慢性肾衰竭微炎症状态的原因及诊治肾内科课件.ppt

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1、 慢性肾衰竭微炎症状态的原因及诊治近年发现许多慢性病如高血压、糖尿病、近年发现许多慢性病如高血压、糖尿病、动脉粥样硬化及慢性肾脏病（动脉粥样硬化及慢性肾脏病（CKDCKD）等患者）等患者体内体内C C反应蛋白、炎症细胞因子等有轻度增反应蛋白、炎症细胞因子等有轻度增高，提出高，提出“微炎症状态微炎症状态”学说。学说。慢性肾衰竭（慢性肾衰竭（CRFCRF）患者普遍存在）患者普遍存在“微炎症状态微炎症状态”，维持性血液透析（，维持性血液透析（MDHMDH）患者发生率更高。）患者发生率更高。炎症是炎症是CRFCRF患者心血管事件的独立危险因素患者心血管事件的独立危险因素之一。之一。CRFCRF患者中炎

2、症和尿毒症毒素比传统患者中炎症和尿毒症毒素比传统的心血管病危险因素如高血压、高血脂、的心血管病危险因素如高血压、高血脂、吸烟等的影响作用更大。吸烟等的影响作用更大。-ShimingShiming M,etM,et al.Bloodal.Blood Purif,2000.Purif,2000.微炎症状态的概念微炎症状态的概念微炎症状态微炎症状态是指机体没有明显的全身是指机体没有明显的全身或局部感染迹象，受各种微生物、内或局部感染迹象，受各种微生物、内毒素、化学物质、补体、免疫复合物毒素、化学物质、补体、免疫复合物等刺激而发生的以促炎症因子释放为等刺激而发生的以促炎症因子释放为中心的炎症反应。中心

3、的炎症反应。微炎症状态与微微炎症状态与微生物感染引起的生物感染引起的全身炎症反应综全身炎症反应综合征是完全不同合征是完全不同的疾病的疾病微炎症状态的标志微炎症状态的标志微炎症状态表现为微炎症状态表现为循环中炎症蛋白和循环中炎症蛋白和炎症因子升高，导致炎症因子升高，导致各种并发症各种并发症C C反应蛋白（反应蛋白（CRPCRP）、）、血清淀粉样物质血清淀粉样物质(SAA)(SAA)、铁蛋白等正、铁蛋白等正性急性反应蛋白和白性急性反应蛋白和白细胞介素细胞介素1 1（IL-1IL-1）、）、IL-6IL-6、肿瘤坏死因子、肿瘤坏死因子（TNF-TNF-）等炎症因）等炎症因子升高子升高白蛋白、前白蛋白

4、、白蛋白、前白蛋白、转铁蛋白、视黄醇结转铁蛋白、视黄醇结合蛋白等负性急性反合蛋白等负性急性反应蛋白降低应蛋白降低 -Ramirez R,et al.Contrib Nephrol,2007.由于微炎症状态临床表现隐匿，因由于微炎症状态临床表现隐匿，因此在此在临床上尚未引起足够重视。临床上尚未引起足够重视。展望展望 微炎症状态的治疗微炎症状态的治疗 微炎症状态的诊断微炎症状态的诊断 微炎症状态对微炎症状态对CRFCRF的影响的影响 产生微炎症状态的原因产生微炎症状态的原因CRFCRF微炎症微炎症状态的原因状态的原因及诊治及诊治1 产生微炎症状态的原因产生微炎症状态的原因CRFCRFCRFCRF本

5、身原本身原本身原本身原因因因因透析相关因透析相关因透析相关因透析相关因素素素素不同血管通不同血管通不同血管通不同血管通路的影响路的影响路的影响路的影响CRFCRFCRFCRF本身本身本身本身原因原因原因原因肾小肾小球滤球滤过率过率下降下降前炎症因子前炎症因子及炎症蛋白、及炎症蛋白、清除减少，清除减少，使炎症因子使炎症因子在体内潴留，在体内潴留，血液透析亦血液透析亦不能清除这不能清除这些因子些因子C CR RF F体体内内代代谢谢紊紊乱乱，糖糖基基化化终终末末产产物物(A AG GE Es s)和和晚晚期期氧氧化化蛋蛋白白产产物物(A AO OP PP Ps s)的的聚聚集集增增多多，促促进进

6、I IL L-1 1、I IL L-6 6、T TN NF F-等等炎炎症症因因子子升升高高主要原因-侯凡凡等.中华医学杂志,2004.侯凡凡等对非糖尿病非透析侯凡凡等对非糖尿病非透析CRFCRF患者单核细胞表面患者单核细胞表面AGEsAGEs受体（受体（RAGERAGE）表达研究发现，）表达研究发现，RAGERAGE表达增加表达增加在在CRFCRF早期即已发生，并随肾功能恶化而增加，且早期即已发生，并随肾功能恶化而增加，且其表达增加和血浆其表达增加和血浆AGEAGE水平与循环水平与循环TNF-TNF-、CRPCRP等炎等炎症标记物呈正相关，从而表明症标记物呈正相关，从而表明CRFCRF本身即

7、已具有微本身即已具有微炎症状态的存在。炎症状态的存在。CRFCRF患者维生素患者维生素E E、维生素、维生素C C等抗氧化物质缺等抗氧化物质缺乏，使患者普遍存在氧化应激，在早期即乏，使患者普遍存在氧化应激，在早期即可出现脂质过氧化增强，抗氧化能力降低可出现脂质过氧化增强，抗氧化能力降低，刺激单核细胞产生，刺激单核细胞产生IL-1IL-1、IL-6IL-6、TNF-TNF-等炎症因子等炎症因子。糖基化终末产物糖基化终末产物(AGEsAGEs)和晚期氧化蛋白产和晚期氧化蛋白产物物(AOPPsAOPPs)等的蓄积也与氧化应激的发生相等的蓄积也与氧化应激的发生相关关。容量负荷过重是容量负荷过重是CRF

8、CRF患者常见状态，其可导患者常见状态，其可导致患者体内致患者体内IL-6IL-6、TNF-TNF-及内毒素等水平升高，体内白蛋白水平及内毒素等水平升高，体内白蛋白水平下降，进而激活免疫反应，维持微炎症状下降，进而激活免疫反应，维持微炎症状态的发展。态的发展。肾素肾素-血管紧张素系统（血管紧张素系统（RASRAS）在微炎症状态中起重要作用。）在微炎症状态中起重要作用。血管紧张素血管紧张素 （AngIIAngII）是肾素是肾素-血管紧张素系统的主要活性产物。血管紧张素系统的主要活性产物。CRFCRF时时 AngIIAngII分分泌增加泌增加直接调节血流动力学直接调节血流动力学 单核细胞活化单核细

9、胞活化IL-6IL-6、TNF-TNF-分泌增加分泌增加AngIIAngII作为一种作为一种生长因子、致炎生长因子、致炎性因子或致纤维性因子或致纤维化因子调节与炎化因子调节与炎症有关的生长因症有关的生长因子、趋化因子及子、趋化因子及黏附分子、细胞黏附分子、细胞外基质的表达，外基质的表达，在机体炎症相关在机体炎症相关疾病中发挥重要疾病中发挥重要作用。作用。CRFCRF时水负荷过重，可能存在的心力衰竭，时水负荷过重，可能存在的心力衰竭，肠道屏障障碍使肠内毒素弥散入血液中刺肠道屏障障碍使肠内毒素弥散入血液中刺激单核细胞分泌炎症因子等均可能参与了激单核细胞分泌炎症因子等均可能参与了微炎症状态的发生。微

10、炎症状态的发生。透析相关透析相关透析相关透析相关因素因素因素因素透析膜的生物不相容性是血透患者微状态的最透析膜的生物不相容性是血透患者微状态的最重要原因。重要原因。“生物不相容性生物不相容性”生物膜能刺激白生物膜能刺激白细胞、补体的活化及炎症因子、细胞因子的产细胞、补体的活化及炎症因子、细胞因子的产生等，造成抗氧化物质的丧失，对微炎症过程生等，造成抗氧化物质的丧失，对微炎症过程产生影响，在微炎症状态的持续中发挥重要作产生影响，在微炎症状态的持续中发挥重要作用，参与一系列并发症如：动脉粥样硬化、低用，参与一系列并发症如：动脉粥样硬化、低蛋白血症、营养不良等的发生发展。蛋白血症、营养不良等的发生发

11、展。透析液的微生物污染是产生微炎症状态的透析液的微生物污染是产生微炎症状态的另一个重要原因。除了细菌的直接污染外另一个重要原因。除了细菌的直接污染外，透析液中的细菌产物，如内毒素、脂多，透析液中的细菌产物，如内毒素、脂多糖糖(LPS)(LPS)和肽聚糖都能够诱导细胞因子的产和肽聚糖都能够诱导细胞因子的产生最终导致炎症反应的发生。生最终导致炎症反应的发生。-Bossola M,et al.Clin J Am Soc Nephrol,2009.BossolaBossola等在血液透析患者中等在血液透析患者中研究表明，透析液中细菌来源研究表明，透析液中细菌来源的的DNADNA片段片段(BDNAsBD

12、NAs)能提升能提升CRPCRP、IL-IL-6 6的水平，导致微炎症状态的的水平，导致微炎症状态的发生。发生。此外，透析液的纯度也备受关注，超纯透此外，透析液的纯度也备受关注，超纯透析液通过减少透析患者脂代谢紊乱和降低析液通过减少透析患者脂代谢紊乱和降低氧化应激，减少炎症反应和潜在心血管事氧化应激，减少炎症反应和潜在心血管事件发生。件发生。血管通路尤其是深静脉留置导管的不通畅血管通路尤其是深静脉留置导管的不通畅和感染是一个不容忽视的问题，其参与微和感染是一个不容忽视的问题，其参与微炎症状态的维持。国内程亚菲等通过对比炎症状态的维持。国内程亚菲等通过对比血液透析内瘘患者和深静脉置管患者的超血液

13、透析内瘘患者和深静脉置管患者的超敏敏CRP(hsCRP(hs-CRP)CRP)的水平，表明内瘘患者的微炎症状态的水平，表明内瘘患者的微炎症状态明显低于深静脉置管组，从而证实了不同明显低于深静脉置管组，从而证实了不同血管通路其微炎症状态有明显差异。血管通路其微炎症状态有明显差异。-程程亚菲等菲等.中中国国中西中西医医结合合肾病病杂志志,2010.,2010.不同血管通路不同血管通路不同血管通路不同血管通路的影响的影响的影响的影响 微炎症状态对微炎症状态对CRF的影响的影响 2 贫血贫血营养不良和低蛋白血症营养不良和低蛋白血症微炎症状态导致微炎症状态导致CRFCRF患者发生一系列临床并患者发生一系

14、列临床并发症。心血管疾病是微炎症状态最重要的发症。心血管疾病是微炎症状态最重要的并发症，动脉粥样硬化是其中最常见的，并发症，动脉粥样硬化是其中最常见的，微炎症通过炎症因子损伤内皮细胞的功能微炎症通过炎症因子损伤内皮细胞的功能，加速心血管疾病的进程，相反，心血管，加速心血管疾病的进程，相反，心血管疾病亦加重微炎症状态发展。疾病亦加重微炎症状态发展。-Kamyar KZ,et al.American Journal of Kidney Diseases,2001.CRFCRF患者摄入减少、蛋白丢失过多、蛋白降患者摄入减少、蛋白丢失过多、蛋白降解等原因导致营养不良和低蛋白血症，营解等原因导致营养不良

15、和低蛋白血症，营养不良养不良-炎症复合体综合征炎症复合体综合征(MICS)(MICS)的提出大大提升的提出大大提升了营养不良在微炎症状态中的作用，其与了营养不良在微炎症状态中的作用，其与C CRFRF患者死亡率密切相关。患者死亡率密切相关。CRFCRF患者铁代谢障碍、骨髓红细胞生成抑制、患者铁代谢障碍、骨髓红细胞生成抑制、对红细胞生成素对红细胞生成素(EPO)(EPO)反应低下等会导致贫反应低下等会导致贫血。血。以上并发症严重威胁以上并发症严重威胁CRFCRF患者的生活质量及患者的生活质量及生存。生存。3微炎症状态的诊断微炎症状态的诊断由于目前尚缺乏对微炎症状态监测既敏感由于目前尚缺乏对微炎症

16、状态监测既敏感又特异性强的指标，因此微炎症状态的诊又特异性强的指标，因此微炎症状态的诊断还比较困难。断还比较困难。CRPCRP是早期公认反映体内炎是早期公认反映体内炎症状态的重要标记物。然而，尽管症状态的重要标记物。然而，尽管CRPCRP反映反映体内炎症状态，但对于体内炎症状态，但对于CRFCRF患者的微炎症状患者的微炎症状态却缺乏敏感性。态却缺乏敏感性。-陈忠余等.国际检验医学杂志,2006 随着实验手段的提高，目前可以检测出血随着实验手段的提高，目前可以检测出血液中存在的微量液中存在的微量CRPCRP，即，即hshs-CRPCRP。有研究认为。有研究认为hshs-CRPCRP可以更精确的检

17、测出可以更精确的检测出MHDMHD患者存在的微患者存在的微炎症状态，敏感性更高炎症状态，敏感性更高,其水平轻度升高其水平轻度升高(10-10-15mg/L)15mg/L)即可诊断微炎症。因此，建议将即可诊断微炎症。因此，建议将hshs-CRP-CRP作为微炎症状态的诊断指标。作为微炎症状态的诊断指标。必须指出，必须指出，hshs-CRPCRP增高的原因很多，必须排外其他引起炎增高的原因很多，必须排外其他引起炎症因子升高的原因，如近期感染，结缔组症因子升高的原因，如近期感染，结缔组织病等。织病等。4 微炎症状态的治疗微炎症状态的治疗 -Fried LF.Kidney International,

18、2008.药物治疗药物治疗药物治疗药物治疗-他汀类他汀类他汀类他汀类传统的降脂作传统的降脂作用，有效降低总用，有效降低总胆固醇和低密胆固醇和低密度脂蛋白水平度脂蛋白水平而减少氧化应而减少氧化应激激非降脂的肾脏保非降脂的肾脏保护作用，这种作护作用，这种作用表现在抗炎、用表现在抗炎、调节免疫、改善调节免疫、改善内皮细胞功能等内皮细胞功能等他汀类药物他汀类药物的使用可以降低他汀类药物的使用可以降低CRFCRF患者炎症因患者炎症因子子IL-6IL-6、hshs-CRPCRP水平的表达，且剂量增加效果更明显，水平的表达，且剂量增加效果更明显，炎症因子的下降水平与总胆固醇及低密度炎症因子的下降水平与总胆固

19、醇及低密度脂蛋白的下降水平不成比例；他汀类药物脂蛋白的下降水平不成比例；他汀类药物也可使血清白蛋白及血红蛋白等营养相关也可使血清白蛋白及血红蛋白等营养相关指标水平上升。指标水平上升。AngIIAngII在在CRFCRF微炎症状态中起重要作用。微炎症状态中起重要作用。ACEACEI I阻断阻断AngIIAngII的生成，的生成，ARBARB阻断阻断AngIIAngII与其受与其受体的结合，均对微炎症状态有治疗作用。体的结合，均对微炎症状态有治疗作用。药物治疗药物治疗药物治疗药物治疗-ACEIACEIACEIACEI、ARBARBARBARB -唐琦等.中国血液净化,2008.-陈学波等.中国中西

20、医结合肾病杂志,2009.厄贝沙坦的厄贝沙坦的研究同样也研究同样也证实了阻断证实了阻断血管紧张素血管紧张素受体可以通受体可以通过阻止血管过阻止血管紧张素紧张素的的作用抑制作用抑制MHDMHD患者微炎症患者微炎症状态。状态。MHDMHD患者使用患者使用福辛普利后，福辛普利后，血清血清CRPCRP、TNF-TNF-和和IL-6IL-6水平显著下降，水平显著下降，表明减少血管表明减少血管紧张素紧张素生成生成可抑制微炎症可抑制微炎症 。药物治疗药物治疗药物治疗药物治疗-左卡尼汀左卡尼汀左卡尼汀左卡尼汀左卡尼汀作为机体天然存在的物质，其主左卡尼汀作为机体天然存在的物质，其主要功能是促进脂类代谢，并促进长

21、链脂肪要功能是促进脂类代谢，并促进长链脂肪酸氧化分解，为细胞提供能量，又能将线酸氧化分解，为细胞提供能量，又能将线粒体内产生的短链脂酰基输出。近年来有粒体内产生的短链脂酰基输出。近年来有研究提示左卡尼汀具有抗炎和抗氧化的特研究提示左卡尼汀具有抗炎和抗氧化的特性。性。CRFCRF患者由于食欲下降、胃液分泌减少以及患者由于食欲下降、胃液分泌减少以及透析清除增加等原因导致血液及组织中左透析清除增加等原因导致血液及组织中左卡尼汀浓度下降。左卡尼汀通过抑制卡尼汀浓度下降。左卡尼汀通过抑制IL-IL-1 1、IL-6IL-6、TNF-TNF-等前炎症因子的产生，及改善脂代谢、等前炎症因子的产生，及改善脂代

22、谢、蛋白质的合成代谢以及能量代谢，使细胞蛋白质的合成代谢以及能量代谢，使细胞能量增加，肌肉和心脏功能增强，氧耗减能量增加，肌肉和心脏功能增强，氧耗减少，肌肉和蛋白分解降低，从而改善微炎少，肌肉和蛋白分解降低，从而改善微炎症和营养状态。症和营养状态。抗氧化剂如维生素抗氧化剂如维生素E E、维生素、维生素C C等可减少血等可减少血浆中的脂质过氧化，能抑制单氧活性，清浆中的脂质过氧化，能抑制单氧活性，清除自由基，降低血小板的黏附性，阻止血除自由基，降低血小板的黏附性，阻止血管平滑肌细胞的增殖，抑制单核巨噬细胞管平滑肌细胞的增殖，抑制单核巨噬细胞释放炎性介质，对微炎症进展和动脉粥样释放炎性介质，对微炎

23、症进展和动脉粥样硬化的发生具有保护作用。硬化的发生具有保护作用。药物治疗药物治疗药物治疗药物治疗-抗氧化剂抗氧化剂抗氧化剂抗氧化剂血液透析生物膜的生物相容性与微炎症反血液透析生物膜的生物相容性与微炎症反应密切相关，应尽量选用生物相容性较好应密切相关，应尽量选用生物相容性较好的合成膜。铜仿膜作为早期血液透析器使的合成膜。铜仿膜作为早期血液透析器使用的生物膜其用的生物膜其“生物不相容性生物不相容性”导致透析导致透析患者明显不良反应，已逐渐被淘汰。患者明显不良反应，已逐渐被淘汰。从透析治疗方面从透析治疗方面-改善透析膜生物相改善透析膜生物相容性容性随着近年透析技术随着近年透析技术改进，通量聚砜膜改进

24、，通量聚砜膜较低通量醋酸纤维较低通量醋酸纤维素膜能够显著改善素膜能够显著改善MHDMHD患者的微炎症患者的微炎症状态，使状态，使CRPCRP、IL-IL-6 6水平明显下降，水平明显下降，白蛋白水平明显上白蛋白水平明显上升。升。透析液的不纯，透析水和透析液细菌、内透析液的不纯，透析水和透析液细菌、内毒素污染备受关注。毒素污染备受关注。MHDMHD患者的微炎性反应、患者的微炎性反应、氧化应激均与上述因素有关。使用双级反氧化应激均与上述因素有关。使用双级反渗膜、安置内毒素滤器、水系统定期消毒渗膜、安置内毒素滤器、水系统定期消毒等以提高水质量是重要措施之一。如上所等以提高水质量是重要措施之一。如上所

25、述，超纯透析液的使用也被证明是有效的述，超纯透析液的使用也被证明是有效的方法。方法。从透析治疗方面从透析治疗方面-改善透析用水和透改善透析用水和透析液质量析液质量营养不良对微炎症的发生发展起着促进作营养不良对微炎症的发生发展起着促进作用，所以改善营养状况有助于减轻的微炎用，所以改善营养状况有助于减轻的微炎症状态的作用亦不能忽视；目前国内对中症状态的作用亦不能忽视；目前国内对中药如大黄等对药如大黄等对CRFCRF患者的微炎症状态的影响患者的微炎症状态的影响研究也日益受到关注，中药的作用已经引研究也日益受到关注，中药的作用已经引起重视；此外治疗慢性心力衰竭、各种急起重视；此外治疗慢性心力衰竭、各种急慢性感染等并发症也是重要的方面。慢性感染等并发症也是重要的方面。其他治疗其他治疗展望展望5目前国内外对目前国内外对CRFCRF患者微炎症状态研究患者微炎症状态研究甚多，然而寻找更具敏感性、特异性甚多，然而寻找更具敏感性、特异性的早期诊断标记物，及时诊断微炎症的早期诊断标记物，及时诊断微炎症状态是亟待解决的问题。对微炎症状状态是亟待解决的问题。对微炎症状态的病因、发病机制、治疗等尚需进态的病因、发病机制、治疗等尚需进一步研究，以减少患者远期并发症和一步研究，以减少患者远期并发症和提高患者生存率。提高患者生存率。