《肿瘤内分泌治疗》PPT课件.ppt

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1、肿瘤内分泌治疗总论肿瘤内分泌治疗总论Cancer endocrine therapyMedical DepartmentMedical Department of of oncology oncology 杨杨 谨谨 YangJinYangJin 2011-05-24 2011-05-24肿瘤内分泌治疗Cancer endocrine therapy1.总论及基础知识回顾总论及基础知识回顾2.乳腺癌内分泌治疗（重点）乳腺癌内分泌治疗（重点）3.前列腺癌内分泌治疗前列腺癌内分泌治疗4.子宫内膜癌内分泌治疗子宫内膜癌内分泌治疗5.其他肿瘤内分泌治疗其他肿瘤内分泌治疗6.展望展望乳房的基本解剖结构乳

2、房的基本解剖结构 乳腺癌治疗选择乳腺癌治疗选择Surgery Surgery 手术治疗手术治疗Radiotherapy Radiotherapy 放疗放疗Chemotherapy Chemotherapy 化疗化疗Hormonal Therapy Hormonal Therapy 激素治疗激素治疗Immunotherapy Immunotherapy 免疫疗法免疫疗法Supportive Care Supportive Care 支持治疗支持治疗 什么是肿瘤的内分泌治疗 endocrine therapy内分泌治疗内分泌治疗endocrine therapy(ET)/hormonal Ther

3、apy(HT):激素是由机体内分泌细胞产生的一类化激素是由机体内分泌细胞产生的一类化学物学物质，其随血液循环到全身，可对特定的组织质，其随血液循环到全身，可对特定的组织或称或称为靶组织或靶细胞发挥特有的效用。为靶组织或靶细胞发挥特有的效用。总论：人体的主要内分泌腺内分泌治疗适用于：内分泌治疗适用于：乳腺癌乳腺癌子宫内膜癌子宫内膜癌前列腺癌前列腺癌卵巢癌卵巢癌睾丸癌睾丸癌甲状腺癌甲状腺癌黑色素瘤黑色素瘤造血系统肿瘤造血系统肿瘤其他其他什么是肿瘤的内分泌治疗 Endocrine Therapy(ET)在临床上内分泌治疗又分为在临床上内分泌治疗又分为外科治疗外科治疗 手术切除卵巢、肾上腺、脑垂体等内

4、分泌手术切除卵巢、肾上腺、脑垂体等内分泌 腺体或器官腺体或器官放射治疗放射治疗 用放射线照射破坏内分泌腺体或器官用放射线照射破坏内分泌腺体或器官药物治疗药物治疗 激素替代治疗激素替代治疗 激素拮抗治疗激素拮抗治疗 肿瘤内分泌治疗Cancer endocrine therapy1896年年Beaton报告报告2例晚期乳腺癌患者切例晚期乳腺癌患者切除卵巢后症状缓解除卵巢后症状缓解1941年年Huggins和和Hodges通过切除睾丸对通过切除睾丸对前列腺癌的治疗取得良好效果。前列腺癌的治疗取得良好效果。肿瘤内分泌治疗的应用Cancer endocrine therapy 什么是激素依赖性肿瘤：什么

5、是激素依赖性肿瘤：激素靶器官：如乳腺、子宫、前列腺等，来源于这些器官激素靶器官：如乳腺、子宫、前列腺等，来源于这些器官的肿瘤组织表达相应的的肿瘤组织表达相应的激素受体激素受体hormone receptor，其生，其生长和细胞分裂受激素环境的影响，给予激素治疗或抗激素长和细胞分裂受激素环境的影响，给予激素治疗或抗激素治疗（内分泌治疗），可产生抗肿瘤作用。治疗（内分泌治疗），可产生抗肿瘤作用。非激素靶器官：在一些胃癌、肝癌、大肠癌、黑色素瘤等非激素靶器官：在一些胃癌、肝癌、大肠癌、黑色素瘤等肿瘤组织中也检测到肿瘤组织中也检测到激素受体激素受体hormone receptor，这些肿，这些肿瘤对内

6、分泌治疗有一定的疗效，亦属激素依赖性肿瘤。瘤对内分泌治疗有一定的疗效，亦属激素依赖性肿瘤。肿瘤内分泌治疗的地位Cancer endocrine therapy 内分泌治疗在肿瘤的综合治疗中占有重要内分泌治疗在肿瘤的综合治疗中占有重要地地位位,尤其是对尤其是对激素依赖性肿瘤激素依赖性肿瘤,治疗的效果有时治疗的效果有时大于大于化疗和放疗。化疗和放疗。肿瘤内分泌治疗理论基础内分泌疗法的作用机理 内内分分泌泌治治疗疗减少卵巢或外周组织减少卵巢或外周组织生成雌激素生成雌激素阻断雌激素与肿瘤阻断雌激素与肿瘤细胞的结合细胞的结合雌激素雌激素nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn

7、nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn肿瘤细胞增殖肿瘤细胞增殖内分泌治疗通过去除雌激素对肿瘤细胞的刺激而发挥作用内分泌治疗通过去除雌激素对肿瘤细胞的刺激而发挥作用 芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂 LH-RHLH-RH类似物类似物 孕激素孕激素雌激素受体拮抗剂雌激素受体拮抗剂内分泌药物临床应用的原则（一）内分泌药物临床应用的原则（一）应该单独应用内分泌药物应该单独应用内分泌药物不需要与化疗或多种内分泌药物合用不需要与化疗或多种内分泌药物合用12月起效，并不缓慢月起效，并不缓慢每个周期都要认真评价疗效每个周期都要认真评价疗效有效不更方

8、，无效必改，不会延误病人治疗有效不更方，无效必改，不会延误病人治疗病变进展，序贯改用其他治疗，但同时间病变进展，序贯改用其他治疗，但同时间 里不联合应用。里不联合应用。乳腺癌内分泌治疗 breast cancer endocrine therapy内分泌治疗是乳腺癌主要治疗内分泌治疗是乳腺癌主要治疗手段之一。手段之一。早在早在19世纪末，人们已经开始世纪末，人们已经开始应用双侧卵巢切除来治疗绝经应用双侧卵巢切除来治疗绝经前晚期乳腺癌。前晚期乳腺癌。20世纪世纪70年代，三苯氧胺年代，三苯氧胺tamoxifen问世成为乳腺癌内分问世成为乳腺癌内分泌药物治疗的里程碑。泌药物治疗的里程碑。90年代第

9、三代芳香化酶抑制剂年代第三代芳香化酶抑制剂aromatase inhibitors的问世又的问世又进入了一个新时代。进入了一个新时代。乳腺癌内分泌治疗发展里程1896卵巢切除术卵巢切除术1922卵巢放疗法卵巢放疗法1944人工合成己烯雌酚人工合成己烯雌酚1951孕激素孕激素1952肾上腺切除术肾上腺切除术垂体切除术垂体切除术1958糖皮质激素糖皮质激素1968从乳腺癌细胞中分离出雌激从乳腺癌细胞中分离出雌激素受体（素受体（ER)1971三苯氧胺三苯氧胺1982LHRH类似物类似物1984雄烯二酮雄烯二酮1986福美坦福美坦1988雷络昔芬雷络昔芬1993来曲唑来曲唑1995依西美坦依西美坦19

10、95氟维司群氟维司群1995阿那曲唑阿那曲唑乳腺癌内分泌治疗分类：1.选择性雌激素受体选择性雌激素受体estrogen receptors调变剂及雌激素拮抗剂调变剂及雌激素拮抗剂 A 雌激素衍生物：如三苯氧胺雌激素衍生物：如三苯氧胺Tamoxifen、托瑞米芬、托瑞米芬toremifene B 非甾体复合物：如非甾体复合物：如 雷洛昔芬雷洛昔芬raloxifene C 甾体类复合物：具有极高抗雌激素作用甾体类复合物：具有极高抗雌激素作用 如氟维司群如氟维司群fulvestrant D孕酮类药物孕酮类药物 2.芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂aromatase inhibitors(AI)第一代第一

11、代:氨鲁米特氨鲁米特 第二代第二代:第三代：甾体类、非甾体类；第三代：甾体类、非甾体类；可逆性、非可逆性。可逆性、非可逆性。3.卵巢去势：卵巢去势：手术、放疗、药物（手术、放疗、药物（LHRH类似物去势和化疗去势）类似物去势和化疗去势）为雌激素的衍生物，结构与雌激为雌激素的衍生物，结构与雌激素相似，能和雌激素竞争结合雌素相似，能和雌激素竞争结合雌激素受体。激素受体。三苯氧胺与三苯氧胺与ER结合发挥了抗雌结合发挥了抗雌激素作用，阻断雌激素相关基因激素作用，阻断雌激素相关基因的表达，使癌细胞维持在的表达，使癌细胞维持在G1 期，期，从而影响癌细胞分裂和生长。从而影响癌细胞分裂和生长。1.选择性雌激

12、素受体调变剂 雌激素衍生物：三苯氧胺Tamoxifen三苯氧胺适应证发展历程（美国FDA批准的使用适应证）1985与化疗联合用于绝经后淋巴结阳性乳腺癌辅助内分泌治疗与化疗联合用于绝经后淋巴结阳性乳腺癌辅助内分泌治疗1986单独用于绝经后淋巴结阳性乳腺癌患者的辅助内分泌治疗单独用于绝经后淋巴结阳性乳腺癌患者的辅助内分泌治疗1989绝经前激素受体阳性绝经前激素受体阳性晚期晚期乳腺癌内分泌治疗乳腺癌内分泌治疗1990激素受体阳性且淋巴结阴性的激素受体阳性且淋巴结阴性的绝经前绝经前和和绝经后绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗乳腺癌辅助内分泌治疗1998具有高危因素的绝经前或绝经后妇女的预防性治疗具有高危因素的

13、绝经前或绝经后妇女的预防性治疗2001乳腺导管内癌局部治疗后（手术、放疗）的辅助内分泌治疗。乳腺导管内癌局部治疗后（手术、放疗）的辅助内分泌治疗。1.选择性雌激素受体调变剂 A 雌激素衍生物：三苯氧胺Tamoxifen所有期别的绝经前或绝经后激素受体阳性的所有期别的绝经前或绝经后激素受体阳性的乳腺癌治疗乳腺癌治疗。不良反应不良反应：乏力、颜面潮红、皮疹、阴道干燥、流乏力、颜面潮红、皮疹、阴道干燥、流血，少见的不良反应有食欲下降、恶心、腹血，少见的不良反应有食欲下降、恶心、腹泻、出汗、体重增加、静脉血栓等。泻、出汗、体重增加、静脉血栓等。1.选择性雌激素受体调变剂 A 雌激素衍生物：三苯氧胺PR

14、 Tamoxifen 小结小结 1.决定因素决定因素:激素受体激素受体estrogen receptor（ER)、progesterone receptor(PR)阳性效果最好。阳性效果最好。2.5年年 3.绝经前后均可使用绝经前后均可使用 4.能显著降低能显著降低ER(+)乳腺癌对侧乳腺癌的发生乳腺癌对侧乳腺癌的发生 5.长期服用会增加子宫内膜癌发生的风险长期服用会增加子宫内膜癌发生的风险 6.ER(+)患者化疗后加三苯氧胺比单用化疗或单用三苯氧胺疗效好患者化疗后加三苯氧胺比单用化疗或单用三苯氧胺疗效好1.选择性雌激素受体调变剂 雌激素衍生物：托瑞米芬toremifene:与与TAM有相似的

15、作用有相似的作用 提高血浆高密度脂蛋白提高血浆高密度脂蛋白 有利于有利于高血脂、高血压、高血脂、高血压、心血管病变的乳腺癌患者心血管病变的乳腺癌患者。目前研究主要在绝经后患者。目前研究主要在绝经后患者。1.选择性雌激素受体调变剂 雌激素衍生物：氟维司群fulvestrant：是一种新型甾体类雌激素受体拮抗剂，与是一种新型甾体类雌激素受体拮抗剂，与ER有较高的亲和力有较高的亲和力 绝经后晚期乳腺癌的绝经后晚期乳腺癌的二线二线内分泌治疗。目前还在开展内分泌治疗。目前还在开展、期乳腺癌期乳腺癌内分泌治疗研究内分泌治疗研究 肌肉注射，每月一次肌肉注射，每月一次 不良反应不良反应:胃肠道功能紊乱胃肠道功

16、能紊乱 对于三苯氧胺耐药的乳腺癌患者有效，还能抑制芳香化酶的作用对于三苯氧胺耐药的乳腺癌患者有效，还能抑制芳香化酶的作用雌激素拮抗剂-孕酮类药物常用有甲地孕酮（宜利治）和甲孕酮（倍恩）。常用有甲地孕酮（宜利治）和甲孕酮（倍恩）。拮抗雌激素；抑制垂体前叶分泌的催乳素。拮抗雌激素；抑制垂体前叶分泌的催乳素。促进蛋白质合成、改善食欲，适用于晚期特别促进蛋白质合成、改善食欲，适用于晚期特别是有恶液质的病人。是有恶液质的病人。一般绝经年限越长疗效越好。一般绝经年限越长疗效越好。常作二线内分泌治疗药物。常作二线内分泌治疗药物。一般认为可达到与三苯氧胺等效，但毒副作用一般认为可达到与三苯氧胺等效，但毒副作用

17、较多，临床上主要作为进行性及复发、转移性较多，临床上主要作为进行性及复发、转移性乳腺癌的治疗用药。乳腺癌的治疗用药。2.芳香化酶抑制剂Aromatase Inhibitors作用机制作用机制 芳香化酶是雌激素合成通道中最后一个关芳香化酶是雌激素合成通道中最后一个关键酶。能把雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌键酶。能把雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇。二醇。绝经前绝经前:体内雌激素主要卵巢直接合成，体内雌激素主要卵巢直接合成，部分脂部分脂 肪、肌肉、皮肤肪、肌肉、皮肤 绝经后绝经后:主要外周组织中主要外周组织中芳香化酶芳香化酶把肾上把肾上腺合成腺合成 释放的雄激素转化为雌激素释放的雄激素转化为雌激素L

18、HRHLHRHLHRHLHRH(下丘脑下丘脑)绝经前绝经前绝经后绝经后绝经前绝经前促性腺激素促性腺激素(FSH+LH(FSH+LH)肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素(ACTH)(ACTH)肾上腺肾上腺脑垂体脑垂体雌激素雌激素雄激素雄激素 雌激素雌激素外周转换外周转换卵巢卵巢诺雷德诺雷德 下下调调LHRH LHRH 受体受体（芳香化（芳香化)芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂ERERERER阻断剂阻断剂阻断剂阻断剂ERERERER降解调节剂降解调节剂降解调节剂降解调节剂芳香化酶抑制剂的作用机制芳香化酶抑制剂的作用机制2.芳香化酶抑制剂aromatase inhibitors分类分类 甾体类：甾体类：依西美

19、坦（阿诺新）依西美坦（阿诺新）-非可逆性非可逆性 非甾体类：非甾体类：阿那曲唑（瑞宁得）阿那曲唑（瑞宁得）-可逆性可逆性 来曲唑（弗隆）来曲唑（弗隆）-可逆性可逆性 不同芳香化酶抑制剂的结构雄烯二酮雄烯二酮甾体类灭活剂甾体类灭活剂雄激素底物雄激素底物非甾体类抑制剂非甾体类抑制剂 O OCHCH2 2O O依西美坦依西美坦O OO OC CCHCH3 3CHCH3 3H H3 3C CH H3 3C CC CN NC CN NN NN NN NN NN NN NN NC CN N来曲唑来曲唑阿那曲唑阿那曲唑Aromasin package insert.1999;Brueggemeier.Aro

20、masin package insert.1999;Brueggemeier.Breast Cancer Res TreatBreast Cancer Res Treat.2002;72:177-185.;Femara package.2002;72:177-185.;Femara package insert 2001;Arimidex package insert 2000.insert 2001;Arimidex package insert 2000.作用机理:抑制剂 VS 灭活剂雄激素雄激素芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂(eg,(eg,anastrozoleanastrozole,le

21、trozoleletrozole)芳香化酶芳香化酶芳香化酶灭活剂芳香化酶灭活剂(eg,(eg,exemestaneexemestane)Geisler et al.Geisler et al.Clin Cancer ResClin Cancer Res.1998;4:2089-93.1998;4:2089-93.2.芳香化酶抑制剂适应症适应症 绝经后激素受体阳性绝经后激素受体阳性的乳腺癌。的乳腺癌。5年阿那曲唑年阿那曲唑/来曲唑来曲唑三苯氧胺治疗三苯氧胺治疗2-32-3年后换用依西美坦。年后换用依西美坦。阿那曲唑阿那曲唑5 5年年三苯氧胺三苯氧胺5 5年后继续来曲唑治疗。年后继续来曲唑治疗。不

22、良反应不良反应 主要是骨折、肌肉不良反应（疼痛）等主要是骨折、肌肉不良反应（疼痛）等 1.芳香化酶抑制剂VS三苯氧胺 ATAC、BIG 1-98等实验等实验显示：显示：初始使用初始使用AI能够较能够较TAM提高提高DFS，但是不能提高，但是不能提高OS 对于对于AI 与与TAM(2009JCO)建议三种情况下建议三种情况下AI可以使用：可以使用：TAM禁忌症者，如有血栓史；禁忌症者，如有血栓史；TAM序贯序贯AI方式（方式（IES显示有生存率获益）；显示有生存率获益）；CYP2D6基因多态性与基因多态性与TAM关系，选择部分关系，选择部分TAM反应差反应差 的患者使用的患者使用AI。对绝经后对

23、绝经后Her-2阳性病人（高危者）一般选用阳性病人（高危者）一般选用AI。2.三种芳香化酶抑制剂间比较 相关研究及报道较多，意见不一，目前相关研究及报道较多，意见不一，目前认为：三种芳香化酶抑制剂（认为：三种芳香化酶抑制剂（依西美坦、依西美坦、阿那曲唑、来曲唑阿那曲唑、来曲唑）本质没有差别，其抗肿）本质没有差别，其抗肿瘤作用及毒性反应基本相似。瘤作用及毒性反应基本相似。（2008NCCN BINV-I2008NCCN BINV-I）3.卵巢去势 卵巢去势卵巢去势 手术手术（双侧卵巢切除术（双侧卵巢切除术ovarian ablation）放疗放疗 药物药物:LHRH类似物去势类似物去势 :化疗去

24、势化疗去势卵巢去势-手术（双侧卵巢切除术）19世纪，苏格兰一位外科医生世纪，苏格兰一位外科医生.于于1896年首次报道切除双年首次报道切除双侧卵巢治疗侧卵巢治疗3例晚期乳腺癌。其中例晚期乳腺癌。其中2例肿瘤出现了萎缩例肿瘤出现了萎缩优点优点：经济，确切，预防卵巢癌发生：经济，确切，预防卵巢癌发生缺点缺点：需住院；手术有风险；造成不可逆的绝经，增加骨：需住院；手术有风险；造成不可逆的绝经，增加骨 质疏松、动脉硬化等风险；永远失去生育能力。质疏松、动脉硬化等风险；永远失去生育能力。是目前是目前最经济最经济的卵巢去势治疗方式。的卵巢去势治疗方式。卵巢去势-放疗 可避免手术可避免手术 疗效不如手术去势

25、：疗效不如手术去势：雌激素水平下降慢且不完全雌激素水平下降慢且不完全 放疗的不良反应：血液系统、皮肤及周围组织放射性损伤放疗的不良反应：血液系统、皮肤及周围组织放射性损伤 不再常规应用不再常规应用(我国仍较常用我国仍较常用)卵巢去势-药物去势 LHRH类似物：类似物：戈舍瑞林戈舍瑞林Goserelin（诺雷德（诺雷德Zoladex）绝经前乳腺癌的内分泌治疗绝经前乳腺癌的内分泌治疗3.6mg每月一次皮下注射每月一次皮下注射去势肯定操作方便去势肯定操作方便停药后可恢复月经。停药后可恢复月经。通过负反馈作用下丘脑，抑制下丘脑产生促性腺激素释放通过负反馈作用下丘脑，抑制下丘脑产生促性腺激素释放激素（激

26、素（GnRH/LH-RH）；同时还能竞争性地与垂体细胞）；同时还能竞争性地与垂体细胞膜上的膜上的GnRH受体或受体或LHRH受体结合，阻止垂体产生受体结合，阻止垂体产生FSH和和LH，从而减少卵巢分泌雌激素。，从而减少卵巢分泌雌激素。LH-RH类似物Zoladex(诺雷德)不良反应不良反应:绝经后症状，注射部位疼痛、骨质疏松等绝经后症状，注射部位疼痛、骨质疏松等 治疗治疗2-3周后，雌激素水平才会降到绝经后水平周后，雌激素水平才会降到绝经后水平可以代替卵巢切除术可以代替卵巢切除术:治疗绝经前复发转移乳癌。治疗绝经前复发转移乳癌。卵巢去势-药物去势关于药物去势的几点问题 卵巢去势与三苯氧胺比较，

27、目前缺乏直接的比较相关资料。卵巢去势与三苯氧胺比较，目前缺乏直接的比较相关资料。卵巢去势与三苯氧胺比较，目前缺乏直接的比较相关资料。卵巢去势与三苯氧胺比较，目前缺乏直接的比较相关资料。绝经前：卵巢去势与绝经前：卵巢去势与绝经前：卵巢去势与绝经前：卵巢去势与AIAIAIAI联合治疗（联合治疗（联合治疗（联合治疗（双德治疗双德治疗双德治疗双德治疗）是否优于）是否优于）是否优于）是否优于与与与与TAMTAMTAMTAM联合联合联合联合？是否优于是否优于是否优于是否优于单用单用单用单用TAMTAMTAMTAM?药物去势的最佳治疗时间，缺乏观测指标。药物去势的最佳治疗时间，缺乏观测指标。药物去势的最佳治

28、疗时间，缺乏观测指标。药物去势的最佳治疗时间，缺乏观测指标。我国乳腺癌我国乳腺癌我国乳腺癌我国乳腺癌绝经前比例高绝经前比例高绝经前比例高绝经前比例高卵巢去势在内分泌治疗的作用：无论是否有淋巴结转移，卵巢去势在内分泌治疗的作用：无论是否有淋巴结转移，卵巢去势在内分泌治疗的作用：无论是否有淋巴结转移，卵巢去势在内分泌治疗的作用：无论是否有淋巴结转移，绝经前妇女卵绝经前妇女卵绝经前妇女卵绝经前妇女卵巢去势可提高疗效巢去势可提高疗效巢去势可提高疗效巢去势可提高疗效。年轻乳腺癌术后单纯辅助化疗加上卵巢去势疗效会更好年轻乳腺癌术后单纯辅助化疗加上卵巢去势疗效会更好年轻乳腺癌术后单纯辅助化疗加上卵巢去势疗效

29、会更好年轻乳腺癌术后单纯辅助化疗加上卵巢去势疗效会更好:药物卵巢药物卵巢药物卵巢药物卵巢去势具有手术去势同样的疗效，且安全有效克服了手术、放疗去势的缺去势具有手术去势同样的疗效，且安全有效克服了手术、放疗去势的缺去势具有手术去势同样的疗效，且安全有效克服了手术、放疗去势的缺去势具有手术去势同样的疗效，且安全有效克服了手术、放疗去势的缺点点点点几个重要概念内分泌治疗敏感内分泌治疗敏感内分泌治疗不敏感内分泌治疗不敏感HER-2过表达过表达绝经绝经menopause几个重要概念内分泌治疗敏感：内分泌治疗敏感：1.既往内分泌治疗有效；既往内分泌治疗有效；2.激素受体阳性激素受体阳性hormone re

30、ceptor-positive；3.老年；老年；4.术后无病生存期长术后无病生存期长HER-2过表达过表达：指指FISH或或CISH检测阳性，或检测阳性，或IHC检检测测 HER-2（+），免疫组化），免疫组化HER-2（+）的患者应有）的患者应有FISH或或CISH证实。证实。几个重要概念绝经判定定义：1 双侧卵巢切除术后；双侧卵巢切除术后；2 年龄年龄60岁以上；岁以上；3 年龄年龄60岁以下，没有接受化疗、三苯氧胺、托瑞米芬和抑制卵巢岁以下，没有接受化疗、三苯氧胺、托瑞米芬和抑制卵巢功能治疗，自然停经功能治疗，自然停经12个月以上，且血个月以上，且血E2、FSH达到绝经后水平；达到绝经后

31、水平；4 年龄年龄60岁以下，接受三苯氧胺、托瑞米芬治疗，血岁以下，接受三苯氧胺、托瑞米芬治疗，血E2、FSH达到达到绝经后水平；绝经后水平；5 正在接受正在接受LH-RH类似物或激动剂治疗的患者无法判定是否绝经；类似物或激动剂治疗的患者无法判定是否绝经；6 正在接受辅助化疗的绝经前妇女，停经不能作为判断绝经的依据。正在接受辅助化疗的绝经前妇女，停经不能作为判断绝经的依据。7.对于化疗引起停经的妇女，如果考虑以芳香化酶抑制剂作为内分泌对于化疗引起停经的妇女，如果考虑以芳香化酶抑制剂作为内分泌治疗，则需要进行卵巢切除或连续多次监测治疗，则需要进行卵巢切除或连续多次监测FSH和和/或雌二醇水平以确

32、或雌二醇水平以确保患者处于绝经后状态。保患者处于绝经后状态。乳腺癌内分泌治疗的方式a.乳腺癌的辅助内分泌治疗乳腺癌的辅助内分泌治疗 adjuvant endocrine therapyb.乳腺癌的新辅助内分泌治疗乳腺癌的新辅助内分泌治疗 neoadjuvant endocrine therapy,NAETc.复发转移乳腺癌内分泌治疗复发转移乳腺癌内分泌治疗乳腺癌的辅助内分泌治疗（1）1.术后辅助内分泌治疗术后辅助内分泌治疗 激素受体阳性的浸润性乳腺癌激素受体阳性的浸润性乳腺癌2.化疗及内分泌治疗进行辅助治疗时，化疗及内分泌治疗进行辅助治疗时，先化疗，先化疗，后内分泌治疗后内分泌治疗（不可同时应

33、用）（不可同时应用）内分泌内分泌治疗可治疗可致肿瘤致肿瘤细胞处细胞处于生殖于生殖不活跃不活跃期，降期，降低了化低了化疗的疗疗的疗效效乳腺癌的辅助内分泌治疗（3）3.可序贯或同时可序贯或同时应用内分泌治疗和放疗应用内分泌治疗和放疗4.除绝经前患者除绝经前患者LH-Rha联合联合AI以外，目前不主张不同类别内以外，目前不主张不同类别内分泌药物之间联合应用分泌药物之间联合应用5.对于激素受体阳性、对于激素受体阳性、T35岁（指南认为最好岁（指南认为最好60岁）、无远处转移、淋巴结（岁）、无远处转移、淋巴结（-）、无不良预后因素者，）、无不良预后因素者，可可单用内分泌治疗单用内分泌治疗。不符合以上要求

34、者，应不符合以上要求者，应+化疗和化疗和/或放疗。或放疗。辅助内分泌治疗观点小结（1）绝经后：绝经后：1、术后、术后5年阿那曲唑或来曲唑；年阿那曲唑或来曲唑；2、三苯氧胺、三苯氧胺2-3年后，再序贯使用年后，再序贯使用2-3年依西美坦或阿那曲唑；年依西美坦或阿那曲唑；3、三苯氧胺、三苯氧胺5年后，再强化使用来曲唑年后，再强化使用来曲唑5年；年；4、各种原因不能承受芳香化酶抑制剂的患者仍可用三苯氧、各种原因不能承受芳香化酶抑制剂的患者仍可用三苯氧胺胺5年。年。辅助内分泌治疗观点小结（2）绝经前：绝经前：先用三苯氧胺先用三苯氧胺2-3年，如进入绝经后改用芳香化酶抑年，如进入绝经后改用芳香化酶抑制剂

35、；制剂；如三苯氧胺如三苯氧胺2-3年后未绝经，可继续使用三苯氧胺至年后未绝经，可继续使用三苯氧胺至5 年，如年，如5年后进入绝经后再用年后进入绝经后再用5年来曲唑强化治疗，若未绝年来曲唑强化治疗，若未绝经，不进行进一步治疗；经，不进行进一步治疗；对不适合三苯氧胺治疗的患者，或有高危复发转移的对不适合三苯氧胺治疗的患者，或有高危复发转移的绝经前患者，可卵巢去势后再使用芳香化酶抑制剂。绝经前患者，可卵巢去势后再使用芳香化酶抑制剂。NCCN 治疗指南（晚期乳腺癌）晚期乳腺癌（晚期乳腺癌（IV期、期、转移复发）转移复发）受体阳性受体阳性仅有软组织、骨转移，或没有症仅有软组织、骨转移，或没有症状的内脏转

36、移状的内脏转移一年内曾用一年内曾用TAM非甾体类非甾体类AI一年以上未使用一年以上未使用TAM绝经后绝经后绝经前绝经前非甾体类非甾体类AI 或或TAMLHRH TAM or AI恶化恶化连续使用连续使用3种种内分泌治疗均内分泌治疗均失败或出现有失败或出现有症状的内脏转症状的内脏转移移化疗化疗受体阴性受体阴性或有症状的内脏转移或有症状的内脏转移或激素治疗无反应或激素治疗无反应早期乳腺癌的治疗策略早期乳腺癌的治疗目标是治愈手术是首选的治疗手段放疗是重要的局部治疗手段辅助全身治疗，目的是杀死已播散的肿瘤细胞，预防手术后的复发化疗内分泌治疗靶向治疗0 00.10.10.20.20.30.30 0 1

37、1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 8 8 9 9101011111212Recurrence hazard rateRecurrence hazard rateYears Years ER-negative(n=1305)ER-negative(n=1305)ER-positive(n=2257)ER-positive(n=2257)Saphner et al.Saphner et al.J Clin OncolJ Clin Oncol.1996;14:2738.1996;14:2738.ER+ER+患者的远期复发风险更高患者的远期复发风险更高P 0.0002P 0.0002

38、Hortobagyi GHortobagyi G.Proc Am Soc Clin Oncol.Proc Am Soc Clin Oncol.2004;23:23(abstract 585);Oxford Overview 2004;23:23(abstract 585);Oxford Overview 20052005ER-PR-ER-PR-p p 0.0015 years)in ER+and/or PgR+tumors15 year mortality equivalent in ER+and ER-diseaseER and/or PR +ER and/or PR +乳腺癌的新辅助内分泌

39、治疗 neoadjuvant endocrine therapy(NAET)对乳腺癌患者在应用局部治疗前进行的系统性内分泌治疗对乳腺癌患者在应用局部治疗前进行的系统性内分泌治疗 降期降期,提供保乳机会提供保乳机会抑抑 制制 体体 内内 已已 经经 存存 在在 的的 微微 小小 转转 移灶移灶是绝经后激素受体阳性术前治疗的另一选择，尤其是那些是绝经后激素受体阳性术前治疗的另一选择，尤其是那些不适合化疗的老年患者不适合化疗的老年患者术前有效，术后同样的药物作为术后辅助内分泌治疗术前有效，术后同样的药物作为术后辅助内分泌治疗P024临床研究新辅助内分泌治疗重要研究激素受体阳性、绝经后的年老患者激素受

40、体阳性、绝经后的年老患者 激素受体阳性、局部晚期乳腺癌激素受体阳性、局部晚期乳腺癌(LABC)患者患者 国际性随机双盲对比试验国际性随机双盲对比试验 P024临床研究结果临床研究结果:来曲唑组来曲唑组 RR:5 5%,起效时间要早起效时间要早 TAM 组组 RR:3 6%P 3分，行姑息治疗。分，行姑息治疗。2006NCCN治疗指南（辅助内分泌治疗）辅辅助助内内分分泌泌治治疗疗绝经绝经前前他莫他莫昔芬昔芬2-3年年卵巢卵巢抑制抑制或切或切除除绝经绝经完成完成5年年TAM来曲来曲唑唑5年年未绝经未绝经换依西换依西美坦或美坦或阿那曲阿那曲唑直至唑直至5年年完成完成5年年TAM绝经绝经来曲来曲唑唑5

41、年年未绝经未绝经无进一步无进一步治疗治疗绝经绝经后后阿那曲唑或来曲唑阿那曲唑或来曲唑5年年TAM 2-3年年换依西换依西美坦或美坦或阿那曲阿那曲唑直至唑直至5年年TAM 4.5-6年年来曲唑来曲唑5年年患者对患者对AI禁忌，或拒绝接受禁忌，或拒绝接受AI治疗，或对治疗，或对AI治疗不耐受，则仍然推荐治疗不耐受，则仍然推荐TAM5年年典 型 病 例阿诺新前阿诺新前阿诺新阿诺新后后2个个月月阿诺新后阿诺新后8个月个月New paradigm:Hormone-Refractory Metastatic Breast Cancer as a Chronic Disease2003:2013:前列腺癌内

42、分泌治疗Prostatic carcinoma endocrine therapy1941年年 Huggins和和Hodges 报道去势治疗晚期前列腺癌报道去势治疗晚期前列腺癌1966年年 获得获得 Nobel Prize前列腺癌内分泌治疗的生物学基础：前列腺癌内分泌治疗的生物学基础：绝大多数前列腺癌细胞需在雄激素刺激下生长和绝大多数前列腺癌细胞需在雄激素刺激下生长和增殖。增殖。雄激素水平下降，癌变的前列腺上皮细胞则调亡。雄激素水平下降，癌变的前列腺上皮细胞则调亡。前列腺癌内分泌治疗的方式a.缓解治疗缓解治疗 去势治疗去势治疗 最大雄激素阻断最大雄激素阻断(MAB)间歇性内分泌治疗间歇性内分泌

43、治疗(I HT)b.辅助内分泌治疗辅助内分泌治疗(AHT)c.新辅助内分泌治疗新辅助内分泌治疗(NHT)1.缓解治疗-手术去势与药物去势药物去势与手术去势等效。药物去势与手术去势等效。手术去势：手术去势：切除睾丸切除睾丸直接去除睾丸来源的雄直接去除睾丸来源的雄激素。激素。药物去势：药物去势：LHRHa诺诺雷德雷德(戈舍瑞林戈舍瑞林)通过抑通过抑制垂体制垂体LH而抑制睾丸而抑制睾丸产生睾酮。产生睾酮。药物去势：药物去势：优点优点：无手术危险：无手术危险,无潜在精神无潜在精神创伤创伤,可间歇治疗。可间歇治疗。缺点缺点：费用高，需每月去医院：费用高，需每月去医院注射。注射。睾丸切除：睾丸切除：优点优

44、点：单次治疗，费用低。：单次治疗，费用低。缺点缺点：手术风险，潜在精神创：手术风险，潜在精神创伤，不能间歇治疗。伤，不能间歇治疗。缓解治疗-最大雄激素阻断MAB机制睾丸产生睾酮：睾丸产生睾酮：9095%肾上腺产生的睾酮：肾上腺产生的睾酮：510%LHRHa和手术去势阻断睾丸来源雄激素和手术去势阻断睾丸来源雄激素 抗雄药阻断肾上腺来源睾酮抗雄药阻断肾上腺来源睾酮去势联合抗雄药去势联合抗雄药康士德等康士德等使雄激素阻断更使雄激素阻断更完全完全（双德治疗：诺雷得（双德治疗：诺雷得+康士德）康士德）缓解治疗-间歇性内分泌治疗IHT的提出 指指 CaP 行行 内内 分分 泌泌 治治 疗疗 一一 段段 时

45、时 间间 后后P SA 0.2ng/ml，维持数月后可停止内，维持数月后可停止内分泌分泌治疗一段时间，待治疗一段时间，待P SA回升至一定界值回升至一定界值后重后重新开始内分泌治疗，如此循环往复。新开始内分泌治疗，如此循环往复。间歇性内分泌治疗IHT适应症适应症：T3-T4；切缘阳性；切缘阳性；根治术或放疗后复发根治术或放疗后复发 IHT的治疗模式的治疗模式：多用：多用MAB，也可单用，也可单用LHRHa 停药标准停药标准：PSA 0.02ng/ml，维持，维持3-6月月 重新开始治疗的标准重新开始治疗的标准：PSA4ng/ml优点：优点：生活质量提高；可能延长雄激素依赖时间；可能有生活质量提

46、高；可能延长雄激素依赖时间；可能有 生存优势；治疗成本下降生存优势；治疗成本下降2.辅助内分泌治疗AHT适应症根治根治术后病理切缘阳性术后病理切缘阳性术后病理淋巴结阳性术后病理淋巴结阳性(pN+)术后病理证实为术后病理证实为T3期期 T2，伴高危因素，伴高危因素(Gleason7，PSA 20ng/ml)治疗时机治疗时机:早期治疗早期治疗治疗时限治疗时限：根据病理分期、副作用和患者经根据病理分期、副作用和患者经济状况济状况3.新辅助内分泌治疗(NHT)目的目的:在根治术前或放疗前应用，缩小肿瘤，在根治术前或放疗前应用，缩小肿瘤，使肿瘤降期，提高手术切除或放疗治愈率使肿瘤降期，提高手术切除或放疗

47、治愈率部分作者报道部分作者报道NHT后增加手术难度后增加手术难度 最佳治疗时限尚不确定最佳治疗时限尚不确定 尚缺乏大样本长期随机对照研究尚缺乏大样本长期随机对照研究前列腺癌内分泌治疗展望1、早期患者能否单独内分泌治疗、早期患者能否单独内分泌治疗2、晚期联合化疗或放疗、晚期联合化疗或放疗 尚待进一步研究尚待进一步研究子宫内膜癌内分泌治疗 Endometrial cancer endocrine therapy1孕激素孕激素 2抗雌激素类药物治疗抗雌激素类药物治疗 TAM、AIs3抗孕激素药物抗孕激素药物-米非司酮米非司酮 4促性腺激素释放激素激动剂促性腺激素释放激素激动剂 (GnRH-a)5其他

48、：达那唑其他：达那唑等子宫内膜癌内分泌治疗临床常用临床常用：对于：对于 PR 阳性阳性,肿瘤细胞分化较好的晚期及复肿瘤细胞分化较好的晚期及复 发子宫内膜癌患者发子宫内膜癌患者 年轻、保留生育功能年轻、保留生育功能 TAM 可增加可增加 PR 水平水平,增强子宫内膜癌患者对孕激素的增强子宫内膜癌患者对孕激素的反应反应,单用孕激素或孕激素联合他莫昔芬治疗单用孕激素或孕激素联合他莫昔芬治疗其它肿瘤内分泌治疗（1）甲状腺癌甲状腺癌thyroid cancer 甲状腺素能抑制TSH分泌卵巢癌卵巢癌ovarian cancer 复发转移卵巢内膜样腺癌对高剂量孕激 素治疗疗效好 恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤mali

49、gnant lymphoma 皮质类固醇对恶性淋巴瘤细胞有直接破坏作用 其它肿瘤内分泌治疗（2）肾癌肾癌renal carcinoma 安宫黄体酮、丙酸睾丸素,孕激素孕激素等，应用于晚期。睾丸癌睾丸癌carcinoma of testis黑色素瘤黑色素瘤melanoma他莫昔芬他莫昔芬宫颈癌宫颈癌uterine cervix cancer其他其他其它肿瘤内分泌治疗（2）部分非激素靶器官部分非激素靶器官如胃癌、肝癌、大如胃癌、肝癌、大肠癌、黑色素瘤等肠癌、黑色素瘤等肿瘤组织中也检测肿瘤组织中也检测到激素受体到激素受体 胃癌组织胃癌组织ER阳性表达阳性表达,辅辅以以TAM的内分泌治疗可能的内分泌治

50、疗可能取得良好效果取得良好效果,机理及治疗机理及治疗方法需进一步深入研究。方法需进一步深入研究。部分不同分化类型的普部分不同分化类型的普通型大肠腺癌中含有内通型大肠腺癌中含有内分泌型癌细胞分泌型癌细胞（endocrine cell,ECendocrine cell,EC）临床上，可抑制多种有促消临床上，可抑制多种有促消化道肿瘤生长作用的激素化道肿瘤生长作用的激素（胃泌素、胃泌素类物质（胃泌素、胃泌素类物质 、组织胺等）的分泌来治疗大组织胺等）的分泌来治疗大肠癌。肠癌。展望内分泌治疗机制的不断完善内分泌治疗机制的不断完善内分泌治疗的地位提高：乳腺癌、前列腺癌内分泌治疗的地位提高：乳腺癌、前列腺癌