肿瘤转移课件.ppt

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1、肿瘤转移肿瘤转移第第一一阶段段是是年年代代的的形形态学学理理论，即即从从肿瘤瘤细胞胞的的组织类型型、细胞胞形形态、和和分分化化程程度度来来评估估肿瘤瘤的的转移移倾向向。第第二二阶段段是是年年代代末末的的现代代免免疫疫学学的的发展展，提提供供了了机机体体免免疫疫与与肿瘤瘤转移移密密切切相相关关的的证据据，特特别是是局局部部免免疫疫、间质浸浸润细胞胞的的免免疫疫活活性性的的相相关关研研究究，推推动了了肿瘤瘤转移移研研究究的的发展。展。随随着着分分子子生生物物学学理理论和和技技术的的进步步，逐逐渐形形成成了了基基因因调控控下多元体系的全新下多元体系的全新肿瘤瘤转移理移理论。肿瘤转移机制研究发展阶段肿

2、瘤转移机制研究发展阶段肿肿瘤瘤侵侵袭袭 恶恶性性肿肿瘤瘤细细胞胞从从起起源源部部位位沿沿组组织织间间隙隙向向周周围围组组织织浸浸润润的的过过程程，其其标标志志是是肿肿瘤瘤细细胞胞突突破破基基底底膜膜。肿肿瘤瘤的的侵侵袭袭性性生生长长是是转转移移的的前前提提和和基基础础，而转移则是侵袭的结果。而转移则是侵袭的结果。肿肿瘤瘤转转移移 恶恶性性肿肿瘤瘤细细胞胞脱脱离离原原发发肿肿瘤瘤，通通过过各各种种转转移移方方式式到到达达继继发发组组织织或或器器官官得得以以继继续续增增殖殖和和生生长长，形形成成与与原原发发肿肿瘤瘤相相同同性性质质的的续续发发肿肿瘤瘤的的全全过程。过程。第一节第一节肿瘤转移的概念和

3、基本过程肿瘤转移的概念和基本过程肿肿瘤瘤细细胞同胞同质质型粘附降低，从原型粘附降低，从原发发灶脱离；灶脱离；肿肿瘤瘤细细胞与胞与细细胞外基胞外基质质（ECM）发发生异生异质质型粘附增加；型粘附增加；ECM降降解解，肿肿瘤瘤细细胞胞与与ECM中中大大分分子子作作用用，分分泌泌蛋蛋白白降降解解酶酶类类降降解解ECM成成分分，形形成成肿肿瘤瘤细细胞胞移移动动的的通通道道，并并以此以此为诱导为诱导血管生成的基血管生成的基础础；肿肿瘤瘤细细胞胞运运动动性性增增强强，在在粘粘附附降降解解的的过过程程中中移移动动、穿穿透透ECM，并穿透血管壁的基底膜并穿透血管壁的基底膜进进入循入循环环；在循在循环环中运行，

4、逃避免疫系中运行，逃避免疫系统识别统识别与破坏；与破坏；到到达达继继发发部部位位后后，在在有有新新生生血血管管形形成成的的前前提提下下增增殖殖，形形成成转转移灶。移灶。肿瘤细胞转移的基本过程肿瘤细胞转移的基本过程两种肿瘤转移的基本模型两种肿瘤转移的基本模型线性转移模型（线性转移模型（linear progression modellinear progression model）肿肿瘤瘤个个体体发发生生的的过过程程就就是是肿肿瘤瘤细细胞胞在在原原发发灶灶微微环环境境中中形形成成肿肿瘤瘤灶灶以以及及之之后后肿肿瘤瘤细细胞胞脱脱离离原原发发灶灶形形成成转转移移灶灶的的过过程程。因因此此肿肿瘤瘤原原

5、发发灶灶的的特特性性决决定定了了在在体体内内散散布布的的转移肿瘤转移肿瘤细胞的分子特性。细胞的分子特性。平行散播模型（平行散播模型（parallel progression modelparallel progression model）肿肿瘤瘤细细胞胞在在完完全全获获得得恶恶性性肿肿瘤瘤细细胞胞的的表表型型（即即体体细细胞胞突突变变和和远远处处转转移移能能力力）之之前前就就会会脱脱离离原原发发灶灶。这这种种原原发发灶灶肿肿瘤瘤早早期期转转移移以以及及原原发发灶灶肿肿瘤瘤细细胞胞与与转转移移肿肿瘤瘤细细胞之间具有差异胞之间具有差异。乳腺癌线性转移模型乳腺癌线性转移模型乳腺癌平行转移模型乳腺癌平

6、行转移模型乳腺癌平行转移模型乳腺癌平行转移模型第二节第二节肿瘤转移的有关学说肿瘤转移的有关学说关于肿瘤转移的假说关于肿瘤转移的假说：“种子与土壤种子与土壤”学说学说“肿瘤异质性肿瘤异质性”理论理论 肿瘤微转移定义（肿瘤微转移定义（CJCC标准标准）：）：最大直径在0.2-2mm之间的转移灶。一、一、“种子与土壤种子与土壤”学说学说认为大部分转移肿瘤细胞由于受到机体免疫认为大部分转移肿瘤细胞由于受到机体免疫系统的攻击或转移局部微环境不合适而不能存活，系统的攻击或转移局部微环境不合适而不能存活，只有少数细胞能够在转移部位继续发育生长形成只有少数细胞能够在转移部位继续发育生长形成转移瘤。转移瘤。二、

7、二、“肿瘤异质性肿瘤异质性”理论理论认认为为由由单单克克隆隆起起源源的的肿肿瘤瘤细细胞胞在在持持续续增增殖殖过过程程中中由由于于遗遗传传性性状状的的不不稳稳定定而而产产生生异异质质性性改改变变，导导致致肿肿瘤瘤细细胞胞的的转转移移潜潜能能出出现高低之分。现高低之分。三、肿瘤三、肿瘤转移的转移的途径途径1、淋巴道转移淋巴道转移乳乳腺腺癌癌淋淋巴巴道道转转移移主主要至腋窝各组淋巴结要至腋窝各组淋巴结卵卵巢巢癌癌常常发发生生髂髂区区及及腹腹主主动动脉脉旁旁淋淋巴巴结结转转移移肺肺癌癌首首先先侵侵犯犯肺肺门门淋淋巴结巴结“跳跃性跳跃性”转移转移“逆行逆行”或或“交叉交叉”转移转移淋巴转移基底膜输出淋巴

8、管输入淋巴管淋巴结血道转移血道转移基底膜淋巴结转移输出淋巴管胸导管肺动脉肺其他器官2、血道转移血道转移侵侵入入体体循循环环静静脉脉的的瘤瘤细细胞胞经经右右心心到到达达肺肺，在在肺肺内内形成转移灶形成转移灶；侵侵入入门门静静脉脉系系统统的的肿肿瘤瘤细细胞胞，首首先先在在肝肝内内形形成成转转移瘤移瘤；侵侵入入肺肺静静脉脉的的肿肿瘤瘤细细胞胞或或肺肺内内转转移移瘤瘤通通过过肺肺毛毛细细血血管管进进入入肺肺静静脉脉，经经左左心心随随主主动动脉脉血血流流播播散散至至全全身各器官（脑、骨、肾、肾上腺身各器官（脑、骨、肾、肾上腺）。）。2、血道转移血道转移3、种植性转移种植性转移体体腔腔内内器器官官的的肿肿

9、瘤瘤侵侵袭袭器器官官被被膜膜，蔓蔓延延至至器器官官表表面面时时，瘤瘤细细胞胞可可以以脱脱落落并并象象播播种种一一样样，种种植植在在体体腔腔和和体体腔腔内内器官的表面，形成多个转移瘤灶。器官的表面，形成多个转移瘤灶。如如胃胃癌癌破破坏坏胃胃壁壁侵侵及及浆浆膜膜层层癌癌细细胞胞脱脱落落，可可种种植植于于大大网网膜膜、腹腹膜膜、腹腹腔腔内内器器官官表表面面（胃胃癌癌转转移移到到卵卵巢巢表表面面形成的转移瘤称形成的转移瘤称Krukenberg）。肿肿瘤瘤细细胞胞的的血血行行转转移移和和淋淋巴巴道道转转移移并并不不总总是是循循着着血血流流或或淋淋巴巴液液流流动动方方向向到到达达相相应应的的脏脏器器，即即

10、使使通通过过渗渗透透进进入入体体腔腔的的肿肿瘤瘤细细胞胞也也不不遵遵循循自自由由沉沉淀淀规规律律继继发发生长生长。从从粘粘附附分分子子的的角角度度看看，肿肿瘤瘤转转移移的的亲亲器器官官性性是是通通过过器器官官内内皮皮细细胞胞表表达达特特异异性性粘粘附附分分子子，而而肿肿瘤瘤细细胞胞则则产生这些粘附分子的特异性配体得以实现的产生这些粘附分子的特异性配体得以实现的。（1）肿瘤转移器官选择性规律）肿瘤转移器官选择性规律 四、肿瘤转移的器官选择性四、肿瘤转移的器官选择性原发肿瘤原发肿瘤常见继发转移器官常见继发转移器官肺小细胞癌肺小细胞癌骨、脑、肝骨、脑、肝结肠、胃癌结肠、胃癌肝肝肝癌肝癌肺、骨肺、骨乳

11、腺癌乳腺癌骨、脑、肾上腺骨、脑、肾上腺甲状腺癌甲状腺癌骨骨前列腺癌前列腺癌骨骨肾癌肾癌骨、肝、甲状腺骨、肝、甲状腺睾丸癌睾丸癌肝肝膀胱癌膀胱癌脑脑皮肤黑色素瘤皮肤黑色素瘤肺、脑肺、脑眼脉络膜黑色素瘤眼脉络膜黑色素瘤肝肝神经母细胞瘤神经母细胞瘤肝、肾上腺肝、肾上腺常见实体瘤的转移部位常见实体瘤的转移部位不不同同肿肿瘤瘤转转移移潜潜能能不不同同，通通常常分分化化差差、恶恶性性程程度度高、生长快、病程晚的肿瘤易发生转移。高、生长快、病程晚的肿瘤易发生转移。各各种种肿肿瘤瘤以以及及各各种种肿肿瘤瘤亚亚系系所所具具有有的的不不同同转转移移潜潜能能可可能能由由不不同同遗遗传传编编码码、细细胞胞表表面面结结

12、构构、抗抗原原特特性性、代代谢谢特特性性、受受体体种种类类和和分分布布、侵侵袭袭力力与与血血管管内内皮皮细细胞胞的的粘粘附附力力、产产生生局局部部血血凝凝因因子子或或肿肿瘤瘤血血管管生生成成因因子子的的能力以及对免疫反应的应答力等因素所决定能力以及对免疫反应的应答力等因素所决定。基基因因表表达达及及各各种种调调控控信信号号分分子子的的表表达达和和传传递递在在不不同同肿肿瘤瘤和和不不同同细细胞胞亚亚系系都都有有所所不不同同，从从而而决决定定了了其其转转移倾向移倾向。（2）肿瘤转移器官选择性的影响因素）肿瘤转移器官选择性的影响因素 组组织织器器官官的的微微环环境境差差异异也也对对肿肿瘤瘤的的器器官

13、官选选择择倾倾向向有有着着重重要要的的影影响响，继继发发脏脏器器的的微微环环境境对对转转移移肿肿瘤瘤细细胞胞具具有特殊亲和力是肿瘤转移的重要基础，有特殊亲和力是肿瘤转移的重要基础，其他：其他：A、影影响响肿肿瘤瘤细细胞胞与与继继发发脏脏器器脉脉管管内内皮皮细细胞胞的的细细胞胞外外基质粘附的因素基质粘附的因素B、化学趋化因子化学趋化因子C、脏器相关免疫状态脏器相关免疫状态（2）肿瘤转移器官选择性的影响因素）肿瘤转移器官选择性的影响因素 第三节第三节肿瘤转移的分子生物学肿瘤转移的分子生物学 在在癌癌转转移移这这个个复复杂杂的的过过程程中中，必必然然有有许许多多基基因因在在不不同同层层次次上上参参与

14、与调调控控，包包括括肿肿瘤瘤转转移移基基因因的的激活和转移抑制基因的失活。激活和转移抑制基因的失活。许许多多与与肿肿瘤瘤侵侵袭袭转转移移有有关关的的基基因因表表现现为为多多效效性性（pleiotropy），同同一一基基因因在在不不同同组组织织类类型型的的肿肿瘤瘤中中作作用用有有异异，而而同同一一肿肿瘤瘤的的不不同同阶阶段段又又可可能能有有不同组合的多个基因参与。不同组合的多个基因参与。一、肿瘤转移的基因调控一、肿瘤转移的基因调控一、肿瘤转移的基因调控肿肿瘤瘤转转移移表表型型既既取取决决于于对对转转移移起起促促进进作作用用的的基基因因激激活活，又又取取决决于于对对转转移移起起抑抑制制作作用用的的

15、基基因因的的失失活活，以以及二者之间的失衡及二者之间的失衡。已已知知至至少少有有10余余种种癌癌基基因因与与肿肿瘤瘤转转移移相相关关（如如ras家家族，族，myc、erbB-2、p53等等）转移促进基因：如转移促进基因：如ras、CD44基因基因转移抑制基因转移抑制基因：如腺病毒：如腺病毒2EIA基因基因、nm23(一一)ras 最最近近通通过对以以ras基基因因蛋蛋白白为中中心心的的信信号号传导系系统的的阐明明，将将癌癌基基因因“网网络化化”，网网络上上游游癌癌基基因因有有src、fes、erb-B2等等，这些些基基因因编码具具有有酪酪氨氨酸酸激激酶（PTK）活活性性的的蛋蛋白白；下下游游基

16、基因因有有raf、fos、myc等；等；ras基基因因蛋蛋白白则通通过GTP与与GDP功功能能状状态的的转换,在网在网络中起分子开关的作用。中起分子开关的作用。(二二)转移基因（转移基因（Mtsl）Mtsl基基因因编码一一种种101101氨氨基基酸酸的的蛋蛋白白，属属钙结合合蛋蛋白白家家族族S100钙结合合蛋蛋白白的的亚族族，是是一一种种S100相相关关钙结合合蛋蛋白白。该种种蛋蛋白白与与细胞胞骨骨架架成成分分相相互互作作用用，调节细胞胞移移动性性和和侵侵袭性性。目目前前研研究究表表明明mtsl基基因因表表达达水水平平与与细胞胞移移动性性以以及及肿瘤瘤细胞的侵胞的侵袭性明性明显相关。相关。（三

17、）（三）Nm23 Nm23基基因因是是目目前前分分离离到到的的唯唯一一对肿瘤瘤转移移起起着着负调控控作作用用的的基基因因，它它的的出出现导致致了了肿瘤瘤转移移基基因因及及转移移抑制基因概念的形成。抑制基因概念的形成。Nm23基基因因的的缺缺乏乏与与肿瘤瘤转移移密密切切相相关关。但但在在结肠癌癌、N母母细胞胞瘤瘤、肺肺癌癌、前前列列腺腺癌癌、肾细胞胞癌癌、子子宫内内膜膜癌癌、喉喉癌癌等等，Nm23基基因因表表达达水水平平缺缺失失与与肿瘤瘤是是否否转移移及及临床床预后后无无关关，说明明人人们对Nm23的的全全面面认识远未未完完成成，需需扩大研究范大研究范围并深入并深入进行研究。行研究。（四）肿瘤侵

18、袭诱导基因（四）肿瘤侵袭诱导基因（TIAM-1）TIAM-1位位于于人人2121号号染染色色体体q22带上上，含含两两个个外外显子子一一个个内内含含子子，cDNA长约7.37.3Kb，编码15911591氨氨基基酸酸的的蛋蛋白白。TIAM-1蛋蛋白白可可能能是是Rac和和/或或Rho活活性性调节因因子子，后后两两者者为ras超超家家族族。TIAM-1-ras信信号号传导通通路路影影响响细胞胞骨骨架架、细胞胞粘粘附附和和运运动。所所以以TIAM-1在在肿瘤瘤发展展，侵侵袭和和转移中移中发挥重要作用。重要作用。（五）（五）KAI1CD82 与与CD82结构构相相同同，是是一一种种高高度度糖糖基基化

19、化的的细胞胞膜膜蛋蛋白白，参参与与调控控细胞胞粘粘附附、迁迁移移、增增殖殖、分分化化有有关关，并并最最终抑抑制制肿瘤瘤的的转移移。KAI1是是一一种种通通用用的的转移移抑抑制制基基因因，在在体体内内分分布布广广泛泛，能能抑抑制制肝肝癌癌、直直肠癌癌、食食道道癌癌、胰胰腺腺癌癌、肺肺癌癌、膀胱癌、卵巢癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌和乳腺癌等的癌和乳腺癌等的转移。移。（六）（六）Raf激酶抑制蛋白激酶抑制蛋白(Raf kinase inhibitory protein，RKIP)RKIP可可以以与与Raf-MEK12和和核核因因子子-B(nuclear factor-Kappa B，NF-B)诱导激激

20、酶-1-1结合合，改改变生生长因因子子激激活活激激酶-1-1的的结构构，从从而而促促进肿瘤瘤细胞胞的的凋凋亡亡，抑抑制制肿瘤瘤细胞胞的的转移移、血血管管浸浸润。另另外外，蛋蛋白白激激酶C可可以以使使RKIP蛋蛋白白的的153153位位丝氨氨酸酸磷磷酸酸化化，使使RKIP蛋蛋白白失失活活，因因而而，蛋蛋白激白激酶C和和RKIP蛋白一起可蛋白一起可选择性抑制性抑制Raf-1的活性。的活性。（七）（七）Kiss1 Kiss1能能抑抑制制转移移细胞胞集集落落形形成成。利利用用荧光光标记技技术，发现含含Kiss1的的黑黑色色素素瘤瘤转移移细胞胞能能到到达达转移移的的靶靶器器官官组织，但但只只表表现为单个

21、个细胞胞而而不不能能形形成成瘤瘤组织，表表明明它它们在在转移移点点的的生生长受受到到抑抑制制。同同时Kiss1能能抑抑制制胃胃癌癌、肝肝癌癌、鳞状状上皮食道癌、胰腺癌等的上皮食道癌、胰腺癌等的转移。移。（八）乳腺癌转移抑制剂（八）乳腺癌转移抑制剂(breast cancer metastasis suppressor 1，BRMS 1)BRMS1位位于于1 1lq13，在在黑黑色色素素瘤瘤和和乳乳腺腺癌癌肿瘤瘤细胞胞中中，BRMS1的的表表达达能能恢恢复复细胞胞之之间正正常常的的缝隙隙连接接，说明明BRMS1与与细胞胞之之间的的信信号号传递有有关关。体体外外实验表表明明，失失去去正正常常的的缝

22、隙隙连接接可可促促进肿瘤瘤转移，移，缝隙隙连接接对生生长起起负相相调控作用。控作用。（九）（九）Rho GDP分裂抑制剂分裂抑制剂2 (RhoGDI)RhoGDI 表表达达的的蛋蛋白白在在白白细胞胞、上上皮皮细胞胞中中水水平平很很高高，而而在在癌癌细胞胞中中含含量量很很低低，甚甚至至检测不不到到，RhoGDI：mRNA水水平平与与膀膀胱胱癌癌的的侵侵袭和和转移移有有关关。Rho和和Rac GTP酶位位于于细胞胞的的表表面面，参参与与细胞胞骨骨架架重重塑塑，而而后后者者又又与与侵侵袭和和细胞胞之之间的的相互作用有关。相互作用有关。（十）（十）MAPK的激酶的激酶(MKK4JNKK1SEK1)MK

23、K4能能抑抑制制SKOV3ipl细胞胞株株在在转移移点点生生长，形形成成转移移细胞胞集集落落，同同样的的结果果也也见于于前前列列腺腺癌癌、肺肺癌癌、胰胰腺腺癌癌和和胃胃癌癌等等。MKK4是是有有丝分分裂裂蛋蛋白白激激酶(MAPK)的的激激酶，是是MAPK信信号号传递级联放放大大反反应中中的的一一员，参参与与细胞胞的的应激激反反应，并并调节细胞的增殖、分化和凋亡。胞的增殖、分化和凋亡。（十一）分化相关基因（十一）分化相关基因1（Drg-1）用用Drg-1转染染SW620，发现它它能能增增加加内内皮皮细胞胞的的分分化化，并并具具有有形形态学学与与分分子子生生物物学学的的改改变。最最近近Bandyo

24、padhyay等等发现，在在人人类前前列列腺腺癌癌细胞胞中中，Drg也也具具有有抑抑制制肿瘤瘤转移移的的作作用用，其表达与其表达与Gleason分分级成反比。成反比。二、细胞粘附因子与肿瘤转移二、细胞粘附因子与肿瘤转移粘附因子是一粘附因子是一类类介介导细导细胞与胞与细细胞、胞、细细胞与胞与细细胞外基胞外基质间质间粘附作用粘附作用的膜表面糖蛋白。的膜表面糖蛋白。肿肿瘤瘤转转移侵移侵袭过袭过程中的粘附程中的粘附类类型型：同型粘附：同型粘附、异型粘附、异型粘附、肿肿瘤瘤细细胞与胞与ECM的粘附。的粘附。粘附分子种粘附分子种类类：1、整整合合素素：是是一一组组细细胞胞表表面面糖糖蛋蛋白白受受体体，其其

25、配配体体为为细细胞胞外外基基质质（ECM）成成分分，主主要要功功能能是是参参与与不不同同细细胞胞间间的的粘粘附附、介介导导细细胞胞与与ECM的的结结合合等等。整合整合素与素与肿肿瘤的关系具有两重性：瘤的关系具有两重性：在在肿肿瘤瘤发发生生早早期期，整整合合素素表表达达的的降降低低可可导导致致肿肿瘤瘤细细胞胞与与基基底底膜膜或或ECM成成分分的的粘粘附附作作用用减减弱弱，这这有利于有利于肿肿瘤在局部的增殖瘤在局部的增殖扩扩展展。在在肿肿瘤瘤细细胞胞进进入循入循环环后，整合素表达的增多后，整合素表达的增多有利于有利于肿肿瘤瘤细细胞粘附于脉管内皮，胞粘附于脉管内皮，继继而而发发生侵生侵袭袭、转转移移

26、。2、钙依赖粘附素（、钙依赖粘附素（cadherins）包包括括E-cadherin、N-cadherin和和P-cadherin三三个个亚类亚类，主要参与介，主要参与介导导同型同型细细胞胞间间的粘附作用。的粘附作用。E-cadherin的的表表达达与与肿肿瘤瘤转转移移潜潜能能呈呈负负相相关关。3、选择选择素素包包括括选选择择素素P（P-selectin）、选选择择素素E（E-selectin）和和选选择择素素L（L-selectin）三三个个成成员员，表表达达于于白白细细胞胞、活活化化的的内内皮皮细细胞胞以以及及血血小小板板表表面面。介介导导白白细细胞胞与与其其它它细细胞胞表表面面寡寡糖糖分

27、分子子的的结结合。合。肿肿瘤瘤转转移移的的一一些些关关键键步步骤骤如如循循环环肿肿瘤瘤细细胞胞的的聚聚集集和和癌癌栓栓的的形形成成，以以及及肿肿瘤瘤细细胞胞与与特特定定脏脏器器脉脉管内皮的粘附管内皮的粘附结结合都有合都有选择选择素的素的参与。参与。4、免疫球蛋白类粘附因子、免疫球蛋白类粘附因子 主要参与主要参与细细胞之胞之间间的粘附的粘附 与与肿肿瘤侵瘤侵袭袭和和转转移密切相关的几种：移密切相关的几种：ICAM-1：ICAM-1从从肿肿瘤瘤细细胞胞表表面面脱脱落落进进入入循循环环系系统统成成为为可可溶溶性性分分子子后后，可可协协助助肿肿瘤瘤细细胞胞逃逃逸逸细细胞胞毒毒T细细胞和胞和NK细细胞的

28、免疫胞的免疫监视杀伤监视杀伤效效应应，促使，促使肿肿瘤瘤发发生生转转移。移。VCAM-1：参参与与协协助助肿肿瘤瘤逸逸出出循循环环系系统统，进进入入继继发发脏脏器。器。NCAM：它它的的功功能能为为信信息息传传导导和和调调控控细细胞胞生生长长，其其缺失可能缺失可能导导致致细细胞生胞生长长失控。失控。5、CD44分子分子是是由由单单一一基基因因编编码码的的一一类类具具有有高高度度异异质质性性的的单单链链膜膜表表面面糖糖蛋白。蛋白。介介导导多种多种细细胞与胞与细细胞、胞、细细胞与胞与ECM之之间间的粘附的粘附作用。作用。根根据据是是否否含含有有变变异异体体外外显显子子编编码码序序列列，将将CD44

29、粘粘附附因因子子分分为为标标准准CD44（CD44S）和和CD44拼拼接接变变异异体体（CD44V）两两种种类别类别。已已发发现现，人人类类黑黑色色素素瘤瘤、肺肺癌癌、胃胃肠肠癌癌、乳乳腺腺癌癌和和脑脑部部转转移移性性肿肿瘤瘤等等除除可可表表达达CD44S外外，均均表表达达不不同同CD44V，而而相相应应的的良良性性肿肿瘤瘤或或正正常常组组织织则则表表达达、或或仅仅偶偶尔尔表表达达极极少少量量CD44V。因因此此，对对肿肿瘤瘤CD44表表达达的的分分析析有有助助于于评评价价肿肿瘤瘤的的转转移移潜潜能能和判断患者和判断患者预预后。后。1、基质金属蛋白酶（、基质金属蛋白酶（MMPs）MMP可可水水

30、解解不不同同类类型型的的胶胶原原蛋蛋白白、LN、FN、弹弹力力蛋蛋白白和和蛋蛋白白多多糖糖的的核核心心蛋蛋白白，从从而而在在ECM降解、降解、肿肿瘤侵瘤侵袭袭和和转转移移过过程中程中发挥发挥重要作用重要作用。MMP可可 被被 特特 异异 性性 金金 属属 蛋蛋 白白 酶酶 抑抑 制制 因因 子子（TIMP）抑制抑制。人人 类类 TIMP家家 族族 主主 要要 有有 TIMP-1、TIMP-2和和TIMP-3三个成三个成员员。TIMP可可有有效效抑抑制制多多种种肿肿瘤瘤细细胞胞的的ECM降降解解能能力和体外侵力和体外侵袭袭能力能力。第四节第四节蛋白降解酶与肿瘤转移蛋白降解酶与肿瘤转移2、丝丝氨氨

31、酸酸蛋蛋白白酶酶：包包括括纤纤维维蛋蛋白白溶溶解解酶酶原原激激活活因因子子（PA），），白白细细胞胞弹弹力蛋白力蛋白酶酶和和组织组织蛋白蛋白酶酶G。PA可可将将纤纤维维蛋蛋白白溶溶解解酶酶原原转转变变为为纤纤维维蛋蛋白白溶溶解解酶酶，后后者者可可溶溶解解纤纤维维蛋蛋白白、FN、LN、蛋蛋白白多多糖糖核核心心蛋蛋白白等等成成分分。并并且且可可促促使使胶胶原原酶酶原原变变为为活活性性的的胶胶原原酶酶共共同同参与参与对对基基质质的的酶酶解作用。解作用。PA包包括括组组织织型型（t-PA）和和尿尿激激酶酶型型（u-PA）两两类类，二者均有二者均有较较强强的激活的激活纤维纤维蛋白溶解蛋白溶解酶酶原的作用

32、。原的作用。在在肿肿瘤瘤的的病病理理过过程程中中，t-PA可可促促使使肿肿瘤瘤细细胞胞降降解解细细胞胞外外基基质质，而而u-PA促促进进肿肿瘤瘤侵侵袭袭和和转转移移的的效效应应主主要要表表现现在在参参与与细细胞胞分分化化、血血管管生生成成、细细胞胞迁迁移移、细细胞胞外外基基质质降解和降解和组织组织重建等重建等过过程。程。产产生生PA的的细细胞胞常常同同时时产产生生PA抑抑制制因因子子（PAI），目目前前发现发现有三种有三种PAI在机体内在机体内发挥发挥重要作用重要作用。PAI可可抑抑制制PA的的作作用用，从从而而起起到到控控制制和和阻阻断断肿肿瘤瘤侵侵袭袭转转移的作用。移的作用。PAI-1可可

33、由由多多种种细细胞胞产产生生，存存在在于于血血小小板板、血血浆浆，为为u-PA的的主主要要抑抑制制剂剂。PAI-1也也广广泛泛存存在在于于肿肿瘤瘤细细胞胞周周围围组组织织中中以以及及肿肿瘤瘤实实质质内内，它它能能使使PA失失活活，从从而而阻阻断断肿肿瘤瘤转转移的移的许许多关多关键键生物生物过过程程。PAI-2（46.6KD）主主要要表表达达于于单单核核巨巨噬噬细细胞胞系系统统，在在部分部分肿肿瘤中高表达，但瘤中高表达，但对对不同不同肿肿瘤其意瘤其意义义有所不同。有所不同。PN-1抑抑制制PA的的特特异异性性不不如如PAI-1和和PAI-2，但但可可快快速速抑抑制凝血制凝血酶酶、胰、胰酶酶和和纤

34、维纤维蛋白溶解蛋白溶解酶酶。3 3、半胱氨酸蛋白、半胱氨酸蛋白酶酶 如如肿肿瘤瘤相相关关胰胰蛋蛋白白酶酶原原，肝肝素素酶酶、组组织织蛋蛋白白酶酶B、组组织织蛋蛋白白酶酶D和和组组织织蛋蛋白白酶酶L等等均均在在肿肿瘤瘤侵侵袭袭和基和基质质降解中起到相降解中起到相应应的作用。的作用。ECM水解水解酶酶还还参与参与调节肿调节肿瘤的血管生成。瘤的血管生成。总总之，之，细细胞的胞的遗传遗传特性和特性和环环境因素影响着境因素影响着肿肿瘤瘤细细胞与宿主胞与宿主细细胞的蛋白水解胞的蛋白水解酶酶的的产产生和分泌，生和分泌，影响着影响着肿肿瘤的侵瘤的侵袭袭与与转转移。移。对对影响蛋白水解影响蛋白水解酶酶表达的生物

35、活性因子的深入研究，将使表达的生物活性因子的深入研究，将使肿肿瘤侵瘤侵袭袭和和转转移的分子机理更加明确。移的分子机理更加明确。另一方面，另一方面，鉴鉴定定肿肿瘤瘤细细胞和宿主胞和宿主细细胞的蛋白水胞的蛋白水解解酶酶及其抑制因子的表达水平将有助于及其抑制因子的表达水平将有助于预测肿预测肿瘤的侵瘤的侵袭转袭转移能力和移能力和预预后的判断。后的判断。第五节第五节血管生成与肿瘤转移血管生成与肿瘤转移 肿瘤瘤血血管管形形成成(angiogenesis)是是指指肿瘤瘤细胞胞诱导的的微微血血管管生生长以以及及肿瘤瘤中中血血液液循循环建建立立的的过程。程。肿瘤瘤血血管管形形成成是是肿瘤瘤发生生、生生长和和浸浸

36、润与与转移移的的重重要要条条件件。随随着着对肿瘤瘤发生生机机制制研研究究的的不不断断深深入入,肿瘤瘤血血管管形形成成在在肿瘤瘤发展展中中的的重重要要地地位位及及抗抗血血管管生生成成治治疗肿瘤瘤的的作作用用成成为肿瘤瘤治治疗的的一一个个全全新新的的领域域。血血管管生生成成抑抑制制剂有有可可能能成成为抗抗肿瘤瘤的主要的主要药物，并物，并为最最终治愈治愈肿瘤提供有效手段。瘤提供有效手段。肿瘤血管生成过程肿瘤血管生成过程 1、血管血管扩张扩张、通透性增加、通透性增加 2、内皮内皮细细胞增殖和迁移胞增殖和迁移 3、管腔的形成管腔的形成肿肿瘤新生血管的特点瘤新生血管的特点肿肿瘤血管生成的瘤血管生成的调调解

37、解第五节第五节血管生成与肿瘤转移血管生成与肿瘤转移病理的血管形成，特病理的血管形成，特别是是肿瘤条件下的血管瘤条件下的血管形成呈持形成呈持续、失控性的、失控性的过程。程。生理条件下严格受控生理条件下严格受控血管血管发生生胚胎胚胎发育形成原始血管育形成原始血管结构构出芽方式出芽方式继续增生分化出新生血管增生分化出新生血管血管形成血管形成血管生成血管生成毛毛细血管基底膜降解血管基底膜降解,EC迁移、增殖迁移、增殖形成管状形成管状结构，基底膜及血流构，基底膜及血流贯通通一、肿瘤血管生成过程一、肿瘤血管生成过程 血管形成过程血管形成过程（1 1）原血管基底膜的）原血管基底膜的酶解；（解；（2 2）内皮

38、）内皮细胞的迁移；胞的迁移；（3 3）内皮）内皮细胞的增殖；（胞的增殖；（4 4）新生毛）新生毛细血管的成熟器官化构建。血管的成熟器官化构建。From L.J.Kleinsmith,Principles of Cancer Biology.Copyright(c)2006 Pearson Benjamin Cummings.内皮细胞未分化细胞血 管 生 成血 管 新 生细胞分裂细胞分裂血管新生和血管生成血管新生和血管生成肿瘤无血管形成的支持就不能进一步增长肿瘤无血管形成的支持就不能进一步增长肿瘤生长过程肿瘤生长过程肿瘤生长休眠期肿瘤生长休眠期直径直径 12mm瘤体积增大瘤体积增大,浸润、转移浸

39、润、转移有诱导血管形成的能力有诱导血管形成的能力血管前期血管前期血管期血管期 肿瘤血管形成这一过程既受机体神经内分泌因肿瘤血管形成这一过程既受机体神经内分泌因素影响，又受肿瘤细胞和肿瘤基质细胞表达的生长素影响，又受肿瘤细胞和肿瘤基质细胞表达的生长因子调控。因子调控。局限生长的局限生长的 小肿瘤小肿瘤肿瘤持续生长并肿瘤持续生长并 发生扩散发生扩散血管血管新生新生 肿瘤新生血管肿瘤新生血管二、肿瘤新生血管的特点二、肿瘤新生血管的特点失失控控性性：肿肿瘤瘤新新生生血血管管出出现现迅迅速速，生生长长快快，并并呈呈持持续续性性，10%20%的的肿肿瘤瘤血血管管内内皮皮细细胞胞始始终终处处于于DNA合合成

40、成状状态态,这这种种持持续续的的血血管管生生成成是是由由肿肿瘤瘤组组织织血管生成生长因子持续高水平释放造成的。血管生成生长因子持续高水平释放造成的。不不成成熟熟性性：不不规规则则、窦窦状状壁壁薄薄、BMBM膜膜厚厚薄薄不不一一、断断裂裂、碎碎片片或或缺缺乏乏。内内皮皮细细胞胞超超微微结结构构中中管管样样小小体体明明显显增增多多，细细胞胞之之间间连连接接松松散散。部部分分毛毛细细血血管管壁壁缺缺乏乏内内皮皮细细胞胞。很很少少进进化化为为成成熟熟的的小小动动脉脉或或小小静静脉脉，不不具具收收缩缩功功能能，不不受受神神经经体体液液调调节节。对对正正常常血血管管有有活活性性的的物物质质对对该该血血管管

41、不不起起作作用用(乙乙酰胆碱、血管紧张素酰胆碱、血管紧张素、温度）。、温度）。血管异常生长血管异常生长 肿肿瘤瘤不不同同区区域域的的血血管管有有不不同同的的形形态态，反反映映了了肿肿瘤瘤生生长长不不同同时时间间内内微微血血管管变变化化状状态态与与癌癌细细胞胞生生长长、增增殖殖不均匀有关。不均匀有关。新新生生的的CapCap从从肿肿瘤瘤外外围围长长入入肿肿瘤瘤中中，并并相相互互吻吻合合形形成成外围血管网，再进一步分支进入肿瘤深部；外围血管网，再进一步分支进入肿瘤深部；新新生生的的CapCap网网直直接接进进入入肿肿瘤瘤中中央央，呈呈树树状状向向外外分分支支，肿肿瘤瘤细细胞胞分分裂裂增增殖殖直直接

42、接形形成成肿肿瘤瘤血血管管，随随肿肿瘤瘤长长大大血管不断地向外延伸，并与外围血管不断地向外延伸，并与外围CapCap网相连。网相连。一一般般认认为为外外周周血血管管丰丰富富时时，中中央央血血管管少少，而而中中央央血血管丰富时，外围血管则少。血管丰富区管丰富时，外围血管则少。血管丰富区热点热点 在在肿肿瘤瘤血血管管形形成成前前期期与与机机体体内内原原先先的的血血管管采采取取了了共共生生方方式式，而而不不是是相相互互抵抵抗抗破破坏坏,因因而而没没有有引引起起中央坏死，血管外周也没有血管生成中央坏死，血管外周也没有血管生成。肿瘤中血供与血流速度不同肿瘤中血供与血流速度不同肿肿瘤瘤中中有有细细胞胞丰丰

43、富富区区、边边缘缘区区、半半坏坏死死区区和和坏坏死死区区，各各区区血血供供不不尽尽相相同同，半半坏坏死死区区与与坏坏死死区区血血流流明明显显减减少少减减慢慢，非非坏坏死死区区血血流流速速度度可可以以快快于于正正常常组组织织。大大肿肿瘤瘤血血流流速速度度的的均均值值低低于于小小肿肿瘤瘤，在在大大肿肿瘤瘤内内血血管管内内皮皮细细胞胞的的营营养养供供给给少少，肿肿瘤瘤中中实实际际增加的效应血管管径小，血流慢，营养耗尽。增加的效应血管管径小，血流慢，营养耗尽。癌细胞更新速度快于内皮细胞发生乏氧性坏死癌细胞更新速度快于内皮细胞发生乏氧性坏死在在肿肿瘤瘤周周围围内内皮皮细细胞胞增增生生指指数数为为2.2，

44、肿肿瘤瘤细细胞胞增增生生指指数数为为7.3。同同样样小小鼠鼠瘤瘤细细胞胞22小小时时更更新新一一代代，血血管管内内皮皮细细胞胞的增殖是的增殖是50小时更新一代。小时更新一代。用用显显微微分分光光光光度度计计研研究究肿肿瘤瘤血血流流的的质质与与量量，其其中中红红细细胞胞常常出出现现完完全全性性脱脱氧氧，瘤瘤内内约约1040仅仅为为内内皮皮细细胞胞所所构构成成的的血管，无相应的营养血流，血管，无相应的营养血流，氧利用率很低氧利用率很低。癌癌细细胞胞增增生生、癌癌内内缺缺乏乏淋淋巴巴管管网网，瘤瘤体体间间流流体体静静脉脉压压升升高高、压迫小血管，压迫小血管，使瘤内血流量仅为正常的使瘤内血流量仅为正常

45、的110瘤瘤细细胞胞无无氧氧酵酵解解产产生生大大量量H+，使使肿肿瘤瘤中中存存在在着着不不同同程程度度的的低营养、低低营养、低PH值、低氧的三低细胞群值、低氧的三低细胞群。肿肿瘤瘤微微循循环环较较肿肿瘤瘤生生长长表表现现出出低低效效和和相相对对不不足足，肿肿瘤瘤组组织织特别是中心部位常常因为缺血、缺氧而坏死。特别是中心部位常常因为缺血、缺氧而坏死。较较大大的的癌癌块块中中间间动动、静静脉脉分分支支吻吻合合可可形形成成血血管管湖，这些统称为湖，这些统称为肿瘤相关性血管病变肿瘤相关性血管病变。血血管管内内皮皮细细胞胞的的异异质质性性是是其其突突出出的的生生物物学学特特性性，主主要要表表现现在在内内

46、皮皮细细胞胞的的结结构构、功功能能、抗抗原原成成分分或或/与与代代谢谢特特点点上上。在在某某些些器器官官的的肿肿瘤瘤组组织织中中，其其血血管管内内皮皮细细胞胞仍仍保保留留着着该该器器官官的的抗抗原原性性（如如脑脑、卵卵巢巢、肺肺癌癌的的血血管管内内皮皮细细胞胞具具有有这这些些肿肿瘤瘤细细胞胞表表达达的的抗抗原原），说说明明内内皮皮细细胞胞表表面面抗抗原原来来源源的的部部位位可可能能在在肿肿瘤瘤转转移移时时的的选选择择性性粘粘附附、体体液液因因子子的的区区域域性性释释放放中中发发挥挥作作用用。或或由由这这些些肿肿瘤瘤细细胞胞演演化化为为内皮细胞。内皮细胞。血管形成新方式血管形成新方式-拟血管生成

47、拟血管生成 1999年年美美国国Iowa大大学学的的Maniotis等等研研究究人人的的眼眼葡葡萄萄膜膜黑黑色色素素瘤瘤微微循循环环而而发发现现了了一一种种与与经经典典的的肿肿瘤瘤血血管管生生成成途途径径完完全全不不同同的的、不不依依赖赖内内皮皮细细胞胞的的全全新新的的肿肿瘤瘤血血管管生生成成、一一种种全全新新的的肿肿瘤瘤内内血血管管生生成成模模式式。黑黑色色素素瘤瘤细细胞胞通通过过自自身身变变形形并并与与细细胞胞外外基基质质相相互互作作用用模模仿仿血血管管壁壁结结构构形形成成可可输输送送血血液液的的管管道道系系统统，从从而而重重建建肿肿瘤瘤的的微微循循环环,并并在在某某个个环环节节与与宿宿主

48、主血血管管相相连连使使肿肿瘤瘤获获得得血血液液供供应应，并并将将这这个个过过程命名为血管生成拟态程命名为血管生成拟态(vasculogenicmimicry)。血血管管生生成成拟拟态态特特点点为为：肿肿瘤瘤细细胞胞通通过过自自身身变变形形和和基基质质重重塑塑产产生生血血管管样样通通道道,通通道道内内无无内内皮皮细细胞胞衬覆，通道外基底膜衬覆，通道外基底膜PAS染色为阳性。染色为阳性。1、血管生成拟态的特点、血管生成拟态的特点在在血血管管生生成成拟拟态态中中,一一层层厚厚薄薄不不一一PAS阳阳性性物物质质将将瘤瘤细细胞胞和和血血流流分分开开(红红细细胞胞在在PAS阳阳性性物物质质形形成成的的管管

49、道道中中流流动动,该该管管道道是是瘤瘤细细胞胞构构建建的的无无细细胞胞血血管管)；血血管管生生成成拟拟态态中中；肿肿瘤瘤血血管管是是由由高高度度侵侵袭袭性性肿肿瘤瘤细细胞胞以以无无内内皮皮细细胞胞衬衬覆覆的的形形式式形形成成的的，并并非非是是在在血血流流冲冲力力下下被被动动形形成成的的，或或由由内内皮皮细细胞胞增增生生形形成；成；毛毛细细血血管管通通过过出出芽芽的的方方式式进进入入肿肿瘤瘤组组织织内内,可可以以见见到到在在瘤瘤细细胞胞之之间间有有漏漏出出的的红红细细胞胞,而而血血管管生生成成拟拟态中基质衬覆的血管内很少看见红细胞漏出；态中基质衬覆的血管内很少看见红细胞漏出；微微血血管管中中可可

50、以以见见到到微微血血栓栓的的形形成成,而而血血管管生生成成拟拟态态的的图图案案样样血血管管中中很很少少有有微微血血栓栓,有有人人可可能能据据此此推测瘤细胞或者血管外基质有抑制凝血功能推测瘤细胞或者血管外基质有抑制凝血功能;血血管管生生成成拟拟态态大大约约有有7种种不不同同形形状状的的PAS阳阳性性图图案案:直直的的、平平行行排排列列的的、十十字字交交叉叉的的、彩彩虹虹样样的的(没没有有完完全全封封闭闭)、有有分分支支的的彩彩虹虹样样、封封闭闭的的环环状状和和网网络络状状的的通通路路(即即最最少少有有3个个背背靠靠背背的的PAS阳阳性性环环)。封封闭闭的的环环形形PAS阳阳性性血血管管图图案案往