药物化学抗生素ppt课件.ppt

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1、第八章第八章 抗生素抗生素（Antibiotics）1.抗感染抗感染药物物一、定一、定义：用于治：用于治疗病原性微生物（病原性微生物（细菌菌/真菌真菌/病毒病毒/寄生虫等）引起的感染疾病的寄生虫等）引起的感染疾病的药物。物。二、分二、分类：细 菌：菌：-内内酰胺胺类、大、大环内内酯类真真 菌：咪康菌：咪康唑、酮康康唑病病 毒：阿昔洛毒：阿昔洛韦寄生虫：青蒿素、阿苯达寄生虫：青蒿素、阿苯达唑1、按病原性微生物、按病原性微生物2.2、根据来源、根据来源天然：天然：大蒜中大蒜素大蒜中大蒜素黄黄连中的黄中的黄连素素海洋海洋鱼中的中的鱼素素人工合成：人工合成：微生物微生物发酵酵半合成半合成阿莫西林等阿莫

2、西林等全合成全合成氯霉素、霉素、喹诺酮类动植物提取植物提取3.三、抗感染三、抗感染药物在医物在医药及工及工业领域中的地位域中的地位1、感染疾病、心、感染疾病、心脑血管疾病、消化系血管疾病、消化系统疾病是疾病是 影响人影响人类健康的三大疾病健康的三大疾病 城市情况：两管（心城市情况：两管（心脑血管）、一瘤、糖尿病血管）、一瘤、糖尿病农村情况：消化、呼吸、村情况：消化、呼吸、传染病染病4.2、感染疾病、感染疾病传播途径：播途径：呼吸道呼吸道传播（播（结核杆菌、流感病毒、核杆菌、流感病毒、SARS）消化道（消化道（污染食物染食物经口）口）皮肤皮肤传播（皮肤播（皮肤损伤）性性传播（淋病奈瑟菌感染）播（

3、淋病奈瑟菌感染）血液血液传播（乙肝、播（乙肝、爱滋病）滋病）接触性接触性传播（沙眼衣原体引起沙眼）播（沙眼衣原体引起沙眼）5.3、感染、感染药物物临床床应用用术后后预防防感染疾病治感染疾病治疗基基础疾病引疾病引发的合并感染的合并感染4、药物研物研发及市及市场份份额 9100年全球上市新年全球上市新药441个个 其中抗感染其中抗感染药103个，占个，占23%；心血管；心血管68个，占个，占15%；抗；抗肿瘤及瘤及辅助助药57个，占个，占13%；神；神经、精神、精神系系统54个；消化系个；消化系统30个。个。6.近年来有近年来有报道道估估计全球抗感染全球抗感染药市市场销售售额在在340亿美元。美元

4、。我国化学我国化学药物制物制剂销售前售前10位的位的产品中，有品中，有6位是抗感染位是抗感染药物物青霉素青霉素G、先、先锋5号、阿莫西林、号、阿莫西林、氨氨苄西林、西林、罗红霉素、霉素、头孢氨氨苄7.第八章第八章 抗生素抗生素第一第一节：概述：概述1、定、定义：抗生素是某些微生物的代：抗生素是某些微生物的代谢产物或合成物或合成的的类似物，在小似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而和存活，而对宿主不会宿主不会产生生严重的毒性。重的毒性。2、特点：由生物体、特点：由生物体产生或人工合成生或人工合成 低低浓度度 有机物有机物质 对他种生物体有抑制作用他种生物体有

5、抑制作用3、名称演、名称演变：抗生素：抗生素抗菌素抗菌素抗生素抗生素 60-70年年 80年年后后8.3、作用、作用抗抗 菌：真菌、菌：真菌、细菌菌抗抗肿瘤：博来霉素治瘤：博来霉素治疗皮肤癌皮肤癌抗寄生虫：巴抗寄生虫：巴龙霉素（氨基糖霉素（氨基糖甙类）治治疗阿米巴痢疾阿米巴痢疾心心脑血管疾病：两性霉素血管疾病：两性霉素B具有降胆固醇作用具有降胆固醇作用他汀他汀类美伐他汀美伐他汀桔青霉菌中桔青霉菌中产生生刺激植物生刺激植物生长：赤霉素：赤霉素9.4、来源、来源 微生物、微生物、动植物提取、人工合成植物提取、人工合成5、发展展40-50年代：微生物年代：微生物发酵得到天然抗生素酵得到天然抗生素阶段

6、段60年代：半合成抗生素年代：半合成抗生素阶段段70-80年代：半合成年代：半合成头孢类、大、大环内内酯类90年代：三代口服及四代年代：三代口服及四代头孢类10.1929年英国年英国Fleminy 发现青霉素青霉素 未得到未得到纯品品1941年英国年英国Florey 提取得到青霉素提取得到青霉素纯品品 1945年意大利年意大利Broton 撒丁撒丁岛海海滩土分离出土分离出头孢菌菌素素 1955年英国年英国Newton 头孢菌素液中分离出菌素液中分离出头孢菌素菌素C 1962年年 半合成半合成头孢菌素的菌素的诞生生70-80年代年代 头孢菌素的菌素的发展展时期期80年代后年代后 含含酶抑制抑制剂

7、复合制复合制剂及三代、四代及三代、四代头孢11.6、分、分类按抗生素的抗菌按抗生素的抗菌谱-适合适合临床用床用药按抗生素的化学按抗生素的化学结构构-内内酰胺抗生素胺抗生素大大环内内酯类抗生素抗生素四四环素素类抗生素抗生素氨基糖氨基糖甙类抗生素抗生素氯霉素霉素类12.7、作用机制、作用机制 P258抑制抑制细菌菌细胞壁胞壁干干扰核酸核酸的复制的复制作用作用细菌菌细胞膜胞膜干干扰蛋白蛋白质合成合成氨基糖苷氨基糖苷类/四四环素素类利福霉素利福霉素/博来霉素博来霉素-内内酰胺胺类多多烯类、多粘菌素、多粘菌素13.8、生物合成、生物合成发酵酵菌种菌种筛选培养基：生培养基：生长必必须物物质C源（淀粉源（淀

8、粉/葡萄糖）；葡萄糖）；N源（玉米源（玉米饼等）；无机等）；无机盐类（S、P、Mg、Zn、K）前体物前体物质：定向合成某种：定向合成某种结构抗生素构抗生素需无氧菌、需无氧菌、搅拌、拌、PH、t提提纯坐落成都的一家抗生素坐落成都的一家抗生素产生生企企业，生生产6-APA、7-ACA14.生生产规模模占地占地600亩；投；投资13亿人民人民币6-APA生生产 250吨吨/月，可月，可合成阿合成阿莫西林莫西林250*1.7倍倍7-ACA生生产 60吨吨/月月-可合成阿莫西林可合成阿莫西林60*1.8倍倍需需七七千千吨吨玉玉米米/每每月月15.9、抗生素在、抗生素在农牧牧业方面的方面的应用用青霉素、青

9、霉素、氯霉素、金霉素、土霉素霉素、金霉素、土霉素用于用于农业，如猪的病毒性肺炎。，如猪的病毒性肺炎。饲料中加入少量金霉素、土霉素可料中加入少量金霉素、土霉素可使幼猪、使幼猪、鸡等生等生长加快加快在在动物的肝、肉、脂肪等物的肝、肉、脂肪等中残留抗生素中残留抗生素16.第二第二节 -内内酰胺抗生素胺抗生素(-Lactam Antibiotics)(-Lactam Antibiotics)17.一、一、-内内酰胺抗生素的胺抗生素的结构特征构特征指分子中含有由四个原子指分子中含有由四个原子组成成-内内酰胺胺环是是该类抗生素抗生素发挥生物活性的必需基生物活性的必需基团和和细菌作用菌作用时，内，内酰胺胺环

10、开开环与与细菌菌发生生酰化作用化作用 抑制抑制细菌的生菌的生长。因因-内内酰胺由四个原子胺由四个原子组成，分子成，分子张力力较大，化学大，化学 性性质不不稳定易定易发生开生开环导致失活。致失活。18.二、分二、分类：经典典结构构药物物 P259青霉素青霉素类(Penicillins)头孢菌素菌素(Cephalosporins)19.1、两者、两者结构特征及性构特征及性质比比较均含均含COOH，酸性、与碱可成，酸性、与碱可成盐均含内均含内酰胺胺环，张力大、易水解力大、易水解五元五元氢化化噻唑环六元部分六元部分氢化化噻嗪环C6 氨基氨基侧链R改改变，活性不同活性不同C7氨基氨基侧链及及 C3 R改

11、改变，活性不同、活性不同、药代不同代不同抗菌抗菌谱窄窄抗菌抗菌谱广广20.碳青霉碳青霉烯(Carbapenem)青霉青霉烯(Penem)(Penem)单环的的-内内酰胺胺(Monobactam)(Monobactam)氧青霉氧青霉烷(Oxypenam)(Oxypenam)亚胺培南（泰能）胺培南（泰能）克拉克拉维酸酸氨曲南氨曲南分分类：非典型：非典型结构构药物物 P25921.三、青霉素及半合成青霉素三、青霉素及半合成青霉素（一）青霉素（一）青霉素G P2601、来源：霉菌属的青霉菌、来源：霉菌属的青霉菌发酵液中提取酵液中提取天然青霉素有天然青霉素有7种种G、V、N、K、X、F等等 P264其中

12、其中PG的活性最高、的活性最高、产量最高量最高2、结构：构：24561构型：构型：2S，5R，6R22.酰胺胺侧链青霉素青霉素类结构构组成成 P261-内内酰胺胺环四四氢噻唑环6-6-氨基青霉氨基青霉烷酸酸（6-aminopenicillanic acid）6-6-氨基青霉氨基青霉烷酸酸（6-aminopenicillanic acid）四四氢噻唑环-内内酰胺胺环6-酰胺胺侧链3、命名：、命名：P26023.4、Penicillins的性的性质PenicillinsPenicillins类化合物母核由化合物母核由-内内酰胺胺环和五元的和五元的氢化化噻唑环骈合而成，二个合而成，二个环的的张力都比

13、力都比较大大24561Benzylpenicillin结构中构中-内内酰胺胺环 中中羰基和氮原子的孤基和氮原子的孤对电子不能共子不能共轭，易受到易受到亲核性或核性或亲电性性试剂的的进攻，攻，使使-内内酰胺胺环破裂破裂24.1）白色）白色结晶、略溶于水晶、略溶于水2）COOH，酸性：可成，酸性：可成盐，溶于水，肌注静，溶于水，肌注静脉脉 PG-Na易吸潮；易吸潮；PG-K引起局部疼痛引起局部疼痛3）稳定性：内定性：内酰胺，水解胺，水解 水溶液，水溶液，4时，可保，可保质4-5天天 室温，室温，24h粉粉针剂，有效期，有效期2 2年年 临床用粉床用粉针剂，现用用现配配Penicillins理化理化

14、性性质25.4）对碱或碱或酶(-内内酰胺胺酶)不不稳定，水解定，水解 P262 OH OH+青霉酸青霉酸-CO2青霉青霉噻唑酸酸HgCl2青霉青霉醛青霉胺青霉胺在胺在胺(RNH2)、醇、醇(ROH)的作用下也的作用下也发生水解生水解NHOSHOOHHNHONHOSHOOHHNHHOOH-CO2NHOSOHHNHHOHgCl2NHOCHOCOOHSHNH2OH-or EnzymePenicillonic AcidPenilloic AcidPenilloaldehyde+PenicillamineOH+or EnzymePenicilloic acidHgCl2OH-CO226.5）对稀酸不稀酸

15、不稳定，定，发生重排；生重排；P261PH=4PH=4青霉二酸青霉二酸青霉青霉醛青霉胺青霉胺-CO2对羰基基亲核反核反应分解分解重排重排27.6）对强酸不酸不稳定，重排定，重排 P261PH=2 or HgClPH=2 or HgCl2 2青霉酸青霉酸+青霉青霉醛酸酸 青霉青霉醛a a-环开裂开裂,-CO,-CO2 2aHOOCbb-内内酰胺胺环对水、光、水、光、热、酸、碱、酸、碱、酶、醇、醇、胺不胺不稳定，定，-环开裂、活性降低或消失开裂、活性降低或消失28.为什么什么penicillin不可口服？不可口服？为何何临床用葡萄糖配制不如生理床用葡萄糖配制不如生理盐水水为何静脉何静脉输注需在注需

16、在1h左右左右临床用床用药指指导 说明明-内内酰胺胺环的完整性与活性密切相关的完整性与活性密切相关29.4070年代，年代，PG疗效确切，作用效确切，作用强 几十万几十万单位位/1天；天；疗程程3-5天天 目前几百目前几百-几千万几千万单位位/1天，天，疗程程7天左右天左右因因细菌菌产生耐生耐药性性8）鉴别反反应：羧酸衍生物具有异酸衍生物具有异羟肟酸酸铁盐反反 应，用于，用于鉴别（与（与NH2-0H/0H-；FeCl3）7）聚合反应：在生产、储存中，内酰胺开 环，发生分子间成酰胺的聚合反应成高聚物30.5、用途：、用途：G+引起的局部或全身感染引起的局部或全身感染 优点：安全、价廉、点：安全、

17、价廉、疗效确切效确切 缺点：代缺点：代谢快快-如何解决如何解决 不耐酸不耐酸-耐酸的青霉素耐酸的青霉素 不耐不耐酶-耐耐酶的青霉素的青霉素 窄窄 谱-广广谱的青霉素的青霉素 过 敏敏-皮皮试31.与丙磺舒合用与丙磺舒合用:后者可延后者可延长酸性酸性药物的体内代物的体内代谢 1）如何解决在体内作用）如何解决在体内作用时间短短问题 P263COOH酯化化.普鲁卡因青霉素与胺与胺类的碱性物成的碱性物成难溶性溶性盐32.内源性内源性过敏源敏源生生产、储存、使用中存、使用中 -内内酰胺胺环开开环自身聚合自身聚合产生的高聚物生的高聚物青霉素在青霉素在临床使用床使用时，对某些病人某些病人 易引起易引起过敏反

18、敏反应，严重重时会会导致死亡。致死亡。青霉素青霉素产生生过敏原因：敏原因：P264外源性外源性过敏源敏源 原料生物合成中引入的蛋白、多原料生物合成中引入的蛋白、多肽类高分子高分子使用前使用前应进行皮行皮试33.耐青霉素耐青霉素酶的的半合成青霉素半合成青霉素耐酸的耐酸的半合成青霉素半合成青霉素广广谱的半合成的半合成青霉素青霉素(二二)半合成青霉素衍生物半合成青霉素衍生物 半合成半合成青霉素青霉素34.1、耐酸青霉素、耐酸青霉素结构特点：构特点：R R构型构型氨氨苄西林西林阿莫西林阿莫西林R R构型构型天然青霉素天然青霉素V V对酸酸稳定定因因C C6 6侧链含吸含吸电子基子基团-O-O-降低降低

19、侧链羰基上氧的基上氧的电子子密度，不能密度，不能对内内酰胺胺进攻。攻。R青霉素青霉素V V35.发现青霉素青霉素类似物似物侧链含三苯甲基，含三苯甲基，对青霉素青霉素酶稳定定人人们设想是三苯甲基有想是三苯甲基有较大空大空间位阻，阻止化合物与位阻，阻止化合物与酶活性中心活性中心结合合又因空又因空间阻碍限制阻碍限制酰胺胺侧链R与与羧基基间的的单键旋旋转，而降低分子与而降低分子与酶活性中心作用的适活性中心作用的适应性性加之加之R基比基比较靠近靠近-内内酰胺胺环，也可能有保，也可能有保护作用作用苯苯唑西林西林C-6C-6侧链含大基含大基团,空空间位阻作用。位阻作用。苯苯唑西林西林,氯唑西林等西林等（P2

20、65P265）(Oxacillin Sodium)2、耐、耐酶青霉素青霉素结构特点及构特点及设计原理原理36.天然青霉素天然青霉素N结构（构（P264）侧链含含NH2对G-作用增作用增强的的特点特点1）合成了含）合成了含NH2的吸的吸电子基子基团，抗菌，抗菌谱增加增加,阿莫西林等阿莫西林等3、广、广谱青霉素青霉素结构特点构特点 青霉素青霉素N R=HOOCCH（NH2）C3H6CO-2 2）-NH-NH2 2用用COOHCOOH；SOSO3 3H H替替换，得到得到羧苄和磺和磺苄青霉素青霉素37.3)3)侧链的的NHNH2 2与取代的酸与取代的酸酰化，化，得到得到哌拉西林等，抗菌拉西林等，抗菌

21、谱更广更广38.（三）半合成青霉素的合成（三）半合成青霉素的合成6-APA是半合成青霉素的原料是半合成青霉素的原料青霉素青霉素酰胺胺酶/大大肠杆菌杆菌酰胺胺酶酶裂解裂解 PG 6-APA PG 6-APA （6-6-氨基青霉氨基青霉烷酸）酸）PG经青霉素青霉素酰化化酶(Penicillin acylase)进行行酶解，解，生成生成6-氨基青霉氨基青霉烷酸酸(6-APA)，39.得到得到6-APA后，再与相后，再与相应的的侧链酸酸进行行缩合合 (1)酰氯法法 (2)酸酸酐法法 (3)DCC法法40.临床上半合成青霉素衍生物床上半合成青霉素衍生物钠盐的制的制备41.半合成青霉素典型半合成青霉素典型

22、药物物阿莫西林阿莫西林(Amoxicillin)側側链为对羟基苯甘氨酸，基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，其构型床用其右旋体，其构型为R-R-构型构型共含共含4 4个手性个手性C C 42.阿莫西林的氨基阿莫西林的氨基侧链引起聚合反引起聚合反应 43.青霉素的构效关系青霉素的构效关系R基的不同影响活基的不同影响活性、抗菌性、抗菌谱、稳定定性、性、肠道的吸收道的吸收3个手性中心构个手性中心构型是必型是必须基基团3位二甲基位二甲基为非活性基非活性基团6-6-位的位的-H-H被被-OCH-OCH3 3取代取代增加增加对-内内酰胺胺酶的的稳定性定性44.因其存在共同的抗原

23、决定簇因其存在共同的抗原决定簇青霉青霉噻唑基，基，因而存在交叉因而存在交叉过敏敏现象象青霉素及半合成青霉素的交叉青霉素及半合成青霉素的交叉过敏率敏率青霉素青霉素类药物物临床用青霉素皮床用青霉素皮试，青霉素，青霉素过敏，其他青霉素敏，其他青霉素类药物禁用物禁用45.半合成半合成头孢菌素菌素四、半合成四、半合成头孢菌素菌素46.天然天然头孢菌素菌素C及及头霉素霉素C结构构头孢菌素菌素C C(Cephalosporin C)头霉素霉素C C(Cephamycin(Cephamycin C)C)两者两者疗效差、无效差、无临床床疗效意效意义但其但其对酸、酸、酶比青霉素比青霉素稳定（定（结构拼合原因）构拼

24、合原因）与青霉素交叉与青霉素交叉过敏小敏小 毒性小毒性小47.头孢菌素 C的结构特点与稳定性母核由母核由-内内酰胺胺环和和氢化化噻嗪环骈合而成。合而成。四元四元环骈六元六元环”稠合体系稠合体系环张力比青霉素小力比青霉素小环结构中构中C-2与与C-3双双键与与N-1未共用未共用电子子对共共轭比青霉素更比青霉素更稳定。定。48.半合成半合成头孢菌素菌素结构改造部位构改造部位1、影响抗菌、影响抗菌谱；2、影响、影响对酶的的稳定性定性（OCH3,头霉素霉素类）；）；3、影响抗菌效力（、影响抗菌效力（S用用O替替换成拉氧成拉氧头孢）；）；4、影响、影响药动学及学及药效效学学3 3 4 4 1 12 21

25、 13 34 45 56 67 78 82 249.交叉交叉过敏低的原因敏低的原因 P272半合成半合成头孢菌素的特点菌素的特点种种类多：可多：可变部位多部位多抗菌抗菌谱广：广：G G+G G-过敏反敏反应小：小：药典无明确皮典无明确皮试要求要求对酶稳定，定，疗效好：中、重度感染效好：中、重度感染应用用多数多数药物可口服：一代、二代、三代均有物可口服：一代、二代、三代均有价格价格较贵：三代口服及四代：三代口服及四代产品品50.第一代第一代对G G-的的-内内酰胺胺酶抵抗力抵抗力较弱，弱，较易易产生耐生耐药性。性。第二代第二代 对G G+抗菌效能与第一代相近或抗菌效能与第一代相近或较低，低，对G

26、 G-的作用的作用较为优异。主要特点异。主要特点为：抗：抗酶性能性能强，抗菌，抗菌谱广广。第三代第三代 对G G+的抗菌效能普遍低于第一代的抗菌效能普遍低于第一代(个个别品品种相近种相近)，对G G-的作用的作用较第二代更第二代更为优越。越。第四代 3 3位含有位含有带正正电荷的季荷的季铵基基团，增，增加了加了药物物对细胞膜的穿透力和抗菌胞膜的穿透力和抗菌活性。活性。半合成半合成头孢菌素分菌素分类51.半合成半合成头孢菌素合成方法菌素合成方法头孢菌素菌素C C7-ACA7-ACA7-ADCA7-ADCA去乙去乙酰氧基氧基头孢霉霉烷酸酸用化学方法：用化学方法：亚硝硝酰氯法或硅法或硅酯法；法；酶解

27、法不适合解法不适合 合成合成PGPG氢化催化化催化7-ACA7-ACA及及7-ADCA7-ADCA是合成半合成是合成半合成头孢菌素的重要原料菌素的重要原料52.DIANXING 典型典型药物：物：头孢氨氨苄(Cefalexin)P273结构：构：构型：构型：6R，7R；7位位侧链为R构型构型作用：一代作用：一代头孢，G+；口服效果好；口服效果好意意义：C-3位取代基的改位取代基的改变，得到好的，得到好的药物物53.典型典型药物：物：头孢噻肟(Cefotaxime Sodium)P277结构HH54.作用：属三代作用：属三代头孢，对G-敏感；敏感；对酶稳定定顺式式OCH3，增加了，增加了对酶的的

28、稳定性定性2-氨基氨基噻唑增加了与增加了与PBP的的结合，抗菌活性提合，抗菌活性提高高故耐故耐酶、广、广谱顺式活性式活性 反式反式40-100倍，光照构型倍，光照构型转换，故注射故注射时应避光、快速滴注避光、快速滴注C-7C-7侧链55.拉氧拉氧头孢(Latamoxef)5 5位位S S被被O O置置换成氧成氧头孢烯类，属非天然的，属非天然的-内内酰胺胺类抗生素，抗生素，为全合成开辟的新路，全合成开辟的新路，如拉氧如拉氧头孢P P279279作用同三代作用同三代头孢。结构构56.-内内酰胺胺酶抑制抑制剂 五、五、-内内酰胺胺酶抑制抑制剂57.-内内酰胺胺酶抑制抑制剂-内内酰胺胺类抗生素抗生素疗

29、效降低的原因效降低的原因产生生-内内酰胺胺酶，灭活活-内内酰胺胺类抗生素抗生素改改变细菌菌细胞外膜通透性，使抗生素无法胞外膜通透性，使抗生素无法进入入 菌体菌体发挥抗菌作用抗菌作用改改变靶位蛋白，使抗生素无法与之靶位蛋白，使抗生素无法与之结合或降低合或降低抗生素抗生素对靶位蛋白的靶位蛋白的亲合力而降低抗菌作用合力而降低抗菌作用 流出流出泵机制：将菌体内抗生素机制：将菌体内抗生素泵出而出而产生耐生耐药58.80%80%因因产-内内酰胺胺酶8%8%因靶蛋白因靶蛋白亲和力改和力改变12%12%因外膜通透障碍因外膜通透障碍文献：中国文献：中国临床床药理学理学杂志志.1998；14（1）：）：53-内内

30、酰胺胺类抗生素抗生素疗效降低的原因效降低的原因59.克拉克拉维酸酸钾/棒酸棒酸(Clavulanic Acid)1 15 54 43 32 2结构构乙乙烯基基醚结构的存在使构的存在使-内内酰胺胺环更不更不稳定定构型：构型：2R；5R；3Z式式;和异噁和异噁唑环并合并合性性质：易吸潮、不：易吸潮、不稳定、分解定、分解变色色作用：与作用：与酶中活性基中活性基团不可逆不可逆结合，达到抑合，达到抑酶作用；作用；本身无抗菌活性。本身无抗菌活性。是第一个用于是第一个用于临床的床的-内内酰胺胺酶抑制抑制剂60.他他唑巴坦巴坦(Tazobactam)抑抑酶活性及抑活性及抑酶谱最最强舒巴坦舒巴坦(Sulbact

31、am)(Sulbactam)（青霉（青霉烷砜）口服吸收差口服吸收差-内内酰胺胺酶抑制抑制剂61.舒它西林舒它西林(Sultamicillin)舒巴坦口服吸收少，其与氨舒巴坦口服吸收少，其与氨苄青霉素以青霉素以1:1以次甲基相以次甲基相连形成双脂形成双脂结构的前体构的前体药物称物称为舒它西林，口服具有舒它西林，口服具有较好的好的疗效效氨苄西林舒巴坦62.阿莫西林阿莫西林/克拉克拉维酸：酸：5/1 5/1 力百汀力百汀替卡西林替卡西林/克拉克拉维酸：酸：15/1 15/1 特美汀特美汀氨氨苄西林西林/舒巴坦：舒巴坦：2/1 2/1 优立新立新头孢哌酮/舒巴坦：舒巴坦：1/1 1/1 舒普深舒普深哌

32、拉西林拉西林/他他唑巴坦：巴坦：8/1 8/1 特治星特治星 含含内内酰胺胺酶抑制抑制剂的抗生素复合制的抗生素复合制剂63.1、亚胺培南胺培南(Imipenem)本品抗菌活性和抑本品抗菌活性和抑酶作用作用强，对脆弱杆菌、脆弱杆菌、绿脓杆杆菌有高效。其菌有高效。其单独使用，在独使用，在肾脏受受肾肽酶代代谢而分而分解失活。解失活。临床其和西司他丁床其和西司他丁(Cilastatin)合并合并使用，使用，Cilastatin为肾肽酶抑制抑制剂，保，保护Imipenem在在肾脏中不被中不被肾肽酶破坏破坏六、非六、非经典的典的-内内酰胺抗生素胺抗生素64.2、单环-内内酰胺抗生素胺抗生素氨曲南氨曲南(A

33、ztreonam)第一个全合成第一个全合成单环-内内酰胺胺类抗生素抗生素对需氧需氧G-有很有很强的活性（包括的活性（包括绿脓杆菌）杆菌）对需氧需氧G+和和厌氧菌作用氧菌作用较小小对-内内酰胺胺酶稳定定可透可透过血血脑屏障屏障副反副反应少少65.第三第三节 氨基糖苷氨基糖苷类抗生素抗生素(Amiaoglycoside Aatibiotics)66.这类抗生素的基本抗生素的基本结构是：碱性构是：碱性环己多元醇己多元醇做做为甙元与氨基糖元与氨基糖类缩合而成合而成甙类。结构中构中均有氨基或其他碱性基均有氨基或其他碱性基团，故呈碱性，与无，故呈碱性，与无机酸及有机酸成机酸及有机酸成盐，临床用其硫酸床用其

34、硫酸盐。抗菌抗菌谱：G+、G-、霉菌、霉菌抗菌机制：干抗菌机制：干扰蛋白蛋白质的合成的合成临床常用床常用药：庆大霉素、大霉素、链霉素、卡那霉素、霉素、卡那霉素、阿米卡星、新霉素、巴阿米卡星、新霉素、巴龙霉素等霉素等一、概述一、概述67.二、典型二、典型药物：物：链霉素霉素结构特点：构特点：N-甲基葡萄糖甲基葡萄糖+链霉糖霉糖+链霉胍霉胍含含1个仲胺、个仲胺、2个胍基、个胍基、1个个醛基基1.结构构68.2.性性质：1)碱性：三个碱性中心，碱性：三个碱性中心，临床用床用H2SO4盐2)水解：水解：甙键。PH=5-7.5稳定定3)氧化氧化还原性：原性：-CHO基基团 OO链霉酸霉酸 无活性无活性H

35、H双双氢链霉素霉素 仍有活性仍有活性制制剂中中为什么避免与什么避免与H+、OH-、O2接触接触副作用：副作用：肾毒性、耳毒性毒性、耳毒性耐耐药原因：原因：细菌菌产磷酸磷酸转移移酶等等钝化化酶作用：抗作用：抗结核、尿路等感染核、尿路等感染69.三、阿米卡星（丁胺卡那霉素）三、阿米卡星（丁胺卡那霉素）为半合成氨基糖苷半合成氨基糖苷类抗生素抗生素由天然卡那霉素由天然卡那霉素+氨基氨基羟丁丁酰基制基制备而的而的抗菌抗菌谱广、广、对酶稳定、毒性小、定、毒性小、L（-）活性）活性D（+）目前目前临床常用：床常用：对绿脓、大、大肠、金葡菌作用、金葡菌作用强硫酸依替米星（硫酸依替米星（爱大霉素），自大霉素），

36、自创一一类新新药。庆大霉素的衍生物，半合成，副作用小大霉素的衍生物，半合成，副作用小庆大霉素：作用、毒性大霉素：作用、毒性70.阿米卡星阿米卡星(Amikacin)(Amikacin)71.第四第四节 四四环素素类抗生素抗生素(Tetracycline Antibiotics)(Tetracycline Antibiotics)72.苯并蒽环结构,C-4为结构,是由放线菌产生的,天然有 一、天然四一、天然四环素素结构特点构特点A AB BC CD D4R1 R2 R3 R4四四环素素 H OH CH3 H 53年得到年得到土霉素土霉素 OH OH CH3 H 50年得到年得到 金霉素金霉素 H

37、 OH CH3 Cl 48年得到年得到73.二、作用：广二、作用：广谱抗生素，抗生素，G+、G-、部分立克、部分立克 次体、病毒、原虫等次体、病毒、原虫等近年来四近年来四环素素类抗生素新抗生素新药开开发不理想不理想三、作用机制三、作用机制:干干扰细菌蛋白菌蛋白质的生物合成的生物合成 与与细菌中的菌中的Mn+形成金属离子形成金属离子络合物合物74.四、理化性四、理化性质：黄色：黄色结晶性粉末晶性粉末1、酸碱两性：、酸碱两性：Ar10-OH、=C3-OH为酸性酸性 C4 N=为碱性。可溶酸碱碱性。可溶酸碱 临床用其碱，成床用其碱，成HCl盐75.2、稳定性：定性：PH=2PH=2脱水脱水产物（物（

38、C C6 6-OH-OH；C C55-H-H）1)1)在酸性条件下在酸性条件下发生消除反生消除反应,失活失活76.PH=2-6PH=2-6 差向异枸化（差向异枸化（C C4 4-N-N；由；由 ）难易：土（易：土（氢键）四金（位阻）四金（位阻）2)pH2-6,C-4二甲胺基易二甲胺基易发生差向异构化生差向异构化,失活失活77.PHPH7 7成内成内酯（C C环，C C6 6-OH-OH；C C1111=O=O）3)OH-下下C环开裂开裂,失活失活78.五、五、临床用缺点：耐床用缺点：耐药性性严重重 吸收不好，血吸收不好，血药浓度低度低 影响骨骼生影响骨骼生长孕孕妇及儿童及儿童为何不可用四何不可

39、用四环素：素：牙牙齿变黄、骨骼生黄、骨骼生长抑制抑制4)和金属离子的反和金属离子的反应含含OHOH、C=OC=O、=C-OH=C-OH等基等基团，可与，可与MnMn+生成不溶生成不溶性螯合物性螯合物,如成如成CaCa、MgMg、FeFe盐等等,生成不同色生成不同色79.1、C6-OH：是不：是不稳定定（差向、脱水等）（差向、脱水等）和吸收差的和吸收差的主要原因主要原因 且不是必且不是必须基基团 去掉去掉C6-OH，强力霉素（去力霉素（去羟基土霉素）基土霉素）稳定性、活性、吸收性均增加定性、活性、吸收性均增加2、C6-CH3：也不是必也不是必须基基团,如米如米诺霉素等；霉素等；米米诺霉素霉素为C

40、7-H被二甲氨基取代被二甲氨基取代,C6去掉去掉CH3和和OH的四的四环素素结构构.活性最活性最强、用于、用于临床床六、半合成四六、半合成四环素素类抗生素的抗生素的结构改造构改造80.半合成四半合成四环素素类抗生素抗生素(Doxycycline)(Minocycline)81.第五第五节 大大环内内酯类抗生素抗生素(Macrolide Antibiotics)82.50 50年代年代:红霉素霉素一、大一、大环内内酯类开开发历程程70年代年代:螺旋霉素螺旋霉素,交沙霉素交沙霉素,琥乙琥乙红霉素霉素 80年代年代:罗红霉素霉素,阿奇霉素阿奇霉素,克拉霉素克拉霉素83.二、二、结构特点构特点 为14

41、-16元元环的大的大环内内酯结构，构，酯环上的上的-OH与一些糖与一些糖类以以甙键相相连。抗菌抗菌谱：多数：多数G+、少数、少数G-、支原体、衣原体、支原体、衣原体;与其他抗生素交叉耐与其他抗生素交叉耐药小小84.A：活性：活性强 B:活性小活性小,毒性大毒性大 C:活性小于活性小于A红霉素霉素A为活性代表；活性代表；B及及C为杂质1 1、19521952年年发现，第一个大，第一个大环内内酯类抗生素，由抗生素，由红色色链丝菌菌产生，有三种生，有三种结构相似的构相似的组分混合：分混合：三、三、红霉素霉素85.2、性、性质：碱性：含叔按碱性：含叔按结构，构，显弱碱性弱碱性水解：内水解：内酯及及甙键

42、，对酸及碱不酸及碱不稳定，定，PH=7稳定定脱水脱水环合：合：H+下下C9=O和和C6-OH发生脱水反生脱水反应 3、作用：耐、作用：耐药的金葡菌、溶血性的金葡菌、溶血性链球菌敏感球菌敏感4、缺点：、缺点：水溶性差，只能口服水溶性差，只能口服 与乳糖与乳糖醛酸成酸成盐为乳糖酸乳糖酸红霉素（注射用）霉素（注射用）因易在胃中破坏因易在胃中破坏将将红霉素脱氧氨基糖霉素脱氧氨基糖-OH成成酯：如琥乙如琥乙红霉素（利君沙），可口服霉素（利君沙），可口服86.半合成半合成红霉素霉素对C9=O、C6-OH的改造的改造;C-9=O与与C-6-OH发生脱水生脱水环合合,失效失效罗红霉素：霉素：C-9=O还原成原

43、成肟C9=N衍生物衍生物 增加了增加了稳定性；定性；14环阿阿齐霉素：霉素：C9=O还原成原成肟，C9=N-OH 贝克曼重排克曼重排,扩环成成15环,活性更活性更强,半率期半率期长克拉霉素：克拉霉素：C6-OH进行甲基化行甲基化87.阿奇霉素阿奇霉素88.第六第六节 氯霉素霉素类抗生素抗生素(Chloramphenicol Antibiotics)89.本品本品为天然抗生素中可全人工合成的抗生素天然抗生素中可全人工合成的抗生素氯霉素霉素结构构 含含2 2个个 C C 90.氯霉素的立体霉素的立体结构构D（-）L（+）D（-）L（+）苏阿糖阿糖 苏阿糖阿糖 赤赤鲜糖糖 赤赤鲜糖糖91.构型构型:

44、1R，2R（-);D（-）苏阿糖型；活性最阿糖型；活性最强名称名称:1R,2R-(-)-N-(羟基甲基基甲基)-羟基基-对硝基苯乙基硝基苯乙基-2,2-二二氯乙乙酰胺胺 命名：母核命名：母核选者以者以1，3-丙二醇丙二醇 或二或二氯乙乙酰胺胺氯霉素立体构型霉素立体构型92.93.合成合成为起始原料起始原料溴代溴代 成成盐水解成胺水解成胺酯化化羟醛缩合合选择性性还原原（）苏阿糖型阿糖型酯水解水解酸碱中和酸碱中和拆拆分分D（-）苏阿糖型阿糖型成成酰胺胺94.微苦：成微苦：成酯为琥珀琥珀氯霉素（丁二酸）霉素（丁二酸）酰胺胺/RX：水解，：水解，强酸酸/强碱碱O2N：还原成原成H2N，重氮化偶合等，重

45、氮化偶合等作用：作用：伤寒、副寒、副伤寒首寒首选副作用：引起再生障碍性副作用：引起再生障碍性贫血血性性质95.甲甲砜霉素霉素(Thiamphenicol)由由氯霉素霉素结构中的构中的-NO-NO2 2 被甲基被甲基亚砜抗菌抗菌谱相似相似抗菌活性抗菌活性氯霉素霉素（-）与（）与（+）活性相似）活性相似96.97.后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用98.主要经营：网络软件设计、图文设计制作、发布广告等公司秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！99.致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求100.感感谢您的您的观看和下看和下载The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field101.