霉素处理的P815肥大细胞脾淋巴细胞收集致敏细胞毒性T淋巴细胞51Cr-P815肥大细胞测量培养液中放射性强度宿主抵抗力试验检测对不同病原体和同种移植肿瘤的能力3.超敏反应和自身免疫反应检测型超敏反应主动皮肤过敏实验被动皮肤过敏试验主动皮肤过敏试验型超敏反应豚鼠最大值试验 Buecher试验（局部封闭涂皮法）(二)细胞因子的方法1.检查细胞因子的生物学活性2.定量检测免疫因子的量3.在转录水平上检测细胞因子的mRNA的生成量4.流式细胞仪检测细胞因子(三)转基因动物模型