药理学抗癫痫药课件.ppt

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1、 第十六章第十六章 抗癫痫药和抗惊厥药抗癫痫药和抗惊厥药 Antiepileptic Drugs and Anticonvulsants 1癫痫癫痫(epilepsy)是一是一组由大脑局部病灶的神经元异常放电并向周组由大脑局部病灶的神经元异常放电并向周围正常组织扩散所引起的反复发作的围正常组织扩散所引起的反复发作的慢性中枢神经系慢性中枢神经系统疾病统疾病，呈现短暂的运动、感觉或精神异常。发作呈现短暂的运动、感觉或精神异常。发作本本身成为特定治疗对象。身成为特定治疗对象。病因病因特点特点(1)(1)不明或遗传因素不明或遗传因素。全球。全球1%1%(2)(2)部分病例是因为各种脑损伤所致。部分病例

2、是因为各种脑损伤所致。发作时多伴有脑电图异常。病灶异常放发作时多伴有脑电图异常。病灶异常放电向周围扩散，导致更广泛的脑组织兴电向周围扩散，导致更广泛的脑组织兴奋，引起癫痫发作。奋，引起癫痫发作。2EEG(electroencephalogram)34大发作大发作小发作小发作精神运动精神运动性发作性发作癫痫发作时癫痫发作时EEGEEG异常改变异常改变5 分分类类 发发作的作的类类型型 特特 征征局限局限性发作性发作 单纯单纯局限性局限性发作发作 意识不消失，局部痉挛意识不消失，局部痉挛 复杂复杂局限局限性发作性发作 意识消失意识消失,也叫也叫精神精神运动性发作运动性发作 全身性发作全身性发作 失

3、神性发作失神性发作 小发作小发作，多见于儿童，多见于儿童，突然意识突然意识,短暂消失短暂消失 强直强直-阵挛性阵挛性发作发作 大发作大发作，意识意识消失消失,全身强直、全身强直、阵挛性抽搐阵挛性抽搐 肌阵挛性发作肌阵挛性发作 突然、短暂、快速的肌肉收缩突然、短暂、快速的肌肉收缩 癫痫持续状态癫痫持续状态 指大发作持续状态指大发作持续状态,反复抽搐，持续昏迷反复抽搐，持续昏迷癫痫的分类癫痫的分类6一全身性发作（非局限性开始的发作）一全身性发作（非局限性开始的发作）1.1.大发作（强直大发作（强直-阵挛性发作）阵挛性发作）突突然然意意识识丧丧失失，全全身身强强直直-阵阵挛挛性性抽抽搐搐，CNS功功

4、能能抑制，持续数分钟。抑制，持续数分钟。癫痫发作类型癫痫发作类型7一全身性发作一全身性发作2.2.小发作（失神发作）：小发作（失神发作）：多见于儿童，突然意识丧多见于儿童，突然意识丧失，两眼凝视，动作停止，持续失，两眼凝视，动作停止，持续3030秒以内，自然恢秒以内，自然恢复。每日可发作数十次甚至百余次。醒后无记忆。复。每日可发作数十次甚至百余次。醒后无记忆。3.3.肌阵挛性发作：肌阵挛性发作：所有肌肉规律性强直阵挛性收缩，失去知觉。所有肌肉规律性强直阵挛性收缩，失去知觉。4.4.癫痫持续状态癫痫持续状态:反复抽搐反复抽搐持续昏迷，危及生命。持续昏迷，危及生命。癫痫发作类型癫痫发作类型8二局限

5、性二局限性发作（部分性作（部分性发作）作）1.1.单纯局限性局限性发作（局灶性作（局灶性发作）作）运运动性性发作：意作：意识清醒，一清醒，一侧手、足、面抽手、足、面抽动 感感觉性性发作：身体感作：身体感觉异常异常2.2.复合局限性复合局限性发作（精神运作（精神运动性性发作）作）精神症状突出，精神症状突出，30s-2 min。病灶在病灶在颞叶、叶、额叶。叶。主要表主要表现：冲：冲动性精神失常，性精神失常，视物物变形、机械地重复某种形、机械地重复某种动作（如咀嚼、搓手、吸吮），甚至可以出作（如咀嚼、搓手、吸吮），甚至可以出现游走、奔跑、游走、奔跑、伤人等症状。症状人等症状。症状发作作时，对语言不反

6、言不反应，对环境接触不良，境接触不良，发作后无作后无记忆。癫痫发作类型癫痫发作类型9自发癫痫动物自发癫痫动物用于抗癫痫药作用的研究用于抗癫痫药作用的研究10癫痫发病机制癫痫发病机制离子通道功能和结构异常离子通道功能和结构异常病因病因基因基因神经递质功能异常神经递质功能异常神经递质功能异常神经递质功能异常神神经经元元异异常常放放电电癫癫痫痫发发作作30-40%30-40%与遗传有关，可继发于感染、肿瘤、脑损伤等。与遗传有关，可继发于感染、肿瘤、脑损伤等。11突触后神经元的电活动变化突触后神经元的电活动变化12各种病因各种病因基因表达异常基因表达异常神经递质或调质异常神经递质或调质异常引起离子通道

7、结构和功能异常引起离子通道结构和功能异常离子异常跨膜运动离子异常跨膜运动神经元异常放电神经元异常放电神经元间的扩布神经元间的扩布引起癫痫的发作引起癫痫的发作13l通通过药物物对病灶神病灶神经元的作用，元的作用，减弱或防止异常放减弱或防止异常放电l作用于病灶周作用于病灶周围正常正常脑组织，防止异常，防止异常 放放电的的扩散散 现有抗有抗癫痫药的作用的作用：机制机制:11增增强脑内内GABAGABAA A受体功能受体功能2.2.抑制抑制电压依依赖性性钠离子通道离子通道33抑制抑制T-T-型型电压依依赖型型钙离子通道离子通道14抗抗癫痫药历史史 发展较慢，自发展较慢，自19121912年发现年发现苯

8、巴比妥苯巴比妥后，后，直到直到19381938年才发现年才发现苯妥英钠苯妥英钠。两种传统药物。两种传统药物一直应用至今。一直应用至今。19641964年发现了年发现了丙戊酸钠丙戊酸钠。近。近2020余年，又合成了很多新的药物，仍停留在余年，又合成了很多新的药物，仍停留在对症治疗水平。对症治疗水平。15常用的抗癫痫药物：常用的抗癫痫药物：l苯妥英钠苯妥英钠l苯巴比妥苯巴比妥l卡马西平卡马西平l丙戊酸钠丙戊酸钠l乙琥胺乙琥胺l地西泮地西泮16苯妥英钠苯妥英钠(phenytoin sodium)1.阻滞阻滞Na+通道，减少通道，减少Na+内流内流2.抑制抑制Ca+通道，抑制通道，抑制Ca+内流内流3

9、.对钙调素激酶系统的影响，抑制钙调素激酶的活性，对钙调素激酶系统的影响，抑制钙调素激酶的活性，影响突触传递功能。影响突触传递功能。作用机制：作用机制：抑制突触传递的强直后增强（抑制突触传递的强直后增强（PTP），），PTP对对异常放电的扩散起易化作用；异常放电的扩散起易化作用；不抑制病灶高频放电，阻止放电向正常组织扩散不抑制病灶高频放电，阻止放电向正常组织扩散,对正常对正常低频放电无影响。低频放电无影响。17强直后增强强直后增强(PTP)突触前末梢在接受一短串刺激后，突触后电突触前末梢在接受一短串刺激后，突触后电位发生明显增强，增强可持续位发生明显增强，增强可持续60 s60 s。机制：强直刺

10、激使突触前膜游离机制：强直刺激使突触前膜游离CaCa2+2+增高，增高，使递质释放增加。使递质释放增加。18Tetanic stimulationPresynaptic action potentials(mV)Poten-tiationPosttetanicpotentiationPostsynaptic membrane potentials(mV)2.51.0+400突触传递的强直后增强现象（突触传递的强直后增强现象（PTP）PTP产生的原因是因为突触前各种Ca2+缓冲短暂饱和，导致Ca2+的一过性增加，通过Ca2+依赖的信号传递系统，如Ca2+钙调蛋白依赖的蛋白激酶，使蛋白磷酸化，增加

11、囊泡的释放量。苯妥英钠抑制PTP：抑制钙调素激酶系统、钙通道的阻断19l抗抗癫痫:大大发作首作首选药 局限性局限性发作、精神运作、精神运动性性发作亦有效作亦有效 小小发作作无效，有无效，有时甚至使病情甚至使病情恶化。化。l中枢性疼痛中枢性疼痛综合征合征:三叉神三叉神经、舌咽神、舌咽神经痛。痛。l抗心律失常抗心律失常:室性，特室性，特别强心苷心苷过量中毒量中毒所致心律失常所致心律失常 （首（首选药）【作用和用途作用和用途】20【体内过程体内过程】l 口服吸收慢而不规则，不宜肌内注射（碱性）口服吸收慢而不规则，不宜肌内注射（碱性）l 不同制剂的不同制剂的F显著不同，有明显的个体差异显著不同，有明显

12、的个体差异l 经肝药酶代谢为无活性的代谢产物排出，是经肝药酶代谢为无活性的代谢产物排出，是肝药酶肝药酶 诱导剂。诱导剂。l 消除速率与血浆浓度关系密切消除速率与血浆浓度关系密切 低于低于10 g/ml，一级动力学消除，一级动力学消除，t1/2约约624 h 高于高于10 g/ml，零级动力学消除，零级动力学消除，t1/2延长至延长至2060 h21苯妥英钠的剂量mg/day400800血浆药物浓度g/ml1020治疗范围22 【不良反应不良反应】1.与剂量有关的毒性反应：与剂量有关的毒性反应：静脉注射：易引起静脉炎、心律失常；静脉注射：易引起静脉炎、心律失常；口服：血药浓度口服：血药浓度20

13、g/ml 眼球震颤；眼球震颤；30 g/ml 共济共济失调；失调；40 g/ml 精神错乱；精神错乱；50 g/ml 昏睡、昏迷。昏睡、昏迷。2.长期慢性毒性反应：长期慢性毒性反应：齿龈增生齿龈增生（部分药物从唾液排出刺激胶原（部分药物从唾液排出刺激胶原组织增生）组织增生）、低钙血症低钙血症（加速（加速VitD代谢）代谢）、巨幼细胞性贫血巨幼细胞性贫血（叶酸代谢障碍）（叶酸代谢障碍）3.过敏反应过敏反应 皮疹，粒细胞缺乏，血小板减少，再障等。皮疹，粒细胞缺乏，血小板减少，再障等。4.其他其他 妊娠早期服药偶致畸胎。久用骤停可使癫痫妊娠早期服药偶致畸胎。久用骤停可使癫痫 症状加重，甚至诱发癫痫持

14、续状态。症状加重，甚至诱发癫痫持续状态。23苯妥英钠苯妥英钠-作用特点作用特点l起起效效慢慢；一一次次给给药药后后约约12 h血血浆浆达达峰峰浓浓度度，6-10 d达有效稳态浓度达有效稳态浓度（10-20 g/ml)。l个个体体差差异异大大，吸吸收收慢慢且且不不规规则则，制制剂剂F显显著著不不同同。有有条条件件最最好好在在临临床床药药物物监监控控下下给给药药，剂剂量量个体化。个体化。l在在治治疗疗量量下下，不不产产生生中中枢枢抑抑制制（与与巴巴比比妥妥不不 同同），过过量量可可致致兴兴奋奋，治治疗疗期期间间不不影影响响病病人人学学习工作。习工作。l不影响智力发育。不影响智力发育。24卡马西平卡

15、马西平【药理作用理作用】：广广谱 作用机制与苯妥英钠相似，治疗浓度能阻滞作用机制与苯妥英钠相似，治疗浓度能阻滞Na通道，抑通道，抑制癫痫灶及其周围神经元放电，提高脑内制癫痫灶及其周围神经元放电，提高脑内GABA浓度增强其浓度增强其抑制作用。抑制作用。【临床床应用用】1 1.大大发发作作和和单单纯纯局局限限发发作作的的首首选选药药之之一一，精精神神运运动动性性疗疗效效较好，较好，小发作较差。小发作较差。2 2.治疗神经痛：疗效优于苯妥英钠。治疗神经痛：疗效优于苯妥英钠。3 3.抗躁狂：有一定疗效，用于治疗锂盐无效的躁狂症。抗躁狂：有一定疗效，用于治疗锂盐无效的躁狂症。25苯巴比妥苯巴比妥【药理作

16、用药理作用】l既既抑抑制制病病灶灶内内细细胞胞的的异异常常放放电电，又又限限制制向向周周围围组组织织的的扩散；扩散；l 增加增加GABA介导的介导的Cl-内流，导致膜超级化。内流，导致膜超级化。l 阻阻断断突突触触前前膜膜Ca2+的的摄摄取取，减减少少Ca2+依依赖赖性性的的神神经经递递质的释放。质的释放。【临床应用临床应用】起效快，疗效好、毒性低起效快，疗效好、毒性低 1.大发作及癫痫持续状态大发作及癫痫持续状态 2.单纯局限性发作及精神单纯局限性发作及精神运动性发作运动性发作有效有效 3.小发作无效。小发作无效。26 1.儿童用药儿童用药4-6 d达稳态血药浓度。达稳态血药浓度。2.抑制抑

17、制T型型Ca2通道通道-抑制丘脑神经元异常放抑制丘脑神经元异常放电电3.应用：仅应用：仅对小发作有效，常为首选药对小发作有效，常为首选药，对，对其他型癫痫无效。其他型癫痫无效。乙琥胺乙琥胺271.新型新型广谱广谱抗癫痫药，各种类型癫痫有效。抗癫痫药，各种类型癫痫有效。失神小发作：失神小发作：乙琥胺，但有乙琥胺，但有肝毒性肝毒性。非典型小发作：非典型小发作：氯硝西泮氯硝西泮 大发作：大发作：苯妥英钠和卡马西平苯妥英钠和卡马西平 精神运动型发作：疗效相似卡马西平。精神运动型发作：疗效相似卡马西平。大发作合并小发作：首选药大发作合并小发作：首选药2.机制：不抑制病灶高频放电，阻止放电扩散。机制：不抑

18、制病灶高频放电，阻止放电扩散。（1）抑制）抑制Na+通道，降低膜兴奋性：通道，降低膜兴奋性：（2）抑制）抑制GABA代谢，增加合成，代谢，增加合成，GABA升高。升高。3.不良反应：不良反应：常见胃肠道症状，有肝毒性（常见胃肠道症状，有肝毒性（40），孕妇禁用（致畸）。），孕妇禁用（致畸）。丙戊酸钠丙戊酸钠28苯二氮类苯二氮类静注地西泮静注地西泮 用于癫痫持续状态的治疗。用于癫痫持续状态的治疗。硝西泮硝西泮（nitrazepam)主要用于癫痫小发作，主要用于癫痫小发作，特别是肌阵挛性发作及婴儿痉挛。特别是肌阵挛性发作及婴儿痉挛。氯硝西泮氯硝西泮（clonazepam)抗癫痫谱广抗癫痫谱广 （但

19、患者易对本品产生耐受性）。（但患者易对本品产生耐受性）。2930抗癫痫药应用的一般原则抗癫痫药应用的一般原则 一、正确选药一、正确选药 大发作大发作苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥等苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥等 癫痫持续状态癫痫持续状态地西泮首选（地西泮首选（iv）精神运动性发作精神运动性发作卡马西平、苯妥英钠等卡马西平、苯妥英钠等 小发作小发作乙琥胺（首选）、丙戊酸钠、硝西泮等。乙琥胺（首选）、丙戊酸钠、硝西泮等。二、长期、规律用药二、长期、规律用药 抗癫痫病药物治疗，目前仍是一种对症治疗，用药时可控制症状，抗癫痫病药物治疗，目前仍是一种对症治疗，用药时可控制症状，停药后症状复发，甚至恶化，导

20、致癫痫持续状态。停药后症状复发，甚至恶化，导致癫痫持续状态。大发作减药过程至少需要大发作减药过程至少需要1年，失神性发作年，失神性发作6个月，有少数病人个月，有少数病人需终身用药，要长期规律服药，以保证有效药物浓度。需终身用药，要长期规律服药，以保证有效药物浓度。31三、三、剂量个体化量个体化 抗抗癫癫痫痫药药物物的的有有效效剂剂量量个个体体差差异异很很大大，一一般般先先由由小小量量开开始始，逐逐渐渐加加量量，直直至至完完全全控控制制发发作作而而无无毒毒性性反反应应为为止止。在在急急诊诊情情况况下下，开开始始可可用用负负荷荷量量。由由于于许许多多抗抗癫癫痫痫药药需需要要连连用用数数日日才才能能

21、达达稳稳态态血血浓浓，故故增增量量不不宜宜太太急急。根根据据血血药药浓浓度度和和临临床床指指征征每每隔隔1 1周周调调整整一一次次剂量。剂量。四、关于停四、关于停药换药 癫癫痫痫治治疗疗过过程程中中，不不宜宜随随便便更更换换药药物物，如如因因药药物物毒毒副副作作用用需需更更换换时时，应应采采取取逐逐渐渐过过渡渡的的方方法法，先先在在原原药药基基础础上上加加用用新新药药，而而后逐渐减少原药至完全停用，以免出现癫痫持续状态。后逐渐减少原药至完全停用，以免出现癫痫持续状态。五、关于毒副作用五、关于毒副作用 大多数抗癫痫药物在长期应用中，可致粒细胞减少，注意定大多数抗癫痫药物在长期应用中，可致粒细胞减

22、少，注意定期查血象，有少数患者可出现过敏反应，肝、肾损害等，在治疗期查血象，有少数患者可出现过敏反应，肝、肾损害等，在治疗过程中，要认真观察，及时处理。过程中，要认真观察，及时处理。32惊厥：惊厥：是中枢神是中枢神经过度度兴奋所致所致,表表现为全身骨骼肌不自全身骨骼肌不自主的主的强烈收烈收缩 硫酸硫酸镁(magnesium sulfate)镁是细胞内重要的阳离子，在神经冲动的传递和神经镁是细胞内重要的阳离子，在神经冲动的传递和神经肌肉应激性的维持方面基本上是一抑制性离子。血浆中肌肉应激性的维持方面基本上是一抑制性离子。血浆中Mg2+低于正常值时，出现神经及肌肉组织的兴奋性升高，低于正常值时，出

23、现神经及肌肉组织的兴奋性升高，而而Mg2+浓度升高时，可致中枢抑制和肌肉松弛。浓度升高时，可致中枢抑制和肌肉松弛。Mg2+的的这种作用可被这种作用可被Ca2+所对抗。所对抗。抗惊厥抗惊厥药331.Po不吸收，为不吸收，为泻药利胆泻药利胆作用。作用。2.静注静注：抑制：抑制CNS和外周神经系统（和外周神经系统（Mg2+竞争竞争 Ca2+，影响，影响 ACh释放释放-骨骼肌松弛；骨骼肌松弛；拮抗拮抗Ca2+-抑制心脏、舒张血管抑制心脏、舒张血管-降压）降压）用途：用途：抗惊厥用于子痫、破伤风惊厥抗惊厥用于子痫、破伤风惊厥 用于高血压危象。用于高血压危象。3.过量，抑制延髓呼吸中枢和血管运动中枢过量

24、，抑制延髓呼吸中枢和血管运动中枢 解救：缓慢注射氯化钙、葡萄糖酸钙解救：缓慢注射氯化钙、葡萄糖酸钙硫酸镁硫酸镁34作用：作用：1.中枢神经系统：抑制中枢中枢神经系统：抑制中枢 2.抗惊厥作用：阻断神经抗惊厥作用：阻断神经-肌肉接头的传递，骨骼肌松弛。肌肉接头的传递，骨骼肌松弛。3.心血管系统：抑制心脏，舒张外周血管平滑肌，可使血心血管系统：抑制心脏，舒张外周血管平滑肌，可使血 压下降。压下降。用途：用途：子子痫、破、破伤风致的惊厥致的惊厥 高血高血压危象危象 口服口服导泻泻【作用、用途和不良反作用、用途和不良反应】不良反不良反应：过量引起呼吸抑制，血量引起呼吸抑制，血压剧降降死亡死亡 预防措施：腱反射防措施：腱反射检查，解救：，解救：iv 钙剂。35复习思考题复习思考题l各类不同类型癫痫分别选用何药治疗？各类不同类型癫痫分别选用何药治疗？l苯妥英钠抗癫痫作用机理及不良反应有苯妥英钠抗癫痫作用机理及不良反应有哪些？哪些？l抗癫痫药物临床应用要注意哪些问题？抗癫痫药物临床应用要注意哪些问题？36