第十章药物合成控制方法与策略课件.ppt

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1、第十章第十章 药物合成控制药物合成控制方法与策略方法与策略 药物合成的控制问题：药物合成的控制问题：在底物分子的特定位置上进行特定的反应，即在复杂分子的合成过程在底物分子的特定位置上进行特定的反应，即在复杂分子的合成过程中，若分子中有两个或多个反应活性中心时，使反应试剂按预期的设想只中，若分子中有两个或多个反应活性中心时，使反应试剂按预期的设想只进攻某一部位或官能团。进攻某一部位或官能团。使药物合成反应具有控制性的三种策略：使药物合成反应具有控制性的三种策略：一、选择性反应的利用；一、选择性反应的利用；二、导向基的应用，包括活化基、钝化基、阻断基和保护基二、导向基的应用，包括活化基、钝化基、阻

2、断基和保护基 等导向基的应用；等导向基的应用；三、潜在官能团的应用。三、潜在官能团的应用。10.1 10.1 选择性反应的利用选择性反应的利用 反应的选择性（反应的选择性（selectivityselectivity）是是指指在在某某一一给给定定条条件件下下同同一一底底物物分分子子的的不不同同位位置置或方向上都可能发生反应时生成几种不同产物的倾向性。或方向上都可能发生反应时生成几种不同产物的倾向性。选择性合成反应的类型选择性合成反应的类型化学选择性化学选择性区域选择性区域选择性立体选择性立体选择性 合成反应选择性的影响因素：合成反应选择性的影响因素：1.1.反应物或官能团特定的结构环境（构造、

3、构型、构象环境）反应物或官能团特定的结构环境（构造、构型、构象环境）2.2.特定的反应试剂；特定的反应试剂；3.3.特定的催化剂；特定的催化剂；4.4.特定的反应介质特定的反应介质反应的反应的pHpH值值5.5.特定的反应溶剂特定的反应溶剂6.6.反应温度反应温度 9.1.1 9.1.1 化学选择性的利用化学选择性的利用 化学选择性（化学选择性（chemoselectivitychemoselectivity）是是指指不不使使用用保保护护或或活活化化等等策策略略，使使分分子子中中多多个个相相同同或或不不同同官官能能团团发发生生某某一一个个反反应应的的倾倾向向性性，也也就就是是指指反反应应试试剂

4、剂对对不不同官能团或处于不同结构环境下的相同官能团的选择性反应。同官能团或处于不同结构环境下的相同官能团的选择性反应。（1 1）亲电加成化学选择性：）亲电加成化学选择性：烯键烯键 炔键炔键 （2 2）亲核加成化学选择性：）亲核加成化学选择性：烯键烯键 炔键炔键 （3 3）氧化反应化学选择性：）氧化反应化学选择性：烯键烯键 炔键炔键 （4 4）还原反应化学选择性：）还原反应化学选择性：烯键烯键 炔键炔键10.1.1.1 10.1.1.1 不同官能团的选择性不同官能团的选择性1 1烯键与炔键的选择性反应烯键与炔键的选择性反应 2 2常见官能团的选择还原常见官能团的选择还原各种官能团各种官能团被还原

5、被还原的活性次序为的活性次序为:次序次序官能团官能团还原产物还原产物1 1RCOClRCOClRCHORCHO2 2RNORNO2 2RNHRNH2 23 3RCRRCRRCH=CHRRCH=CHR4 4RCHORCHORCHRCH2 2OHOH5 5RCH=CHRRCH=CHRRCHRCH2 2CHCH2 2R R6 6RCORRCORRCHOHRRCHOHR7 7RCNRCNRCHRCH2 2NHNH2 28 89 9RCOORRCOORRCHRCH2 2OHOH1010RCONHRRCONHRRCHRCH2 2NHRNHR11111212RCOOHRCOOHRCHRCH2 2OHOH 利

6、用官能团催化氢化的活性差异，可实现不同官能团共存时的选择性利用官能团催化氢化的活性差异，可实现不同官能团共存时的选择性还原。例如：还原。例如：化学选择性催化氢化不仅与催化剂相关，也与反应温度相关，一般说化学选择性催化氢化不仅与催化剂相关，也与反应温度相关，一般说来，反应温度愈高化学选择性愈差。来，反应温度愈高化学选择性愈差。还原剂的化学选择性还原剂的化学选择性 金金属属氢氢化化物物LiAlHLiAlH4 4活活性性高高，但但选选择择性性差差，它它可可把把醛醛、酮酮、羧羧酸酸衍衍生生物物还原成醇（或胺）。而还原成醇（或胺）。而NaBHNaBH4 4活性差一些，活性差一些，但选择性较高，尤其是对酰

7、氯、醛、酮但选择性较高，尤其是对酰氯、醛、酮的还原较快，而对酯和硝基化合物几乎的还原较快，而对酯和硝基化合物几乎不起作用。例如：不起作用。例如：醛和酮的选择性还原醛和酮的选择性还原:一一般般情情况况下下醛醛基基的的活活性性比比酮酮基基高高一一些些，在在特特定定的的条条件件下下醛醛基基可可优优先先反反应应，而在另外一些情况下也可使酮基优先还原。例如：而在另外一些情况下也可使酮基优先还原。例如：3 3选择性酰化试剂的活性次序选择性酰化试剂的活性次序 常见的酰化剂反应活性大小顺序如下：常见的酰化剂反应活性大小顺序如下：RCOClRCOCl RCH=C=O (RCO)RCH=C=O (RCO)2 2O

8、 RCOO RCO2 2Ph RCOPh RCO2 2R R RCOOH RCONHR RCOOH RCONHR 当两种酰基共存于同一分子时，活性较高的酰基优先反应。若想让活性较当两种酰基共存于同一分子时，活性较高的酰基优先反应。若想让活性较低的酰基反应，需先把它转化为活性更高的酰基再进行反应。例如：低的酰基反应，需先把它转化为活性更高的酰基再进行反应。例如：由由于于羧羧酸酸衍衍生生物物的的胺胺解解比比醇醇解解容容易易，因因此此当当分分子子中中同同时时存存在在氨氨基基和和羟羟基基时时，酰酰化化反反应应将将优优先先发发生生在在氨氨基基上上。例例如如，扑扑热热息息痛痛的的合合成成就就是是利利用用这

9、这一一化化学学选选择择性性反应。反应。10.1.1.2 10.1.1.2 处于不同结构环境的相同官能团的选择性处于不同结构环境的相同官能团的选择性 1.1.羟基的选择性反应羟基的选择性反应伯醇羟基被氧化活性伯醇羟基被氧化活性 酚羟基酚羟基伯醇羟基被氧化活性伯醇羟基被氧化活性 仲醇羟基仲醇羟基1OH1OH2OH2OH的逆向选择性氧化剂的逆向选择性氧化剂:Ph:Ph3 3C C+BFBF4 4-同同一一种种羟羟基基（如如均均为为仲仲醇醇羟羟基基），也也可可以以因因其其构构造造或或空空间间环环境境的的不不同同而发生化学选择性反应。例如：而发生化学选择性反应。例如：烯丙位羟基活性较高，在其他羟基存在下

10、可被优先选择氧化。例如：烯丙位羟基活性较高，在其他羟基存在下可被优先选择氧化。例如：酚酚羟羟基基由由于于受受芳芳环环的的影影响响使使羟羟基基氧氧的的亲亲核核性性降降低低，故故酚酚羟羟基基的的酰酰化化一一般般比比醇醇羟羟基基困困难难，例例如如对对羟羟基基苯苯甲甲醇醇用用乙乙酸酸酐酐/吡吡啶啶酰酰化化时时，酰酰化化反反应应优优先先发发生生在在醇醇羟羟基基上上。然然而而，若若改改用用刘刘易易斯斯酸酸（如如BFBF3 3EtEt2 2O O）催催化化,则则酰酰化化反反应应发发生在低活性的酚羟基上。生在低活性的酚羟基上。此此处处化化学学选选择择性性的的改改变变是是由由于于醇醇羟羟基基比比酚酚羟羟基基更更

11、容容易易与与刘刘易易斯斯酸酸形形成成络络合合物物（RORO+BFBF3 3-），致致使使醇醇羟羟基基的的酰酰化化反反应应受受阻阻，酰酰化化反反应应选选择择性性发发生生在在酚酚羟羟基上。基上。2.2.羰基的选择还原羰基的选择还原 羰基也会因其还原剂或化学环境的不同而发生选择性的还原反应。例如羰基也会因其还原剂或化学环境的不同而发生选择性的还原反应。例如:饱和酮饱和酮优先还原优先还原不饱和酮不饱和酮优先还原优先还原空阻小的酮空阻小的酮优先还原优先还原 3 3 氨基的选择性酰化氨基的选择性酰化 当当脂脂肪肪胺胺和和芳芳胺胺共共存存时时，可可通通过过调调节节溶溶液液的的pHpH来来进进行行选选择择性性

12、单单酰酰化化。例如：例如：10.1.1.2 10.1.1.2 两个完全相同官能团的选择性两个完全相同官能团的选择性1.1.选择性试剂的利用选择性试剂的利用 硫硫氢氢化化钠钠（铵铵）、硫硫化化物物以以及及二二氯氯化化锡锡都都是是还还原原芳芳环环上上硝硝基基的的选选择择性性还还原原剂剂，不不仅仅像像上上例例中中有有数数目目上上的的选选择择性性，还还有有芳芳环环位位置置上上的的区区域域选选择择性性。例例如：如：2.2.利用环酐合成利用环酐合成 对对称称和和不不对对称称的的环环酐酐作作为为酰酰化化剂剂时时，因因其其中中一一个个酰酰基基发发生生亲亲核核反反应应后后，另另一一个个酰酰基基转转化化为为活活性

13、性较较低低的的羧羧基基(或或羧羧酸酸盐盐)，因因而而可可以以利利用用环环酐酐的的单单点点酰化反应合成二元酸的不对称羧酸衍生物。酰化反应合成二元酸的不对称羧酸衍生物。丁二酸氢乙酯丁二酸氢乙酯例例1 1：由丁二酸合成丁二酸氢乙酯。：由丁二酸合成丁二酸氢乙酯。例例1 1：由：由 合成合成 例例3 3：由由 合成化合物合成化合物 10.1.2 10.1.2 区域选择性区域选择性 区区域域选选择择性性（regioselectivityregioselectivity）是是指指试试剂剂对对底底物物分分子子中中两两种种不不同同部部位位的的进进攻攻，从从而而生生成成不不同同位位置置异异构构产产物物的的选选择择

14、情情况况，亦亦即即使使某某个个官官能能团团化化学学环环境境中中的的某某个个特特定定位位置置起起反反应应而而其其他他位位置置不不受受影影响响的的倾倾向向性性。如如酮酮基基的的两两个个-位位，不不对对称称环环氧氧乙乙烷烷衍衍生生物物两两侧侧位位置置上上的的选择反应以及选择反应以及,-,-不饱和体系的不饱和体系的1,2-1,2-和和1,4-1,4-加成反应等。加成反应等。区域选择性规律：如不对称烯烃亲电加成的区域选择性规律：如不对称烯烃亲电加成的马氏规则马氏规则、卤代烃和醇类化合物的分子内消除反应中卤代烃和醇类化合物的分子内消除反应中查依采夫规则查依采夫规则、季铵碱热消除反应中的季铵碱热消除反应中的

15、霍夫曼规则霍夫曼规则、芳香环亲电取代反应的定位规则芳香环亲电取代反应的定位规则。介质的酸碱度对不对称酮反应区域的影响：介质的酸碱度对不对称酮反应区域的影响：10.1.2.1 10.1.2.1 酮的区域选择性反应酮的区域选择性反应 具具有有两两个个不不同同-碳碳的的不不对对称称酮酮若若在在某某一一端端的的-位位上上引引入入吸吸电电子子基基，会会使使酮酮的的-位位的的亚亚甲甲基基活活化化并并优优先先发发生生亲亲核核反反应应，从从而而得得到到区区域域选选择择性性反反应应的目的。的目的。碱碱性性介介质质中中反反应应主主要要发发生生在在取取代代基基较较少少的的-碳上；碳上；酸酸性性介介质质中中反反应应主

16、主要要发发生生在在取取代代基基较较多多的的-碳上。碳上。合成：合成：10.1.2.2 Diels-Alder10.1.2.2 Diels-Alder反应的区域选择性反应的区域选择性不不对对称称双双烯烯体体与与不不对对称称亲亲双双烯烯体体的的Diels-AlderDiels-Alder反反应应具具有有“邻邻、对对位位”定位的区域选择性。例如：定位的区域选择性。例如：分析：分析：1.0.1.2.2 ,-1.0.1.2.2 ,-不饱和羰基化合物的区域选择性反应不饱和羰基化合物的区域选择性反应 ,-,-不不饱饱和和羰羰基基化化合合物物的的1,2-1,2-和和1,4-1,4-加加成成反反应应在在区区域域

17、上上形形成成两两种种选选择性产物。择性产物。,-,-不不饱饱醛醛和和酰酰氯氯倾倾向向于于直直接接加加成成(1,2-(1,2-加加成成)，而而相相应应的的酮酮和和酯酯多多半半倾倾向向于于MichealMicheal加加成成(1,4-(1,4-加加成成)；强强碱碱性性亲亲核核试试剂剂如如RLiRLi、NHNH2 2、RORO-、H H-等等倾倾向向于于直直接接加加成成，而而弱弱碱碱性性亲亲核核试试剂剂如如R R2 2CuLiCuLi、RSRS-、RNHRNH2 2及及稳稳定定碳碳负负离离子子倾倾向向于于MichealMicheal加加成成。格格氏氏试试剂剂RMgXRMgX的的1,2-1,2-加加成

18、成和和1,4-1,4-加加成成的的区区域域选选择性较差。但这些规律不很可靠。择性较差。但这些规律不很可靠。使使用用Cu()Cu()作作催催化化剂剂能能使使格格氏氏试试剂剂或或RLiRLi按按1,4-1,4-加加成成进进行行，它它能能催催化化迈迈克尔加成，而不能催化与酮的直接加成。克尔加成，而不能催化与酮的直接加成。烯键的选择性还原：烯键的选择性还原：立体选择性反应立体选择性反应 是是指指可可能能生生成成两两种种或或两两种种以以上上立立体体异异构构产产物物但但实实际际上上主主要要生生成成其其中中一种异构体的反应。一种异构体的反应。10.1.3 10.1.3 立体选择性与立体专一性立体选择性与立体

19、专一性 如如何何控控制制产产物物的的立立体体构构型型是是设设计计合合成成路路线线考考虑虑的的重重要要问问题题。控控制制目目标分子立体构型的策略就是正确的应用立体选择性反应。标分子立体构型的策略就是正确的应用立体选择性反应。立体专一性反应立体专一性反应 由由具具有有立立体体异异构构的的反反应应物物参参与与的的立立体体选选择择性性反反应应称称为为立立体体专专一一性性反反应。应。立体选择性反应的类型立体选择性反应的类型 顺反异构立体选择性反应顺反异构立体选择性反应对映异构立体选择性反应对映异构立体选择性反应非对映异构立体选择性反应非对映异构立体选择性反应LindlarLindlar催化剂：催化剂：P

20、d-BaSOPd-BaSO4 4-喹啉喹啉P-2P-2型型NiNi：在乙醇中制备的硼化镍在乙醇中制备的硼化镍NiNi2 2B B（在水中制备的硼化镍为在水中制备的硼化镍为P-1P-1型型NiNi）P-2NiP-2Ni催化活性小于催化活性小于P-1Ni,P-1Ni,但立体选择性高但立体选择性高 醛醛或或酮酮经经WittigWittig反反应应生生成成烯烯烃烃的的立立体体化化学学与与叶叶立立德德的的性性质质有有关关，稳稳定定的的叶叶立立德德以以E E型型产产物物为为主主，不不稳稳定定叶叶立立德德主主要要生生成成Z Z型型产产物物。溶溶剂剂也也是是影响产物顺反异构的重要因素（详见第影响产物顺反异构的

21、重要因素（详见第2 2章）。章）。10.1.3.1 10.1.3.1 双键顺双键顺/反立体选择性控制反立体选择性控制 双双键键顺顺反反异异构构的的选选择择控控制制主主要要有有两两种种控控制制：一一种种是是通通过过炔炔烃烃的的立立体体控控制制还原，另一种是通过还原，另一种是通过WittigWittig反应控制。反应控制。双烯体的立体结构也保留到产物当中。例如：双烯体的立体结构也保留到产物当中。例如：10.1.3.2 10.1.3.2 Diels-AlderDiels-Alder反应的立体选择性反应的立体选择性 Diels-AlderDiels-Alder反反应应中中，顺顺式式亲亲双双烯烯体体给给

22、出出顺顺式式产产物物，反反式式的的亲亲双双烯烯体体给给出反式产物。出反式产物。10.1.3.3 210.1.3.3 22 2环加成反应的立体选择性环加成反应的立体选择性 2 22 2光光环环加加成成反反应应与与Diels-AlderDiels-Alder反反应应一一样样，两两个个反反应应物物的的立立体体化学通常重现于产物中（详见于第化学通常重现于产物中（详见于第4 4章）。下面仅举一例说明：章）。下面仅举一例说明：10.1.3.4 10.1.3.4 烯烃顺反异构体在加成反应中的立体选择性烯烃顺反异构体在加成反应中的立体选择性 链链状状或或环环状状烯烯烃烃在在各各类类加加成成反反应应中中因因加加

23、成成反反应应的的历历程程不不同同而而呈呈现现不不同同的的立体选择性和立体专一性。立体选择性和立体专一性。具具有有顺顺反反异异构构的的烯烯烃烃反反应应物物在在上上述述立立体体选选择择性性加加成成反反应应呈呈现现其其立立体体专专一一性性，一一般般说说来来，在在顺顺式式立立体体选选择择性性加加成成反反应应中中，它它们们呈呈现现“顺顺赤赤反反苏苏”的的立立体体专专一一性性；在在反反式式立立体体选选择择性性加加成成反反应应中中，它它们们呈呈现现“顺顺苏苏反反赤赤”的的立体专一性。立体专一性。烯烯烃烃在在催催化化氢氢化化反反应应、与与OsOOsO4 4或或冷冷稀稀KMnOKMnO4 4的的邻邻二二羟羟基基

24、化化反反应应及及硼硼氢氢化化氧化反应中呈现氧化反应中呈现顺式加成顺式加成的立体选择性；的立体选择性；烯烯烃烃在在与与BrBr2 2、I I2 2、HOBrHOBr、HOIHOI、IClICl、IBrIBr、BrCldBrCld 亲亲电电加加成成反反应应、与与过过氧酸的氧化水解反应中呈现氧酸的氧化水解反应中呈现反式加成反式加成的立体选择性。的立体选择性。反式加成规律：反式加成规律：“顺苏反赤顺苏反赤”顺式加成规律：顺式加成规律：“顺赤反苏顺赤反苏”练习练习l指出下列反应到选择性类别：指出下列反应到选择性类别：化学化学化学化学区域区域区域区域立体立体立体立体练习练习l指出下列反应到选择性类别：指出

25、下列反应到选择性类别：区域区域区域区域区域，化学区域，化学区域，化学区域，化学区域，化学区域，化学区域，化学区域，化学 10.2.1 10.2.1 活化导向基活化导向基 由由于于引引入入导导向向基基，分分子子中中的的某某一一部部位位比比其其他他部部位位更更容容易易发发生生反反应应，即即此时导向基所起的作用是活化和定位导向双重作用。此时导向基所起的作用是活化和定位导向双重作用。10.2 10.2 导向基的应用导向基的应用 对对一一些些无无法法进进行行直直接接选选择择的的官官能能团团，常常常常在在反反应应前前引引入入某某种种控控制制基基团团来来促促使使选选择择性性反反应应的的进进行行，待待反反应应

26、结结束束后后再再将将它它除除去去，这这种种预预先先引引入入的的控控制制基基团团叫叫做做导导向向基基，它它的的作作用用是是用用来来引引导导反反应应按按需需要要、有有选选择择地地进进行行，它它包包括括活活化化基基、钝钝化化基基、阻阻断断基基、保保护护基基等等。一一个个好好的的导导向向基基应应该该既既容容易易接接上上去去又又容容易易去去掉掉。这这种种控控制制因因素素的的引引入入，一一旦旦达达到到目目的的后后又又要要除除去去，即即在在整整个个合合成成过过程程中中增增加加了了“引引入入”和和“除除去去”两两个个步步骤骤，从从这这个个意意义义上上讲讲，运运用用导导向向基基的的“效率效率”较差。因此，这种控

27、制因素是不得已才使用的一种方法。较差。因此，这种控制因素是不得已才使用的一种方法。例例1 1：1,3,5-1,3,5-三溴苯的合成。三溴苯的合成。分分析析：要要想想在在苯苯环环上上直直接接溴溴代代是是不不能能获获得得目目标标分分子子的的，因因为为当当一一个个溴溴原原子子取取代代后后，第第二二个个溴溴原原子子不不能能进进入入它它的的间间位位；而而且且溴溴原原子子是是钝钝化化苯苯环环的的取取代代基基，当当第第一一个个溴溴取取代代后后，第第二二、三三个个溴溴的的取取代代就就变变得得较较难难。此此时时应应考考虑虑使使用用活活化化导导向基。向基。合成：合成：合成：合成：例例2 2：化合物化合物 的合成。

28、的合成。分分析析：目目标标分分子子是是一一个个甲甲基基酮酮，可可以以考考虑虑用用丙丙酮酮为为原原料料来来合合成成。但但若若选选用用乙乙酰酰乙乙酸酸乙乙酯酯为为原原料料效效果果会会更更好好，因因为为相相对对于于丙丙酮酮而而言言，乙乙酰酰乙乙酸酸乙乙酯酯本本身身就就带带一一个个活活化化导导向向基基酯酯基基，能能使使反反应应定定向向进进行行，而而且且乙乙酰酰乙乙酸乙酯又非常易于制得。酸乙酯又非常易于制得。.合成：合成：10.2.2 10.2.2 钝化导向基钝化导向基与与活活化化导导向向基基正正好好相相反反，钝钝化化导导向向基基起起钝钝化化官官能能团团的的作作用用，使使反反应应停停留留在某一阶段。在某

29、一阶段。例：例：对溴苯胺的合成。对溴苯胺的合成。分分析析：如如果果用用苯苯胺胺直直接接溴溴代代，将将会会有有邻邻、对对位位的的多多溴溴代代产产物物生生成成。因因此此，需需要要先先将将强强定定位位基基氨氨基基钝钝化化，同同时时又又不不能能改改变变其其定定位位作作用用。此此时时如如果果把把氨氨基基（NHNH2 2）转转变变成成乙乙酰酰氨氨基基（NHCOCHNHCOCH3 3），再再进进行行溴溴代代，即即可可获获得得目目标标分分子子。这这是是因因为为NHCOCHNHCOCH3 3是是一一个个比比NHNH2 2活活性性低低的的邻邻对对位位定定位位基基，此此时时溴溴代代主主要要产产物是对溴乙酰苯胺。最后

30、水解除去乙酰基。物是对溴乙酰苯胺。最后水解除去乙酰基。1010.2.3 2.3 阻断基阻断基 阻阻断断基基（blocking blocking groupgroup）也也是是一一种种导导向向基基它它的的引引入入可可以以使使反反应应物物分分子子中中某某一一可可能能优优先先反反应应的的活活性性部部位位被被封封闭闭，目目的的是是让让分分子子中中其其他他活活性性较较低低的的部部位位发发生生反反应应并并能能顺顺利利引引入入所所需需要要的的基基团团，等等目目的的达达到到后后再再除除去去阻阻断断基基。常常用用的的阻阻断断基基有有SOSO3 3H H、COOHCOOH、C(CHC(CH3 3)3 3，X X等

31、等，它它们们是是通通过过封封闭闭某某些些特特定位置来起导向作用的。定位置来起导向作用的。例例1 1：邻邻硝硝基基苯苯胺胺的的合合成成分分析析：氨氨基基是是强强活活化化苯苯环环的的邻邻对对位位定定位位基基，要要想想获获得得邻邻位位取取代代的的硝硝基基苯苯胺胺须须考考虑虑将将对对位位封封闭闭，当当邻邻位位硝硝化化以以后后再再除除去去对对位的阻断基。通常选用位的阻断基。通常选用SOSO3 3H H作为阻断基。作为阻断基。评价：此合成路线使用了钝化导向和阻断导向双重控制手段。评价：此合成路线使用了钝化导向和阻断导向双重控制手段。例例2 2：试试设设计计2,6-2,6-二二氯氯苯苯酚酚的的合合成成路路线

32、线 分分析析：与与上上例例同同样样的的原原因因，本本题题也也须须使使用用阻阻断断基基，因因为为芳芳环环上上的的傅傅-克克反反应应是是可可逆逆的的，在在此此选选用用叔叔丁丁基基作作为为阻阻断基。断基。合成：合成：例例 3 3：试合成试合成4 4溴溴-1,3-1,3-苯二酚。苯二酚。分分析析：合合成成此此目目标标分分子子的的起起始始原原料料应应为为间间苯苯二二酚酚，因因羟羟基基属属于于强强活活化化的的邻邻对对位位定定位位基基，若若直直接接溴溴代代将将会会生生成成多多元元溴溴代代产产物物。利利用用酚酚易易羧羧化化，羟羟基基芳芳香香酸酸的的羧羧基基在在羟羟基基邻邻、对对位位容容易易脱脱羧羧的的特特性性

33、，可可选选用用COOHCOOH作作为为阻阻断断基基，暂暂时时封封闭闭羟羟基基的的一一个个活活泼泼的的邻邻位位（或或对对位位），此此阻阻断断基基也也可可视视为为是是一一钝钝化化导导向向基基，因因为为羧羧基基是是芳芳环环亲亲电电取取代代反反应应的的致致钝钝基基，在在原原料料分分子子中中引引入入羧羧基基，即即阻阻断断了了一一个个可可能能被被溴溴代代的的活活性性部部位位，同同时时降降低低了了苯苯环环上上的的电电子子密密度度，使使溴溴代代反反应控制在一元溴代阶段。应控制在一元溴代阶段。例例4 4：原小檗碱类生物碱的合成原小檗碱类生物碱的合成合成：合成：合合成成分分析析：此此例例是是以以卤卤素素为为阻阻断

34、断基基。卤卤素素作作为为阻阻断断基基曾曾被被广广泛泛应应用用于于指指定定位位置置的的关关环环，它它可可以以阻阻断断芳芳环环最最活活泼泼的的位位置置（羟羟基基或或甲甲氧氧基基的的对对位位），引引导导环环合合反反应应发发生生在在指指定定的的位位置置（羟羟基基的的邻邻位位）。应应用用卤卤素素阻阻断断基基有有其其优优越越性性，因因为为它它们们可可以以用用高高度度选选择择性性反反应应脱脱除除。脱脱卤卤的的方方法法很很多多，常常见见的的有有Na-Na-Hg/Hg/NaOHNaOH，Raney Ni/Raney Ni/EtOHEtOH或氢化铝锂等还原剂。或氢化铝锂等还原剂。在在中中间间体体（）的的B B环环

35、中中，苄苄氧氧基基的的对对位位（6 6位位）如如不不用用溴溴占占据据，直直接接脱脱苄苄基基，将将得得到到不不含含溴溴的的中中间间体体，这这时时由由于于B B环环羟羟基基的的对对位位（6 6位位）比比邻邻位位（2 2位位）活活泼泼，后后续续的的MannichMannich反反应应将将可可能能在在对对位位发发生生，关关环环生生成成非非预预期期的的副副产产物物（）。若若将将（）先先溴溴化化，溴溴进进攻攻较较活活泼泼的的苄苄氧氧基基的的对对位位而而得得（），再再脱脱去去苄苄基基，因因B B环环羟羟基基的的对对位位已已被被溴溴阻阻断断，可可使使MannichMannich反反应应选选择择性性发发生生于于

36、B B环环羟基的邻位，最后经氢化铝锂还原脱溴，得到所要的目标分子（羟基的邻位，最后经氢化铝锂还原脱溴，得到所要的目标分子（）。）。10.2.4 10.2.4 保护基保护基 在在药药物物合合成成过过程程中中，其其原原料料或或中中间间体体往往往往属属于于多多官官能能团团化化合合物物，为为了了实实现现合合成成目目的的，需需要要在在分分子子中中特特定定的的位位置置或或特特定定的的官官能能团团发发生生指指定定的的反反应应，若若该该部部位位反反应应活活性性高高于于分分子子中中其其他他部部位位，则则可可以以利利用用化化学学或或区区域域选选择择性性反反应应达达到到预预期期合合成成目目的的，若若该该部部位位反反

37、应应活活性性低低于于分分子子中中其其他他部部位位或或指指定定的的反反应应试试剂剂会会对对其其他他部部位位的的官官能能团团产产生生破破坏坏作作用用时时，需需要要利利用用保保护护基基将将分分子子中中其其他他部部位位的的高高活活性性官官能能团团保保护护起起来来。此此种种合合成成控控制制手手段段称称为为官官能能团团的的保保护护。在在选选择择保保护护基基时时应应遵循以下原则：遵循以下原则：（1 1）易于与被保护基团反应，且除被保护基团外不影响其他基团；易于与被保护基团反应，且除被保护基团外不影响其他基团；（2 2）保护基团必须经受得起保护阶段的各种反应条件；保护基团必须经受得起保护阶段的各种反应条件；（

38、3 3）保护基团易于除去。保护基团易于除去。10.2.4.1 10.2.4.1 碳氢键的保护碳氢键的保护 在在药药物物合合成成中中碳碳氢氢键键不不如如其其他他官官能能团团引引起起人人们们的的关关注注，但但是是有有些些合合成成中中间体的碳氢键在合成中起重要作用，需加以保护，才可使反应顺利进行。间体的碳氢键在合成中起重要作用，需加以保护，才可使反应顺利进行。炔氢的保护：炔氢的保护：乙乙炔炔及及末末端端炔炔烃烃中中的的炔炔氢氢较较活活泼泼，它它可可以以同同活活泼泼金金属属、强强碱碱、强强氧氧化化剂剂及及有机金属化合物反应。有机金属化合物反应。常常用用的的炔炔氢氢保保护护基基为为三三甲甲硅硅基基。将将

39、炔炔烃烃转转变变为为格格氏氏试试剂剂后后同同三三甲甲基基氯氯硅硅烷烷作作用用，即即可可引引入入三三甲甲硅硅基基。该该保保护护基基对对于于金金属属有有机机试试剂剂、氧氧化化剂剂很很稳稳定定，可可在在使用这类试剂得场合保护炔基。例如：使用这类试剂得场合保护炔基。例如：合成：合成：10.2.4.2 10.2.4.2 羟基的保护羟基的保护 羟羟基基是是一一个个活活性性基基团团，它它能能够够分分解解格格氏氏试试剂剂和和其其他他有有机机金金属属化化合合物物，本本身身易易被被氧氧化化，叔叔醇醇还还容容易易脱脱水水，并并可可发发生生烃烃基基化化和和酰酰基基化化反反应应。所所以以要要进进行行某某些些反反应应时时

40、，若若要要保保留留羟羟基基，就就必必须须将将它它保保护护起起来来。醇醇羟羟基基常常用用的的保保护方法有护方法有3 3类：醚类、缩醛或缩酮类及酯类。类：醚类、缩醛或缩酮类及酯类。1 1 转变成醚转变成醚（1 1）甲甲醚醚 用用生生成成甲甲醚醚的的方方法法保保护护羟羟基基是是一一个个经经典典方方法法。通通常常使使用用硫硫酸酸二二甲甲酯酯，在在氢氢氧氧化化钠钠或或氢氢氧氧化化钡钡存存在在下下，在在DMFDMF或或DMSODMSO溶溶剂剂中中反反应应而而得得。该该保保护护基基很很容容易易引引入入，且且对对酸酸、碱碱氧氧化化剂剂和和还还原原剂剂都都很很稳稳定定。其其主主要要特特点点是是难难于于脱脱保保护

41、护，用用氢氢卤卤酸酸回回流流脱脱保保护护基基条条件件比比较较剧剧烈烈，常常使使分分子子遭遭到到破破坏坏，只有当分子中其他部位没有敏感基团时才适用。只有当分子中其他部位没有敏感基团时才适用。（2 2）叔叔丁丁醚醚 将将醇醇的的二二氯氯甲甲烷烷溶溶液液或或悬悬浮浮液液在在H H2 2SOSO4 4或或BFBF3 3-H-H3 3POPO4 4复复合合物物存存在在下下，在在室室温温与与过过量量的的异异丁丁烯烯作作用用，可可得得到到叔叔丁丁醚醚。叔叔丁丁醚醚对对碱碱及及催催化化氢氢化化是是稳稳定定的的，但但对对酸酸敏敏感感，其其稳稳定定性性低低于于甲甲醚醚和和苄苄醚醚。脱脱保保护护基基通通常常用用无无

42、水水CFCF3 3COOHCOOH或或HBr-CHHBr-CH3 3COOHCOOH溶溶液液。此此方方法法的的缺缺点点是是由由于于脱脱保保护护基基所所用用的的酸酸性性条条件件较较剧剧烈烈，当当分分子子中中存存在在对对酸酸敏敏感感的的基基团团时时不不适用。适用。（3 3）苄苄醚醚 苄苄基基广广泛泛用用于于保保护护糖糖类类及及氨氨基基酸酸中中的的醇醇羟羟基基。它它对对碱碱、弱弱酸酸、氧氧化化剂剂及及LiAlHLiAlH4 4等等是是稳稳定定的的，但但在在中中性性溶溶液液及及室室温温条条件件下下很很容容易易被被催催化化氢氢化。通常采用催化氢解或者用金属钠在乙醇（或液氨）中还原除去。例如：化。通常采用

43、催化氢解或者用金属钠在乙醇（或液氨）中还原除去。例如：（4 4）三三甲甲硅硅醚醚 该该法法用用于于保保护护糖糖类类、甾甾类类及及其其他他醇醇羟羟基基。通通常常引引入入三三甲甲基基硅硅基基保保护护基基所所用用的的试试剂剂有有三三甲甲基基氯氯化化硅硅和和碱碱；六六甲甲基基二二硅硅氨氨烷烷。在在含含水水醇醇溶溶液中加热回流即可除去苄基。液中加热回流即可除去苄基。醇醇的的三三甲甲硅硅醚醚对对催催化化氢氢化化、氧氧化化、还还原原反反应应是是稳稳定定的的，该该保保护护基基可可在在非非常常温温和和条条件件下下引引入入和和除除去去。其其缺缺点点是是对对酸酸和和碱碱敏敏感感，只只能能在在中中性性条条件件下下使使

44、用用。由由于于三三甲甲硅硅醚醚的的上上述述缺缺点点，在在合合成成中中用用此此法法保保护护羟羟基基应应用用得得较较少少。现现已已被被较较稳稳定定的的叔叔丁丁二二甲甲硅硅醚醚代代替替，后后者者可可在在碱碱性性条条件件下下使使用用，反反应应完完成成后后用用氟氟代代四四丁胺处理，很容易脱去保护基。丁胺处理，很容易脱去保护基。2 2 转变成酯转变成酯 醇醇与与酰酰卤卤、酸酸酐酐作作用用生生成成羧羧酸酸酯酯；与与氯氯甲甲酸酸作作用用生生成成碳碳酸酸酯酯。所所生生成成的的酯酯在在中中性性或或酸酸性性条条件件下下比比较较稳稳定定，因因此此可可在在硝硝化化、氧氧化化和和形形成成酰酰氯氯时时用用生生成成酯酯的的方

45、方法法保保护护羟羟基基。保保护护基基团团可可通通过过碱碱性性水水解解除除去去，或或在在锌锌-铜铜的的乙乙酸酸溶溶液中除去。液中除去。3 3 转变为缩醛或缩酮转变为缩醛或缩酮 2,3-2,3-二二氢氢-4-4H H-吡吡喃喃（二二氢氢哌哌喃喃）在在酸酸的的催催化化作作用用下下，与与醇醇类类起起加加成成反反应应，生生成成四四氢氢吡吡喃喃醚醚衍衍生生物物。这这是是最最常常用用的的醇醇羟羟基基的的保保护护法法之之一一。此此保保护护基基广广泛泛用于炔醇、甾类及核苷酸的合成中。用于炔醇、甾类及核苷酸的合成中。四四氢氢吡吡喃喃醚醚衍衍生生物物的的制制备备常常用用溶溶剂剂有有氯氯仿仿、乙乙醚醚、乙乙酸酸乙乙酯

46、酯、二二氧氧六六环环、二二甲甲基基甲甲酰酰胺胺（DMFDMF）等等；常常用用的的酸酸性性催催化化剂剂有有氯氯化化氢氢、对对甲甲苯苯磺磺酸酸、三三氯氯氧磷等。氧磷等。四氢吡喃醚为混合缩醛，能耐强碱、格氏试剂、四氢吡喃醚为混合缩醛，能耐强碱、格氏试剂、烷基锂、氢化铝锂、烃基化和酰基化试剂。在烷基锂、氢化铝锂、烃基化和酰基化试剂。在温和的酸性条件下水解脱去保护基，因此此保温和的酸性条件下水解脱去保护基，因此此保护基不适用于在酸性介质中进行的反应。护基不适用于在酸性介质中进行的反应。10.2.4.3 10.2.4.3 氨基的保护氨基的保护 伯伯胺胺和和仲仲胺胺很很容容易易被被氧氧化化，且且易易发发生生

47、烃烃基基化化、酰酰基基化化以以及及与与醛醛酮酮羰羰基基的的亲亲核核加加成成反反应应。在在合合成成中中常常用用质质子子化化、转转变变为为酰酰基基衍衍生生物物和和烃烃基基衍衍生生物等方法将氨基保护起来。物等方法将氨基保护起来。1 1 质子化质子化 此此方方法法仅仅用用于于防防止止氨氨基基的的氧氧化化，因因为为从从理理论论上上讲讲，采采用用氨氨基基质质子子化化，即即占占据据氮氮原原子子上上的的未未共共用用电电子子对对，可可以以阻阻止止氮氮原原子子上上取取代代反反应应和和氧氧化化反反应应的发生，这是对氨保护最简单的方法。例如：的发生，这是对氨保护最简单的方法。例如：2 2 转变为酰基衍生物转变为酰基衍

48、生物 将将氨氨基基酰酰化化转转变变为为酰酰胺胺是是保保护护氨氨基基的的常常用用方方法法。通通常常伯伯胺胺的的单单酰酰化化已已足足以以保保护护氨氨基基，以以避避免免其其被被氧氧化化和和烃烃化化反反应应的的发发生生。常常用用的的酰酰基基化化试试剂为酰卤和酸酐。保护基可在酸性或碱性条件下水解除去。剂为酰卤和酸酐。保护基可在酸性或碱性条件下水解除去。邻邻苯苯二二甲甲酸酸酐酐与与伯伯胺胺所所生生成成的的邻邻苯苯二二甲甲酰酰亚亚胺胺非非常常稳稳定定，不不受受催催化化氢氢化化、碱碱性性还还原原、醇醇解解以以及及氯氯化化氢氢、溴溴化化氢氢、乙乙酸酸溶溶液液的的影影响响，也也适适用用于于保护伯胺。在酸性或碱性条

49、件下水解或用肼解法可脱保护。保护伯胺。在酸性或碱性条件下水解或用肼解法可脱保护。叔叔丁丁氧氧羰羰基基是是氨氨基基非非常常有有效效的的一一种种保保护护基基团团，它它可可由由叠叠氮氮甲甲酸酸叔叔丁丁酯酯或或混混合合碳碳酸酸酯酯制制备备。它它对对氢氢解解、溶溶解解金金属属法法还还原原、碱碱分分解解和和肼肼解解非非常常稳稳定定，从而广泛用于多肽合成。在酸（从而广泛用于多肽合成。在酸（HBr/AcOHHBr/AcOH，CFCF3 3COOHCOOH）中即可脱去保护基。中即可脱去保护基。3 3 转变为烃基衍生物转变为烃基衍生物 用烃基保护氨基主要用三苯甲基或苄基。用烃基保护氨基主要用三苯甲基或苄基。三三苯

50、苯甲甲基基衍衍生生物物可可用用胺胺与与溴溴或或氯氯代代三三苯苯甲甲烷烷在在碱碱存存在在下下制制备备。三三苯苯甲甲基基由由于于空空间间位位阻阻效效应应对对氨氨基基起起到到很很好好的的保保护护作作用用，它它对对碱碱是是稳稳定定的的，除除以以催催化化氢氢化化的的方方法法除除去去外外，还还可可在在温温和和条条件件下下用用酸酸除除去去。例例如如三三氟氟乙乙酸酸在在-55下，无水下，无水HClHCl的甲醇或氯仿溶液，无水的甲醇或氯仿溶液，无水HBrHBr的醋酸溶液。的醋酸溶液。苄苄基基衍衍生生物物可可用用胺胺和和氯氯化化苄苄在在碱碱存存在在下下制制得得，脱脱苄苄基基可可用用催催化化氢氢化化或或NaNa加液