儿童抗生素相关性肠炎的诊治策略课件.ppt

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1、儿童抗生素相关性腹泻诊治策略儿童抗生素相关性腹泻诊治策略抗抗生生素素相相关关性性腹腹泻泻Antibiotic Associated Diarrhea，简称简称AAD应用抗菌药物后继发的腹泻应用抗菌药物后继发的腹泻抗菌药物相关性腹泻或抗生素性肠炎抗菌药物相关性腹泻或抗生素性肠炎抗抗生生素素相相关关性性腹腹泻泻临床诊断 近期曾应用或正在应用抗生素，出现腹泻，可伴大便性状改变如水样便、血便、粘液脓血便或见斑块条索状伪膜，可合并下列情况之一:1.发热38。2.腹痛或腹部压痛、反跳痛。3.周围血白细胞升高。抗抗生生素素相相关关性性腹腹泻泻病原学诊断临床诊断基础上，符合下述三条之一即可诊断。1.大便涂片有

2、菌群失调或培养发现有意义的优势菌群。2.如情况许可时作纤维结肠镜检查见肠壁充血、水肿、出血，或见到2mm-20mm灰黄(白)色斑块伪膜。3.细菌毒素测定证实。说明：1.急性腹泻次数3次/24小时。2.应排除慢性肠炎急性发作或急性胃肠道感染及非感染性原因所致的腹泻。Antibiotic-associateddiarrhea(3%to 30%of pts on antibiotics)CDAD(20%to 30%of A-AD)儿儿童童AAD患患病病率率儿儿科科病病房房AAD危危险险因因素素分分析析 吴吴吴吴芝芝芝芝兰兰兰兰.儿儿儿儿科科科科药药药药学学学学杂杂杂杂志志志志2 20 00 08 8

3、,1 14 4:1 17 7-1 19 92005年年1月月-2008年年1月月因感染性疾病住院患儿因感染性疾病住院患儿纳入病例数纳入病例数 1924例例年龄年龄1月月15岁岁男男998，女，女926危重危重296，普通，普通1628儿儿科科病病房房AAD危危险险因因素素分分析析 吴吴吴吴芝芝芝芝兰兰兰兰.儿儿儿儿科科科科药药药药学学学学杂杂杂杂志志志志2 20 00 08 8,1 14 4:1 17 7-1 19 9患病率：患病率：9.36%(180/1924)危重患者危重患者 35.1%(104/296)普通患者普通患者 4.70%(76/1628)180例例AAD患者中患者中:1月月6月

4、月 68例例 (37.8%)1岁岁 89例例 (49.4%)3岁岁 15例例 (8.3%)6岁岁 5例例 (2.8%)15岁岁 3例例 (1.7%)87.2%儿科病房儿科病房AAD危险因素分析危险因素分析吴芝兰吴芝兰吴芝兰吴芝兰.儿科药学杂志儿科药学杂志儿科药学杂志儿科药学杂志2008,14:17-192008,14:17-19 儿儿科科病病房房AAD危危险险因因素素分分析析 吴吴吴吴芝芝芝芝兰兰兰兰.儿儿儿儿科科科科药药药药学学学学杂杂杂杂志志志志2 20 00 08 8,1 14 4:1 17 7-1 19 9儿科门诊儿科门诊AAD患病率患病率Turck et al.JPGN 2003;3

5、7:22-6AAD临临床床表表现现抗生素应用史抗生素应用史发病可在抗菌药物应用发病可在抗菌药物应用410天出现症状天出现症状13的患者在抗生素已经停用，甚至停用的患者在抗生素已经停用，甚至停用12周后发病周后发病腹泻腹泻大便次数增多，大便性状改变大便次数增多，大便性状改变导导致致AAD病病原原体体艰难梭菌（艰难梭菌（Clostridium Difficile)金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌克雷伯杆菌克雷伯杆菌产气荚膜杆菌产气荚膜杆菌白色念珠菌白色念珠菌？CD生生物物学学特特性性革兰氏染色阳性芽孢杆菌革兰氏染色阳性芽孢杆菌能运动或不能运动，运动性菌株为周毛菌。能运动或不能运动，运动性菌株为周毛菌。

6、芽胞为卵圆形，位于菌体次极端芽胞为卵圆形，位于菌体次极端 在环境中广泛存在在环境中广泛存在专性厌氧菌，常规的厌氧培养法不易生长专性厌氧菌，常规的厌氧培养法不易生长 生长温度生长温度2545，最适温度，最适温度3037 对氨苄西林、头孢菌素、林可霉素、克林霉对氨苄西林、头孢菌素、林可霉素、克林霉素、红霉素、四环素耐药素、红霉素、四环素耐药 艰难梭菌相关性腹泻艰难梭菌相关性腹泻（Clostridium Difficile Assiciated Diarrea,CDADClostridium Difficile Assiciated Diarrea,CDAD）由艰难梭菌感染引起由艰难梭菌感染引起占占

7、AAD 20%-30%导致结肠炎导致结肠炎是医院内感染腹泻的主要原因是医院内感染腹泻的主要原因严重者导致伪膜性肠炎和中毒性巨结肠严重者导致伪膜性肠炎和中毒性巨结肠McFarland,NEJM 1989;Bartlett,Clin Infect Dis 1992几几个个名名词词的的定定义义Antibiotic-associated diarrheaC.difficile is only one causeClostridium difficile-associated diarrheadiarrhea+positive stool testClostridium difficile coliti

8、sunderlying pathologic process Pseudomembranous colitisendoscopic demonstration of exudative lesionsToxic megacolonradiologic and surgical diagnosisAnnual CDAD rates for hospitals with 500 beds(NNIS 1987 2001)出出院院病病人人中中发发生生CDAD者者McDonald,Emerg Infect Dis 2006临临床床表表现现和和并并发发症症无症状携带者无症状携带者腹泻（轻腹泻（轻中）中）伪

9、膜性肠炎伪膜性肠炎(结肠镜检查结肠镜检查)中毒性巨结肠（放射影像学）中毒性巨结肠（放射影像学）肠穿孔、腹膜炎肠穿孔、腹膜炎败血症、中毒性肠麻痹败血症、中毒性肠麻痹CD携携带带者者新生儿新生儿1岁健康儿童：岁健康儿童：15%-70%正常成人：正常成人：80%抗生素应用时抗生素应用时（尤其是应用（尤其是应用4-5天）天）20%停用抗生素后停用抗生素后多为多为4周内，最长周内，最长12周周医医院院内内感感染染CDAD 无无无无症症症症状状状状携携携携带带带带者者者者常常常常见见见见胡云建.中国医学科学院学报.2008;30(5):618-621长期使用抗生素长期使用抗生素肠道正常菌群平衡被破坏艰难梭

10、菌过度生长毒素A（肠毒素）毒素B（细胞毒素）CDAD发病机制发病机制Pathogenicity LocustcdDtcdBtcdBtcdEtcdAtcdAtcdCcdtA cdtBBinary toxinSpigaglia P and Mastrantonio P.J Clin Microbiol.2002 Sep;40(9):3470-5.MacCannell DR,et al.J Clin Microbiol 2006;44:2147-52CD主要致病因子主要致病因子CD致致病病因因子子肠毒素肠毒素:toxin A(TcdA)细胞毒素细胞毒素:toxin B(TcdB)Binary tox

11、in(CDT)编码在不同基因编码在不同基因:cdtA cdtB阻断肌动蛋白合成而诱导细胞死亡，介导毒素与细胞结合阻断肌动蛋白合成而诱导细胞死亡，介导毒素与细胞结合l对白细胞有趋化作用对白细胞有趋化作用l肠壁炎症肠壁炎症l渗出渗出l出血出血l坏死坏死l动物无显著致病作用动物无显著致病作用l是人类的肠毒素是人类的肠毒素l直接破坏肠壁细胞直接破坏肠壁细胞胡云建.中国医学科学院学报.2008;30(5):618-621长期使用抗生素长期使用抗生素肠道正常菌群平衡被破坏艰难梭菌过度生长毒素A（肠毒素）毒素B（细胞毒素）对白细胞有趋化作用，引起肠壁炎症、渗出、出血及坏死 直接破坏肠壁细胞，导致伪膜形成CD

12、ADCDAD发病机制发病机制CDAD肠肠黏黏膜膜CDAD病病理理特特征征CD新菌株新菌株高毒力菌株高毒力菌株:限制性内切酶分型：限制性内切酶分型：BI、PFGE分型：分型：NAPI、PCR核糖体分型：核糖体分型：027、毒素分型：、毒素分型：(B1NAPI027毒素毒素型型)tcdC基因缺失，毒素基因缺失，毒素A A和毒素和毒素B B高表达，高表达，产毒性增加产毒性增加1616、2323倍倍Binary toxin对氟喹酮高度耐药对氟喹酮高度耐药Warny,Lancet 2005CDAD天天然然免免疫疫反反应应毒素激活吞噬细胞毒素激活吞噬细胞多形核白细胞和巨噬细胞激活多形核白细胞和巨噬细胞激活

13、NF-kB和有丝分裂原激活蛋白（和有丝分裂原激活蛋白（MAP）激酶信号）激酶信号细胞因子（细胞因子（IL-8,IL-1）IL-8启动子启动子SNP与与CDAD症状相关症状相关动物实验：动物实验：anti-CD18mAb对毒素介导黏膜损伤有对毒素介导黏膜损伤有保护作用保护作用CDAD:适适应应性性免免疫疫反反应应人群中人群中60%具有高水平血清具有高水平血清CD毒素毒素-IgG和结和结肠抗肠抗CD毒素毒素-IgA动物实验显示抗毒素免疫具有保护作用动物实验显示抗毒素免疫具有保护作用机体免疫反应是机体免疫反应是CD感染临床预后的关键因素感染临床预后的关键因素无无症症状状携携带带者者血血清清抗抗毒毒素

14、素A抗抗体体IgG水水平平Kyne,et al.NEMJ 2000,342:390毒毒素素A抗抗体体IgG水水平平与与CDAD复复发发Kyne,et al.Lancet 2001CDAD的的诊诊断断本本病病可可发发生生于于任任何何年年龄龄特特别别在在应应用用抗抗生生素素过过程程中中如如果果出出现现非非特特异异性性腹腹泻泻、腹腹胀胀、腹腹痛痛、发发热热、白白细细胞胞升升高高等等现现象象，应应高高度度怀怀疑疑CDAD可可能能及及时时进进行行粪粪粪粪便便便便细细细细菌菌菌菌培培培培养养养养，C C.d di if ff fi ic ci il le e毒毒毒毒素素素素鉴鉴鉴鉴定定定定及及及及结结结结

15、肠肠肠肠镜镜镜镜检检检检查查查查可可明明确确诊诊断断CDAD的的诊诊断断方方法法内镜（伪膜性结肠炎）内镜（伪膜性结肠炎）粪培养粪培养（CCFA）细胞培养毒素试验细胞培养毒素试验毒素测定毒素测定（EIA）毒素基因检测毒素基因检测（PCR）各种诊断方法的临床意义各种诊断方法的临床意义CDAD治治疗疗策策略略CDAD抗抗生生素素治治疗疗万万古古霉霉素素适适用用于于中中重重度度病病人人，疗疗程程714天天，24天天后后症症状状可可消消失失甲甲硝硝唑唑，疗疗程程714天天CDAD复复发发复发率复发率 20%(5%to 66%)导致复发的危险因素导致复发的危险因素既往复发次数既往复发次数 应用额外的抗生素

16、应用额外的抗生素一些特定菌株感染一些特定菌株感染治疗治疗4 4周后毒素持续阳性周后毒素持续阳性复复发发性性CDAD的的治治疗疗 MMo on na ag ga an n T T,e et t a al l.GGu ut t 2 20 00 08 8,5 57 7:8 85 50 0-8 86 60 0CDAD治治疗疗策策略略研究方法：研究方法：研究方法：研究方法：蒙脱石散稀释液（1ml）1：21：41：81：161：321：641：1281：256+37孵化1h离心取上清用ELISA法对毒素进行测定含毒素的无菌上清液（1ml）结果判定：结果判定：结果判定：结果判定：根据颜色反应强度推断毒素的存

17、在情况，分值在根据颜色反应强度推断毒素的存在情况，分值在根据颜色反应强度推断毒素的存在情况，分值在根据颜色反应强度推断毒素的存在情况，分值在0-4+0-4+0-4+0-4+之之之之间，分值越大，说明毒素浓度越高间，分值越大，说明毒素浓度越高间，分值越大，说明毒素浓度越高间，分值越大，说明毒素浓度越高思密达对艰难梭菌毒素的吸附作用思密达对艰难梭菌毒素的吸附作用Weese JS,Cote NM,deGannes RV.Equine Vet J.2003 Nov;35(7):638-41研究结果：蒙脱石散稀释度研究结果：蒙脱石散稀释度研究结果：蒙脱石散稀释度研究结果：蒙脱石散稀释度1:21:2到到到

18、到1:161:16时可完全吸附艰难梭菌时可完全吸附艰难梭菌时可完全吸附艰难梭菌时可完全吸附艰难梭菌毒素；稀释到毒素；稀释到毒素；稀释到毒素；稀释到1:2561:256仍存在部分吸附作用仍存在部分吸附作用仍存在部分吸附作用仍存在部分吸附作用1:2 1:4 1:8 1:16 1:32 1:64 1:128 1:256 对照组稀释度012345ELISA反应强度Weese JS,Cote NM,deGannes RV.Equine Vet J.2003 Nov;35(7):638-41思密达对艰难梭菌毒素的吸附作用思密达对艰难梭菌毒素的吸附作用 肠通透性试验（肠通透性试验（IPT）：）：尿中乳果糖与甘露醇的比率(L/M)反映肠黏膜通透性的改变，L/M比值增大，说明肠黏膜遭受破坏，通透性增高。Dupont C,J.L.Moreno,E.Barau,et al,J pediat Gastroenterol Nut,1992;14(4):413-418.思密达治疗后，思密达治疗后，L/ML/M降低，表明思密达可有效改善肠黏膜通透性。降低，表明思密达可有效改善肠黏膜通透性。思密达对肠黏膜通透性的作用思密达对肠黏膜通透性的作用CDAD治治疗疗策策略略CDAD预预防防合理使用抗生素合理使用抗生素有效隔离有效隔离CDAD病人病人彻底消毒环境彻底消毒环境手卫生手卫生感谢您的聆听感谢您的聆听