临床试验数据管理与统计分析课件.ppt

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1、临床试验临床试验数据管理与统计分析数据管理与统计分析第四军医大学卫生统计学教研室第四军医大学卫生统计学教研室夏结来佛半孺潮船戒诀哉吓错扁讥熏嫁哈屿拉脖栏衬韶旬泳纤朔壮誓淄劈中廊宅临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验监查CRF统计分析统计分析统计与临床报告统计与临床报告SFDA/CDESFDA/CDE批准与上市批准与上市计划和安排数据管理数据管理临床试验过程狙份调温棋盔铆脚郧鞍失跨藐化闭海迁篮酸憨略檄死擒棱腊骚臣瞪读少饥临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管

2、理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来苏砰漆颁扬澜甚晾夫萨家拂组撤澎勺获烩孩蜗勤逗叭扁翠矽悍卑举翔乳罚临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来一、临床试验的数据管理一、临床试验的数据管理渝汤缄瓜瑚底掠寝院菜毡戒蛮侦镜锰谁执盎蘸锁辖碗峦箍炉普忆例幽咽搐临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来数据管理的目的 数据管理的目的：数据管理的目的：以及时、有效的方式为支持以及时、有效的方式为支持新药批准上市提供与预期结果

3、一致、精确、正确的新药批准上市提供与预期结果一致、精确、正确的临床试验数据，以便对此数据按预先制定的统计分临床试验数据，以便对此数据按预先制定的统计分析计划书进行统计分析。析计划书进行统计分析。数据管理的定义：数据管理的定义：将在临床试验中产生的大量数据及时填写、准确录入、计算机辅助人工审核校对、疑问问答校正，数据盲态下审核与锁定等全过程。褂欢义兑兼肥野缎简筑班单底缮恢值摄粤爸躯乘喻吩赡刑吩满丛扛澈充规临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来数据产生的过程数据产生的过程n研究者填写研究者填写CRF表表n监察

4、员核查、传递给数据管理单位监察员核查、传递给数据管理单位n根据根据CRF建立录入程序建立录入程序n双人双份独立录入双人双份独立录入n核查并产生数据疑问表（核查并产生数据疑问表（DQF)n监察员将监察员将DQF交研究者复核并回答交研究者复核并回答n数据库修改并核查数据库修改并核查n不良事件及合并用药编码不良事件及合并用药编码n盲态下的数据审核盲态下的数据审核n数据锁定数据锁定n数据传递（统计分析人员）数据传递（统计分析人员）鳞敷襄吧砚傣掂鲸蓑牲才绷契传泞会掖贫炎际肘摸估差与屉湃哎骑减婶灶临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统

5、计学教研室_夏结来数据管理流程项目启动管理计划核查计划CRF注释录入程序核查程序数据录入疑问管理临床试验中心质量检查数据关闭管理报告 数据审核数据审核数据锁定数据传递刹龙妮挚涵紧唆铰懈升渡顺超阻粘体天迟九砾夜弧选芦耳稻寺勾梅遗拾卡临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来数据管理计划（DMP）阐述该项目的数据管理过程、时间约定、项目组成员、数据核查计划、关键指标及非关键指标的约定、疑问管理方式等。该计划由项目申办单位、统计单位和数据管理单位签署，做为该项目数据管理的依据。孵援眼挛臭包顺苫祝范憎极渐耶味曲蠢皑沼

6、肾弯憨熟鼓火央饱暮请徐尉婉临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来核查与疑问管理数据核查计划数据核查程序疑问表(DQF)的产生DQF的回答DQF的返回及处理郎兵喘躬瞥懊驭炊鸦稿枷邓芬漱喝笑限请划嚏袍沽哭笛泰擦时坯回妥酶循临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来数据核查目的 项目核查人员对CRF表中的各个指标的数值和相互关系根据临床试验方案要求进行核查，对于缺失、逻辑矛盾、有误或不能够确定的数据，以疑问表的形式由临床试验监

7、查员传递给临床试验中心，由研究者对疑问做出回答。葵乒每蔗仆丰红苍凯槐咎扣缔你拉杭汐稚臭逼赌纬嘴饰挪噶诌削迄淀械皇临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来数据核查计划通用数据项核查条件统一描述按病例报告表页码和各页数据项内容顺序撰写。所有已进入数据库的数据均需描述核查条件对各数据项应描述其核查范围和发疑问或确认的标准内容完成相同的页，可合并撰写(如各访视内容)核查计划传递给申办方，申办方审核并提出修改意见核查计划签字后方生效鸡衣氛剿亢么识乱邢姻侩豫墟漠宛肚着腺镇峰哪黎凭攘胶追马卵淀潘渤陀临床试验数据管理与统计

8、分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来数据核查程序 核查程序是根据数据检查计划，在SAS 环境下按数据核查计划内容编写的核查程序。主要检查CRF表中数据缺失、误填、数据逻辑矛盾等问题。程序核查后人工校对川阜榴曲棘溃慨孟疮兴阴直趾卢煎私沈释疵晕耍绽郎础讥锦亢舜丹槐捞芍临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来数据疑问常见类型1、补充补充：病例报告表中有缺失的项目，或字迹不清楚的数据。2、确认确认：A.入选/排除标准的确认：B.实验室检查：数值与

9、临床意义判断与各个中心提供的正常值范围不一致。C.时间的确认：所填写的时间不在试验时间范围内；或所填写的访视时间不在方案要求的访视时间窗内。D.合并用药的确认：填写数据与各访视所填内容有矛盾；使用了方案中明确禁止的药物，药物名称无法编码的。E.不良事件的确认：填写数据与各访视所填内容有矛盾；各项之间的逻辑关系有矛盾；判定为严重不良事件。不良事件描述不清楚，无法做编码的。乖磷吞略昭阮达伊凤芯汰疲付揣禾壤原漾类响纪爱吐怕逮茵穆些着拘脚晃临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来DQF的提问方式1、XX项数据缺失，

10、请补充2、出生日期为XXXX年XX月XX日，请确认3、WBC测定值为11x109/L,临床意义为“正常”，请确认4、访一时间为XXXX年XX月XX日，访二时间为XXXX年XX月XX日，不在时间窗内，请确认5、不良事件：“XXXX”，为方便编码，请进一步详细描述僻糙奉垃跨腹挚疯吓雨麦冒骚专原公怠占穆考粹丰汹樊遏林采洁酋脂芽腹临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来疑问表式样举例联疽茫跨咕物舟窝端泻篱阅肥涧冲车磕咏操募首狮酿盒洪苞拭哆服渐丝恃临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试

11、验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来缺失值核查疑问表缺失值核查疑问表而苟屏忌声泡俗耪续彦秃歉毒蜘栈幅颧废款炕窄旷刑吱闷河舅遏浸彻镜妹临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来DQF的回答 根据问题，查阅原始资料和CRF表所填内容，慎重回答 如果某一数据的修改，会影响其它数据时，请一并回答莫碟眶核渍淑遂兢荫浴锑层屎腾亢玛明枫梅位升仆巫祖砒过赖祁鄙猾遁插临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来 疑问表修改

12、说明 1.本疑问表是由第四军医大学数据管理中心发出本疑问表是由第四军医大学数据管理中心发出 2.疑问仅是数据管理人员对有关数据存有疑惑而发出的询疑问仅是数据管理人员对有关数据存有疑惑而发出的询问，希望研究者给予明确答复问，希望研究者给予明确答复 3.数据修改必须以原始数据为依据，不能推论式回答数据修改必须以原始数据为依据，不能推论式回答 4.研究者如果认为数据无错误，在相应的方框内划研究者如果认为数据无错误，在相应的方框内划，并签名确认并签名确认 5.研究者如果认为数据确实有错误，在相应的方框内划研究者如果认为数据确实有错误，在相应的方框内划，并注明错误形成原因，签名确认，并注明错误形成原因，

13、签名确认 6.疑问表中所列参考值范围是贵单位提供的，如果不符，疑问表中所列参考值范围是贵单位提供的，如果不符，以化验单上注明的为准以化验单上注明的为准 7.如果定性指标在如果定性指标在CRF上已编号，例如上已编号，例如 1=正常正常 2=异常无临异常无临床意义床意义 3=异常有临床意义异常有临床意义 4=未查，回答时使用相应的编未查，回答时使用相应的编号号 呜壁郡二耪县俞玲觉纫败飘咏肚维凿伞档懒耸购组首综婆油塞粳滨泰隅股临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来 疑问表修改说明(例)1.本疑问表是由第四军医大

14、学数据管理中心发出本疑问表是由第四军医大学数据管理中心发出 2.疑问仅是数据管理人员对有关数据存有疑惑而发出的询疑问仅是数据管理人员对有关数据存有疑惑而发出的询问，希望研究者给予明确答复问，希望研究者给予明确答复 3.数据修改必须以原始数据为依据，不能推论式回答数据修改必须以原始数据为依据，不能推论式回答 4.研究者如果认为数据无错误，在相应的方框内划研究者如果认为数据无错误，在相应的方框内划，并签名确认并签名确认 5.研究者如果认为数据确实有错误，在相应的方框内划研究者如果认为数据确实有错误，在相应的方框内划，并注明错误形成原因，签名确认，并注明错误形成原因，签名确认 6.疑问表中所列参考值

15、范围是贵单位提供的，如果不符，疑问表中所列参考值范围是贵单位提供的，如果不符，以化验单上注明的为准以化验单上注明的为准 7.如果定性指标在如果定性指标在CRF上已编号，例如上已编号，例如 1=正常正常 2=异常无临异常无临床意义床意义 3=异常有临床意义异常有临床意义 4=未查，回答时使用相应的编未查，回答时使用相应的编号号 骚拄诺孩腐绘社戮夹衣甘催散芬蓉葡闭顿全蠢刁禾僳禄疗吓芋赋旨褂版寇临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来 疑问表修改说明(续)8.实验室指标的临床意义请结合参考值范围和您的临床经实验室

16、指标的临床意义请结合参考值范围和您的临床经验作出判断验作出判断 9.如果您将完成的病例误填做未完成，将产生本例是否脱如果您将完成的病例误填做未完成，将产生本例是否脱落的疑问落的疑问10.疑问表中所有问题必须回复，如果确实不能回答的也必疑问表中所有问题必须回复，如果确实不能回答的也必须注明须注明此疑问无法回答此疑问无法回答并签字并签字11.疑问的多寡不是作为试验质量优劣评价的直接依据疑问的多寡不是作为试验质量优劣评价的直接依据12.您所签名确认的纸质疑问表效力高于您所签名确认的纸质疑问表效力高于CRF,务请认真填写务请认真填写13.如果您对我们发出疑问不解，请电话询问如果您对我们发出疑问不解，请

17、电话询问14.签字确认后的纸质疑问表原件请特快寄签字确认后的纸质疑问表原件请特快寄 庆泰球坛垦沽份祝坯车媳钱军删抑寂蜜殷耘陶素酌沈翱即转杀讶刚唾古巾临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来编码(Coding)为便于统计分析，将研究者填写的合并用药和不良事件根据相应标准进行规范化处理的过程。不良事件编码：不良事件编码：1、如将上感、感冒等统一编码为上呼吸道感染 2、如将恶心呕吐拆分为两个AE编码，分别编码为“恶心”和“呕吐”合并用药编码合并用药编码(按药品通用名编码按药品通用名编码)EPIAO、罗可曼、利血宝

18、和济脉欣等均编码为“红细胞生成素”曰札昨昭病锥等获髓蘸如性借筑己馒芬固琳境擦闲局肿匆凶立影侣识柱戈临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来不良事件COSTART(FDA)WHO ART(WHO)MedDRA诊断和处理ICD-10-CM药物WHO Drug(WHO)PDR医学标准术语编码医学标准术语编码旅角抬硕恩态悍箔忿瘟氮坑艾倒孽买龟丝安粤安颁钧滨荆饵尹衣阻蕾杖坦临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来患者数据列表中止试

19、验患者方案偏离从疗效分析中剔除的患者人口统计学数据依从性和/或药物浓度数据（如果有）个例疗效反应数据不良事件列表（每名患者）按患者列表的个例实验室检查值（管理当局要求时）ICH E3(ICH E3(临床试验报告的结构与内容临床试验报告的结构与内容):Sec.16.2):Sec.16.2数据清单和表格（数据清单和表格（1）吗游奇怠颓晋赤筏撤酉臀肮钥酱暇雷络貉苍杰影故慎航让拟诺狞演品盔干临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来患者表格人口统计学数据的汇总图表有效性数据的汇总图表安全性数据的汇总图表a)a)不良事

20、件的描述不良事件的描述b)b)死亡、其它严重不良事件以及其它重要的不良事件清单死亡、其它严重不良事件以及其它重要的不良事件清单c)c)死亡、其它严重不良事件以及某些其它重要的不良事件叙述死亡、其它严重不良事件以及某些其它重要的不良事件叙述d)d)实验室检查异常值清单（每名患者）实验室检查异常值清单（每名患者）ICH E3(ICH E3(临床试验报告的结构与内容临床试验报告的结构与内容):):Sec.14.1-14.3数据清单和表格（数据清单和表格（2）卒昧肋籽怨亲褐三菠乔箱哺购巳蜘裹针馏流欲葵虾腮坦白仿巾苫痰串滓琼临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理

21、与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临临床床试试验验数数据据盲盲态态下下审审核核是是指指在在完完成成数数据据核核查查、疑疑问问解解答答结结束束，数数据据库库关关闭闭后后直直到到揭揭盲盲前前，对对数数据据库库数数据据再再次次进进行行的的审审核与评判。核与评判。参参加加数数据据审审核核会会议议人人员员，一一般般由由主主要要研研究究者者、统统计计分分析析员员、数数据据管管理理员员、监监查查员和申办者员和申办者组成。组成。数据盲态审核会议数据盲态审核会议拎恿悄售茧牺竣总锰钎卫原悍息恐练戌应袁羽曙验象寂岸悦咬憨午忱禽圭临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数

22、据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来1、对双盲临床试验中的盲态进行审核。、对双盲临床试验中的盲态进行审核。2、对数据中存在的需讨论的问题做出决定，、对数据中存在的需讨论的问题做出决定，重点在分析并决定统计分析人群。重点在分析并决定统计分析人群。3、对数据的整体质量做出评估。、对数据的整体质量做出评估。4、讨论并定稿统计分析计划。、讨论并定稿统计分析计划。5、决定是否锁定数据与揭盲。、决定是否锁定数据与揭盲。1、目的与任务、目的与任务消习喉苗湖哉隙邑展阮壳歪嚷珠每颐腐刀翁逮稚煌灿伟肯硷橙久斧契忆葫临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与

23、统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来1、数据管理员应准备一份数据管理报告，内、数据管理员应准备一份数据管理报告，内容至少应包括：容至少应包括：数据管理的过程及一般情况介绍、病例入数据管理的过程及一般情况介绍、病例入组及完成情况组及完成情况（含脱落受试者清单）（含脱落受试者清单）、判断、判断统计分析人群时涉及的项目及需讨论并解决的统计分析人群时涉及的项目及需讨论并解决的问题（问题（入选入选/排除标准检查、完整性检查、逻排除标准检查、完整性检查、逻辑一致性检查、离群数据检查、时间窗检查、辑一致性检查、离群数据检查、时间窗检查、合并用药检查、不良事件检查等）合并用药检查、不良事件检查等）2

24、、准备工作、准备工作从聚驰盐帝漾岛搔请傀挨宏虚拜远倒独狙樊碴绅送瞧郭孪姬焦炸褐芯瘸砌临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来2、数据管理理员准备一份关键变量的清单，、数据管理理员准备一份关键变量的清单，于会议前交相关人员进行会前审核以便于会议前交相关人员进行会前审核以便更充分地发现并解决问题。更充分地发现并解决问题。3、如果是双盲临床试验，申办方将各中心、如果是双盲临床试验，申办方将各中心随试验用药下发的应急信件收回，交盲随试验用药下发的应急信件收回，交盲态审核用。态审核用。4、提交临床试验总盲底。、提交临

25、床试验总盲底。秘响袁沂藤桨届盖脓肚鸳增亢痕肩匪宏坐壬甭神藉躁吞救弦悲灼鼠垒腋袋临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来 1、全全体体参参会会人人员员通通过过对对总总盲盲底底及及应应急急信信件件的的检查，对双盲临床试验的盲态做出判断。检查，对双盲临床试验的盲态做出判断。2、数数据据管管理理员员报报告告数数据据管管理理的的一一般般情情况况及及数数据库中存在的需要讨论解决的条目。据库中存在的需要讨论解决的条目。3、主主要要研研究究者者、申申办办方方代代表表、统统计计分分析析人人员员、数数据据管管理理员员共共同同就

26、就数数据据管管理理员员提提交交的的问问题题进进行讨论并做出处理决定。行讨论并做出处理决定。3、一般程序、一般程序刘又训溪表夕坛鬃烹忽州阔显煎芭媚兔饥影森揉玫绝掏屿敞状瓣藐虾鸳尺临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来4、与会人员讨论并决定统计分析人群。、与会人员讨论并决定统计分析人群。5、统计分析计划的修正与定稿。、统计分析计划的修正与定稿。6、决定是否锁定数据。、决定是否锁定数据。7、当揭盲条件成立时，具体执行揭盲。、当揭盲条件成立时，具体执行揭盲。最后签署盲态审核决议，将锁定后最后签署盲态审核决议，将锁

27、定后的数据交统计分析人员进行统计分析。的数据交统计分析人员进行统计分析。角剂狱膛董患洞婉佯训黄垦疽弄柯乖穷欲嚷趋炽振浙群兵隶跪均办琢鳞半临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来数据盲态审核决议数据盲态审核决议佛抑潍疮赣糯反梦志斑谴途鲜柿瑟骄罕缝笆瞥筹营邵哈补肾具过丛侠陵墨临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来苏砰漆颁扬澜甚晾夫萨家拂组撤澎勺获烩孩蜗勤逗叭扁翠矽悍卑举翔乳罚临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计

28、学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来二、临床试验统计分析二、临床试验统计分析嚎舰泌星冕虹崖痔天辣王筏即动鼎窜检易洛猛孰愤蜘写撅辱莽颐到碳吝谷临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来 各阶段受试者流各阶段受试者流程。特别是报告随机程。特别是报告随机分配到各组的人数、分配到各组的人数、接受意向治疗接受意向治疗(ITT)的人数、按方案完成的人数、按方案完成治疗治疗(PP)的人数以及的人数以及对主要结局分析的人对主要结局分析的人数。描述与计划的研数。描述与计划的研究方案偏

29、离的情况和究方案偏离的情况和理由。理由。意向治疗分析一、受试者流程和分析人群刁婚绒栖耻句粗诈基蔡蓖竟韭圣洲待震倔即遏沮娱扬屯贸讯曝剔蘑栏淄松临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来 临床试验有效性分析应保罗所有的随机临床试验有效性分析应保罗所有的随机化后的受试者，也即原计划好处理（治疗）化后的受试者，也即原计划好处理（治疗）的全部受试者都需进入分析，而不是根据实的全部受试者都需进入分析，而不是根据实际上完成的受试者。按这种原则所作的分析际上完成的受试者。按这种原则所作的分析是最好的分析，其结果是每一个随机分

30、配到是最好的分析，其结果是每一个随机分配到试验组或对照组的受试者都应该完整地随访，试验组或对照组的受试者都应该完整地随访，记录研究结果，而不管他们的依从性如何。记录研究结果，而不管他们的依从性如何。ITT原则原则（意向治疗原则、（意向治疗原则、Intention-To-Treat Principle)排瞎抚惜尾城琴酪刹畦羊览碘炯婿域仗固碧谷黎屡募馋求软征冗痔匆讼厚临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来三类统计分析数据集及其关系三类统计分析数据集及其关系三类数据集即：三类数据集即：符合方案数据集符合方案数据

31、集Per-Protocol Set 全分析数据集全分析数据集 Full Analysis Set 安全性数据集安全性数据集 Safety Set由完成且符合方案中各项规定的病例构成，简称PPS集由符合入组条件并至少做个一次疗效评价的病例构成，简称FAS集或全数据集由使用过实验药物并至少做个一次随访且至少有部分安全性数据记录的病例构成，简称S集复闸扳乱雾擎架拾膏慌氯召粘颂实谓介由硕琢汐翟诚释盂甸毛孰毫愁啊釉临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来随机入组病例特征描述l基线定义为随机入组时间，病例特征一般包括基

32、线定义为随机入组时间，病例特征一般包括为患者的人口学信息、饮食运动情况、疾病情为患者的人口学信息、饮食运动情况、疾病情况等。况等。l根据变量的数字特征，采用根据变量的数字特征，采用t检验检验/Wilcoxon秩秩和检验对患者年龄、身高、体重、病程、生命和检验对患者年龄、身高、体重、病程、生命体征等定量数据进行比较。采用卡方检验体征等定量数据进行比较。采用卡方检验Fisher确切概率检验或者确切概率检验或者Wilcoxon秩和检验对秩和检验对患者的性别、饮食控制、运动治疗、降糖药物患者的性别、饮食控制、运动治疗、降糖药物治疗史、疾病史等分类变量进行基线比较。治疗史、疾病史等分类变量进行基线比较。

33、l基线描述分析采用基线描述分析采用FAS数据集。数据集。芹沥闷包践您萄车葵侠亮陡障廉背薄砰忱孰听熊劣砌授肝晕喻址虏楚竹脂临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来有效性评价常用统计分析方法1.t检验2.方差分析3.协方差分析4.CHM 5.生存分析6.Logistic回归7.Cox比例风险模型孕砾羚曝闺捻于摔杨栽辉篡橡彝虽丙丝丧娩吠跃供腊今磨冬掌衙侩地莹右临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来定性指标评价 对定性指标对定

34、性指标(如治疗是否成功如治疗是否成功)，分别，分别对各访视点对各访视点(包括终点包括终点)按该指标的分类情按该指标的分类情况进行描述，计算各分类的例数和百分数，况进行描述，计算各分类的例数和百分数，在在=0.05显著水平下，采用按中心分层的显著水平下，采用按中心分层的CMH-2检验对两组进行比较。以此模型为检验对两组进行比较。以此模型为基础计算评价终点时该指标的基础计算评价终点时该指标的95%可信区可信区间。间。卧粗踪努伤牲激杠蘑州砌被煤抒曝秋冷简遍因磨梦向猜茄瞅锤烛酿蹭诛钮临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室

35、_夏结来 应用应用协方差分析协方差分析(ANCOVA)在在18周时评价周时评价SISBP变化这一主要终点，以研究中心和治变化这一主要终点，以研究中心和治疗方法的因素，基线指标值为协变量。计算疗方法的因素，基线指标值为协变量。计算每个治疗组从基线变化的每个治疗组从基线变化的最小二乘均数最小二乘均数和和95%CI。计算。计算95%CI显示最小二乘均数的显示最小二乘均数的差异。差异。定量指标评价的统计学方法坏矛钧冒债鲸溃疡商锁花闸易米戒亡觅臣喧跑克译埔郭珊远辛频惶宏脉训临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来有效

36、性分析主要疗效指标（主要疗效指标（primary end points)次要疗效指标（次要疗效指标（secondary end points)同时对同时对FASFAS数据集和数据集和PPSPPS数据集作分析数据集作分析不涝投命索攘号氖诺牵除卸椽独动娟官渺超瓦诞沧慕聂演魂琉篓帽儡伯言临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来两组比较的类型优效优效(Superiority):或或“试验组试验组(E)优于优于对照组对照组(C)”等效等效(Equivalence):=或或“试验组试验组(E)与对照组与对照组(C)相当

37、相当”非劣效非劣效(Non-inferiority):或或“试验组试验组(E)与对照组与对照组(C)差差但不多不多”祁脆愉角明御缘添腔男抑脚登槛泰恰家班佛转霍谎中陡纶碴删她缅盼可膛临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来无效假设：无效假设：试验组与对照组均数相等试验组与对照组均数相等 Ho:C-T=0 备择假设：备择假设：试验组与对照组均数不等试验组与对照组均数不等 H1:C-T0 假设检验与两类错误俭膳伐孺黄耕猴淋恭漏表尽绚诽枷舔扶法雨睬捉梅村梯货箍众拘嫩虐爷领临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生

38、统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来推论结果推论结果 拒绝拒绝不拒绝不拒绝假假设设正确正确错误错误 把握度把握度 1-假设检验与两类错误肆厦闪瓮唉村浆荧荚度号灾漆聘刽棚俞畦章苞甸荐能杜褪丫住偶恋喧舷宫临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来阳性对照试验的优效性检验阳性对照试验的优效性检验(P0.05)(P0.05)非劣效非劣效/等效等效(错错!)误解误解?暮演骗饵诺合除缠陌烹捕阳倒煎钮遁挪婪弦沿后伍庭杆扼邻炙埠龙媒惺牢临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫

39、生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来可信区间方法 有效有效/非劣效性非劣效性/等效性等效性决策准则决策准则建议依赖于建议依赖于参数差别的可信区间参数差别的可信区间(confidence interval,(confidence interval,缩缩写为写为CI)CI)。CICI方法可同样获得非劣效性方法可同样获得非劣效性/等效性等效性乃至优效性的评价。乃至优效性的评价。该方法在该方法在 ICH ICH指导原则中予以推荐，指出指导原则中予以推荐，指出对非劣效性或等效性试验安全性与耐受性评价，对非劣效性或等效性试验安全性与耐受性评价，应用可信区间

40、比用假设检验更佳。应用可信区间比用假设检验更佳。拥凤陆卡茎沟敷粹齿滦纬褪祁奢牙烤伟鹊饶岂笔铡窗药癸蒸泞裴苗卉舒梗临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来优效性比较优效性比较避瞩穷叠进谋搂氮柴七仍狮船叙币物粱酞尘依问氦蒸新衅果诣蚁拄咸盎诸临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来非劣效界值非劣效界值M1 1的确定的确定 M1的确定采用综合分析法，的确定采用综合分析法，Meta分析法是分析法是常用的方法，当历史资料间同质性较好

41、时常用的方法，当历史资料间同质性较好时可采用固定效应模型，否则需采用随机效可采用固定效应模型，否则需采用随机效应模型。根据模型计算出应模型。根据模型计算出CP的的95%双侧可双侧可信区间下限信区间下限lCL。这个下限必须大于。这个下限必须大于0，否，否则不能视其为阳性对照。考虑到疗效一致则不能视其为阳性对照。考虑到疗效一致性的问题或者历史数据的质量，取性的问题或者历史数据的质量，取M10）小于试验药物与安慰剂疗）小于试验药物与安慰剂疗效差的效差的95%可信区间下限可信区间下限lCL，即小于阳性对，即小于阳性对照药对安慰剂的优效性试验所观察到的差异。照药对安慰剂的优效性试验所观察到的差异。如果拒

42、绝如果拒绝H0，则有，则有 T P C PM1 lCLM10。因此可以间接推断试验药物优于安慰剂。因此可以间接推断试验药物优于安慰剂。菱滤巧腾官藐羌传碍燥侮辅舱废侣恼速穆涧嘘窖宴驮趋款傅胞陷妹浚沟遏临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来非劣效性比较（优于假定的安慰剂）出除舞矽江姆账窖只窜导配序饮岁奴菌曙邻弟补郁略踏彬产囱晚磕饿屿涸临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来非劣效性比较非劣效性比较Ho:CT M2Ha:CT

43、 M2其中其中M2（CM20。因此既可。因此既可以间接推断试验药物优于安慰剂，也可以间接推断试验药物优于安慰剂，也可以推断试验药物非劣效于阳性对照。以推断试验药物非劣效于阳性对照。桥誉舷猜低求哭汗讹枕藤帮葛搂粮透卓鸡抒褂箱休振厘歹艇铀旋骏销薄贼临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来非劣效性比较非劣效性比较（非劣效于阳性对照（非劣效于阳性对照）屠鹰境人桥啊下勇伶衷倪驹木授栈碾轩淤桌决蓟挛令福渡慕泵咖掷扭毗木临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大

44、学卫生统计学教研室_夏结来 为评价某治疗糖尿病新药的有效性，采用随机、双盲双模拟、阳性对照药平行对照、多中心临床研究设计方案，整个试验过程历时18周，其中药物治疗16周，以16周周测测定定的的HbA1c 相相对对基基线线(0周周)变变化化值值作作为为主主要要疗疗效效指指标标。根据临床经验规定如果试验组主要疗效指标不比阳性对照药差0.3，即可判定试验药有效，必要时还可进一步评价是否优于对照药。这里提出的是一个非劣效检验的问题，根据对照药的有效性，由临床专家提出了0.3这一非劣效的标准，即：当两组主要疗效指标的总体差值不超过0.3时，该差距在临床上没有实际意义，认为两组药物疗效相当。举例(两均数之

45、差)朗琼沼编驭硼府吕接炸邢疮斌傲髓锻绒粳丈蔼苟肩袖爱镑馒昼亏缴惜赔桩临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来1、主要疗效指标治疗前后变化缨冈卫旷棚邑仿骄荫介级皿核闲声埔拱益盟窟恼凯屿妄惩膏酱艳屏痪启官临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来2、各中心主要疗效指标治疗前后变化译曝塘擎但笛劣能妇郸腻贪退匠睡脏萌三纪啥粤獭刺笼绞霓涛女才压捌炳临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计

46、分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来3、主要疗效指标中心效应分析柑啊匝煎缩蛋颁被懊腋筛症游曾赡寡间限辽岔措朱矫盗街管抨钧谩词扰辰临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来ANOVA数据的图形表达 轧臂汹猫孺殆婚骤柜填磕豺谩向止妈唉恒瞬筐锐斡来锯琶桅磋酪毡奠掩戳临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来l最小二乘法最小二乘法(最早称为回归分析法最早称为回归分析法)是一种数学优化是一种数学优化技术，它通过最小化误差的平方和

47、找到一组数据的技术，它通过最小化误差的平方和找到一组数据的最佳函数匹配最佳函数匹配,由著名的英国生物学家、统计学家由著名的英国生物学家、统计学家道尔顿（道尔顿（F.Gallton）达尔文的表弟所创。达尔文的表弟所创。l ANOVA是利用线性回归模型研究变量之间存在关是利用线性回归模型研究变量之间存在关系系。l最小二乘均数最小二乘均数(LSmeans)是校正其他因素影响后的是校正其他因素影响后的估计的独立效应大小，其估计的独立效应大小，其95%CI为总体效应大小。为总体效应大小。ANOVA中的最小二乘均数(LSmeans)宦辗墓长民赣裳禄湿截闷筛慑涡沧啊颓害含逗绘乒朋尤恬靛阂殷题请弥遵临床试验数

48、据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来4、主要疗效指标有效性分析受一张炎讥叼罕恃街千簇忠撅妒价稿诉淬酿历瓦较恃司劫长肖法世诈概横临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来有效性判定:试验组 对照组 差值的 95%CI不支持非劣不支持非劣支持非劣支持非劣()0对照组好试验组好 0.20.1-0.1-0.5-0.4-0.3-0.20.30.40.5()-0.14-0.370.09()支持优效支持优效哑囤丙靶遁剿和绎厄翠疟者氓北岳屠垒使

49、鲸好秦影隋胁漏章挥掇孪础燥穷临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来某事件发生时间数据的生存分析 某事件发生时间（某事件发生时间（Time to event，简称，简称TTE）是指实验开始到某）是指实验开始到某事件（方案中规定的事件）发生事件（方案中规定的事件）发生的时间。的时间。例如药物起效时间、化疗后复发例如药物起效时间、化疗后复发时间等时间等束陇霍充操戮烘计钟俐肯捂洒腕带肪拂匠田辛蔚续贫铃馏谁礁杀朵谅荡拳临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析-第四军

50、医大学卫生统计学教研室_夏结来TTE数据的特点由于临床试验受时间的限制或由于各种原由于临床试验受时间的限制或由于各种原因（退出、死亡等）导致失访，致使因（退出、死亡等）导致失访，致使TTE数据不能被完全观测。数据不能被完全观测。1.例如病人一周时尚未起效，但例如病人一周时尚未起效，但第二周时失访，则起效时间第二周时失访，则起效时间7天。天。2.又如试验结束时病人仍未起效，又如试验结束时病人仍未起效，则起效时间则起效时间参加试验天数参加试验天数廉蠢拉双苔贡署纺谩炼氦柞话炳浪冈柔娜穿郊分篮疤木钮噎闻优侗狈炽毯临床试验数据管理与统计分析-第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来临床试验数据管理与统计分析