类风湿关节炎诊治新进展.ppt

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1、类风湿关节炎诊治进展类风湿关节炎诊治进展王春王春主要内容1.概述2.RA的病因、发病机制及新发现3.RA的临床表现及各项检查4.诊断标准5.鉴别诊断6.治疗及指南更新概概 述述1.1.RARA是一种以对称性、侵蚀性滑膜炎为特征的系统性炎症是一种以对称性、侵蚀性滑膜炎为特征的系统性炎症性自身免疫性疾病。呈慢性进展性，滑膜炎症可导致软骨性自身免疫性疾病。呈慢性进展性，滑膜炎症可导致软骨破坏和骨质侵蚀，导致关节破坏，最终关节畸形和功能丧破坏和骨质侵蚀，导致关节破坏，最终关节畸形和功能丧失。失。2.2.患病率为患病率为0.8%0.8%，女性约为男性的，女性约为男性的3 3倍，患病率随年龄增长倍，患病率

2、随年龄增长而增加。而增加。3.3.家系研究表明家系研究表明RARA具有遗传易感性。具有遗传易感性。HLA-DR4HLA-DR4是是RARA的主要遗的主要遗传风险因素。传风险因素。RARA的发病与哪些发病因素有关的发病与哪些发病因素有关气候和城市化对RA的发病率和疾病严重程度有很大影响。还有吸烟。包括HLA基因、T细胞表面受体表达的基因、免疫球蛋白基因、细胞因子（如TNF）主要发病机制，RA是免疫介导的炎症反应。遗传因素感染因素 环境因素免疫因素u一项关于吸烟对RA的影响的研究表明：吸烟合并类风湿关节炎患者抗CCP抗体及RF的阳性率高于不吸烟合并类风湿关节炎患者,且与吸烟量呈正相关。吸烟的类风湿

3、关节炎患者较不吸烟的类风湿关节炎患者关节肿胀数、压痛数、畸形数、DAS28评分、疾病总体评分(VAS)及急性时相反应物(ESR/CRP)均高于对照组。u新近研究发现：患者家族聚集性不受性别的影响，吸烟及超重与关节炎的发生显著相关,对有吸烟史并且超重的人随访到27个月时,关节炎的风险由28%增加至60%。中等量饮酒可减低RA的患病风险，但在男性患者中,未发现饮酒与疾病活动性的相关性。发病机制发病机制1.发病机制示意图：T细胞活化细胞活化2、细胞因子滑膜中T细胞（CD4T细胞）活化和巨噬细胞活化（B细胞、树突细胞、血管内皮细胞均可作为APC），可产生大量细胞因子，参于炎症反应。如：TNF-：促使滑

4、膜处于慢性炎症状态，破坏关节软骨和骨，造成关节畸形。IL-1、IL-6：引起全身症状，如低热、乏力，也是造成CRP和ESR升高的主要因素。3、细胞凋亡滑膜细胞不能正常凋亡，使滑膜炎症持续存在。病病 理理1、滑膜炎：基本病理改变（1）急性期:渗出性和细胞侵润性，间质有水肿和中性粒侵润；（2）慢性期：滑膜肥厚，形成许多绒毛样突起。绒毛又称血管翳有很强的破坏性，是造成关节破坏的病理基础。它伸向关节腔或侵入到软骨和软骨下的骨质。2、血管炎：可发生在关节外的任何组织。它累及中、小动脉和（或）静脉，管壁炎症和内膜增生可导致管腔的狭窄或堵塞。病 理3、类风湿结节是血管炎的一种表现，结节中心为纤维素样坏死组织

5、，周围有上皮样细胞浸润，外被以肉芽组织。肉芽组织间含有大量的淋巴细胞和浆细胞。临床表现前驱症状:乏力、全身不适、低热、体重下 降、食欲下降、偶有肌肉酸痛起病缓慢、隐匿，少数急剧；呈慢性病程、反复发作关节炎特点：主要累及小关节，尤其是手的对称性多关节炎关节表现 1、晨僵 常长达 1h 以上。2、肿胀、疼痛与压痛 对称性、持续性，常见腕、掌指关节、近端指间关节、足趾、踝、膝、肘、肩等关节 3、关节畸形 最常见腕和肘关节强直、掌指关节的半脱位、手指向尺侧偏斜和呈“天鹅颈”样及钮孔花样表现。4、特殊关节受累：颈椎、颞颌关节、胸锁和肩锁关节也可受累，并伴活动受限;髋关节受累少见。5、关节功能障碍 重症患

6、者关节呈纤维性或骨性强直，并因关节周围肌肉萎缩、痉挛失去关节功能，致使生活不能理关节功能状态分级级：能照常进行日常生活和各项工作级：可进行一般的日常活动和某种职业工作，但参与其他项目活动受限级：可进行一般的日常活动，但参与某种职业 工作或其他项目活动受限级：日常生活的自理和参与工作的能力均受限关节外表现1.类风湿结节 提示RA病情活动2.类风湿血管炎 可出现在任何系统。3.肺损害 肺间质病变 30%肺结节样改变 胸膜炎关节外表现4.心脏损害 心包炎5.胃肠道表现 上腹痛、恶心、黑便等，应注意抗风湿药物的损伤6.肾损害 很少累及肾。7.神经病变 脊髓受压（由颈椎骨突关节）、腕管综合征（正中神经在

7、腕关节处受压引起）、多发性神经炎：小血管炎的缺血性病变引起关节外表现8.血液系统病变 贫血、白细胞减少、血小板增多或减少9.Fetly综合征（Fetly syndrome）RA伴有脾大、中性粒细胞减少等 10.干燥综合征（Sjgrens syndrome,SS）约30%40%RA患者有继发性SS，表现为干燥性角结膜炎和口干燥征。实验室检查及其他检查血常规：活动期轻至中度贫血。ESR、CRP：观察疾病活动性和严重性的指标。活动期血沉增快、CRP升高，缓解后下降。血清免疫球蛋白 IgG、IgM、IgA 可升高，血清补体水平多数正常或轻度升高自身抗体检查1.RF 活动期阳性率达70%数量(滴度)与R

8、A活动性和严重性成正比。RF阳性也可见于多种结缔组织病等2.抗角蛋白抗体谱（1）抗核周因子（APF）抗体（2）抗角蛋白抗体（AKA）（3）抗聚角蛋白微丝蛋白抗体（AFA）（4）抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP）RF相关的自身抗体名称 阳性率（%）特异性（%）RF 6070 86 AKA 4473 90 APF 4866 92 AFA 4769 93 anti-CCP 4782 96其他免疫学检查 免疫复合物(IC)70患者血清中出现各种类型的免疫复合物，尤其是活动期和RF阳性的RA患者补体(complement,C)急性期和活动期，患者血清补体升高；伴有血管炎者可出现低补体血症影像学检查关节X线检查

9、 关节病变的分期 I 期 关节端的骨质疏松；II期 关节间隙因软骨的破坏而变得狭窄；期 关节面出现虫凿样破坏性改变；期 关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直CT：可以显示在X线片上尚看不出的骨破坏MRI：可以显示关节软组织早期病变ECT：可显示全身骨骼及关节情况诊断标准临床表现X线改变自身抗体2010 年 ACR/EULAR关于RA的诊断(分类)标准。项目 分值(1)关节受累(0 5)1 个大关节 02 10 小关节 11 3 个小关节(伴或不伴大关节受累)24 10 个小关节(伴或不伴大关节受累)3 10 个关节(至少一个小关节受累)5(2)血清学(确诊至少需要一条，0 3)F 和 AC

10、PA 均为阴性 0F 和/或 ACPA 低滴度阳性 2F 和/或 ACPA 高滴度阳性 3(3)急性时相反应物(确诊至少需要一条，0 1)CP 和 ES 均正常 0CP 和 ES 异常 1(4)症状持续时间(0 1)6 周 06 周 1l适用人群:至少有一关节明确表现为滑膜炎(肿胀)，滑膜炎无法用其他疾病解释;l 6 分可诊断为 A。u 活动性判断 疲劳的严重性、晨僵持续的时间、关节疼痛和肿胀的程度、关节压痛和肿胀的数目、关节功能受限程度，以及急性炎症指标(如 ES、CP 和血小板)等。u缓解标准 晨僵时间低于 15min;无疲劳感;无关节痛;活动时无关节痛或关节无压痛;无关节或腱鞘肿胀;ES

11、(魏氏法)女性 30mm/1h，男性20 mm/1h。符合 5 条或 5 条以上并至少连续 2 个月者考虑为临床缓解;有活动性血管炎、心包炎、胸膜炎、肌炎和近期无原因的体重下降或发热，则不能认为缓解。鉴别诊断强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)主要侵犯脊柱但周围关节也可受累。男性多见；主要侵犯骶髂关节及脊柱；与遗传基因HLA-B27有关；90%95%的患者RF为阴性。银屑病关节炎(psoriatic arthritis，PA)银屑病关节炎以手指或足趾远端关节受累为主，也可出现关节畸形，但 F 阴性，且伴有银屑病的皮肤或指甲病变。骨关节炎(osteoarthriti

12、s，OA)为退行性关节病，本病特点：发病年龄多在50岁以上；累及膝、髋等大的负重关节；关节疼痛活动后加重，经休息后明显减轻；血沉正常，RF阴性；X线显示关节边缘呈唇样增生或骨疣形成，关节周围骨钙沉积。痛风(gout)结缔组织病所致的关节炎,如SS、系统性红斑狼疮（SLE）其他病因的关节炎:风湿性关节炎，反应性关节炎等治疗目的 减轻关节肿痛和关节外的症状 控制关节炎的发展，防止和减轻关节的破坏，保持受累关节的功能 促进已破坏的关节骨的修复措施：一般性治疗、药物治疗、外科手术治疗等，其中以药物治疗最为重要早期诊断、早期治疗是RA治疗的关键药物治疗(一)非甾体抗炎药(NSAIDs)通过抑制环氧酶(C

13、OX)的作用，减少前列腺素合成，产生抗炎止痛作用。COX有两种同功酶(COX-1，COX-2)不良反应：胃肠道反应、水肿、血压升高、血细胞减少、凝血障碍、肝肾损害等。注意事项：剂量个体化，只有在一种NSAIDs足量使用12周后无效才更改为另一种，不宜同时服用两种NSAIDs。老年人宜选择半衰期短的NSAIDs，对有溃疡病史的老年人，宜服用选择性 COX-2 抑制剂以减少胃肠道的不良反应。NSAIDs 虽能减轻 A 的症状，不能改变病程和预防关节破坏，故不要单用、长期用 NSAIDs 治疗 A，最佳选择是与 DMADs 联合应用。（二）DMARDS有有减减轻轻或或阻阻止止关关节节破破坏坏的的作作

14、用用，可可能能保保存存关关节节的的完完整整性性和和功功能能。临临床床症症状状的的明明显显改改善善大大约约需需1-61-6个个月月，故故又又称称慢慢作作用药。用药。对于任何未经治疗具有持续性滑膜炎和关节破坏的患者应对于任何未经治疗具有持续性滑膜炎和关节破坏的患者应立即开始用立即开始用DMARDSDMARDS治疗以阻止或减慢关节进一步的破坏治疗以阻止或减慢关节进一步的破坏。从疗效和费用等考虑，首选甲氨蝶呤（MTX），并将其作为联合治疗的基本药物。如患者对MTX不能耐受，可改来氟米特或其他DMARDs A 常用的 DMADs 药物 起效时间 常用剂量 给药途径 毒性反应 （个月）（mg）甲氨蝶呤 1

15、 2 7.5-15/w po、im、ivgtt柳氮磺吡啶 1 2 1000每日 2-3 次 po来氟米特 1 2 10 20 每日 1 次 po 羟氯喹 2 4 200 每日 1 2 次 po硫唑嘌呤 2 3 50 150 每日 1 次 po注意事项注意事项*每日给药可导致明显的骨髓抑制和毒性作用，故多采用每周 1 次给药。常见的不良反应有恶心、口炎、腹泻、脱发、皮疹，少数出现骨髓抑制，听力损害和肺间质变。故服药期间，应定期查血常规和肝功能。*一般服用 48周后起效。从小剂量逐渐加量有助于减少不良反应，使用方法:每日250 500mg 开始，之后每向增加500mg，直至每日2.0g，如疗效不明

16、显可增至每日 3.0g，如 4 个月内无明显疗效应改变治疗方案。主要不良反应有恶心、呕吐、厌食、消化不良、腹痛、腹泻、皮疹、无症状性转氨酶增高和可逆性精子减少，偶有白细胞、血小板减少，对磺胺过敏者禁用。服药期间应定期查血常规和肝功能.*主要不良反应有腹泻、瘙痒、高血压、肝酶增高、皮疹、脱发和一过性白细胞下降等，由于来氟米特和 MTX 两种药是通过不同环节抑制细胞增生，故二者合用有协同作用。服药期间应定期查血常规和肝功能。甲氨蝶呤柳氮磺吡啶来氟米特起效慢，服用后 34 月疗效达高峰，有蓄积作用，易沉淀于视网膜的色素上皮细胞，引起视网膜变性而致失明，服药半年左右应查眼底。另外，为防止心肌损害，用药

17、前后应查心电图，有窦房结功能不全，心率缓慢，传导阻滞等心脏病患者应禁用。其他不良反应有头晕、头疼、皮疹、瘙痒和耳鸣等。一般 100mg/d，维持量为 50mg/d。不良反应有脱发、皮疹、骨髓抑制(包括血小板减少、贫血)，胃肠反应有恶心、呕吐，可有肝损害，胰腺炎，对精子、卵子有一定损伤，出现致畸，长期应用致癌。服药期间应定期查血常规和肝功能等。与其他免疫制剂相比，Cs 的主要优点为无骨髓抑制作用，用于重症 RA。常用剂量 3 5mg/kg，维持量是 2 3mg/kg。主要不良反应有高血压、肝肾毒性、神经系统损害、继发感染、肿瘤以及胃肠道反应、齿龈增生、多毛等。羟氯喹硫唑嘌呤环孢素SAARD联合用

18、药 有建议不仅要早而且要联合用药。理由是关节软骨破坏在最初2年最明显。联合用药可根据药物毒性、作用机制及药代动力学特点，以求得最佳协同作用。SAARD联合应用的优点：1.因可能产生的协同作用，可使所用的药物剂量减少，药物毒性也降低。2.一个药可减少另一个药的毒性，如羟氯喹可减少甲氨蝶呤的肝脏损害作用。糖皮质激素(glucocorticoid,GC）其剂量依病情严重程度而调整。小剂量糖皮质激素可缓解多数患者的症状，并作为 DMADs 起效前的“桥梁”作用或 NSAIDs 疗效不满意时的短期措施。用激素时应同时服用 DMADs。激素治疗 A 的原则是:不需用大剂量时则用小剂量;能短期使用者，不长期

19、使用;并在治疗过程中，注意补充钙剂和维生素以防止骨质松。定期复查骨密度。植物药1、雷公藤雷公藤多甙 10mg20mg,tid,饭后服 不良反应：性腺抑制、胃肠道反应、骨髓抑制、可逆性肝酶升高2、白勺总甙 白勺总甙 600mg，bid-tid 不良反应：大便次数增多，轻度纳差等生物制剂 大量的动物实验和临床试验资料都显示生物制剂可以很好地控制 A 和其他自身免疫病的症状，有改善病情的功效。特点是选择性地针对免疫反应中的某一致病因素进行靶向治疗，而不产生全身性的免疫抑制作用。目前已上市或尚在研制中的生物制剂主要有以下几类:针对炎症细胞招募过程的生物制剂;针对 T 细胞功能的生物制剂;针对细胞因子的

20、生物制剂;针对滑膜细胞增殖和功能的生物制剂。抗肿瘤坏死因子抗肿瘤坏死因子（anti-anti-TNFTNF）目目前前所所研研究究的的临临床床最最有有效效的的抗抗细细胞胞因因子子制制剂剂为为TNFTNF的的拮拮抗剂。抗剂。在在美美国国可可用用的的有有etanercept,etanercept,一一种种重重组组的的可可溶溶性性TNF-FcTNF-Fc融融合合蛋蛋白白；infliximab,infliximab,一一种种嵌嵌合合（鼠鼠-人人）的的抗抗TNFTNF单单克克隆隆抗体。抗体。etanerceptetanercept和和infliximabinfliximab可可迅迅速速改改善善RARA患患

21、者者的的症症状状和和体体征征。早早期期的的RARA及及以以前前对对DMARDSDMARDS无无效效的的患患者者用用etanerceptetanercept病病情情均均得得到到了了改改善善；已已用用了了足足量量的的MTXMTX但但仍仍进进行行性性活活动动的的患患者者联联合合使使用用etanerceptetanercept和和infliximabinfliximab均均有有收收益益；与与单单用用MTXMTX相相比比，治治疗疗1 1年年后后，用用etanercept etanercept 或或infliximabinfliximab加加MTXMTX组组X X线线的进展要慢。的进展要慢。inflixi

22、mabinfliximab目前仅推荐与目前仅推荐与MTXMTX合用。合用。抗肿瘤坏死因子抗肿瘤坏死因子（anti-anti-TNFTNF）副作用副作用：随机研究并未显示严重的副作用。随机研究并未显示严重的副作用。但但有有用用etanercept etanercept 或或infliximabinfliximab治治疗疗的的患患者者因因严严重重感感染染而而住住院院或或死死亡亡的的情情况况，在在死死亡亡病病例例中中有有许许多多有有慢慢性性的的感感染染或感染的危险因子。或感染的危险因子。有脓毒症、结核、不典型分支杆菌感染、真菌感染、其他有脓毒症、结核、不典型分支杆菌感染、真菌感染、其他机会性感染、脱

23、髓鞘病和再障性贫血的报告；机会性感染、脱髓鞘病和再障性贫血的报告；尚未发现出现肿瘤的机会增加。尚未发现出现肿瘤的机会增加。对对于于任任何何对对感感染染易易感感或或有有结结核核病病史史的的患患者者应应小小心心使使用用抗抗TNF-TNF-药药物物；对对于于有有明明确确慢慢性性感感染染的的患患者者避避免免使使用用；患患者者出出现现急性感染要暂时停药。急性感染要暂时停药。抗肿瘤坏死因子抗肿瘤坏死因子（anti-anti-TNFTNF）任任何何对对感感染染易易感感或或有有结结核核病病史史的的患患者者应应小小心心使使用用抗抗TNF-TNF-药药物物；对对于于有有明明确确慢慢性性感感染染的的患患者者避避免免

24、使使用用；患者出现急性感染要暂时停药。患者出现急性感染要暂时停药。目目前前似似乎乎不不需需对对患患者者进进行行实实验验室室监监测测，但但要要警警惕惕感感染染的征象。的征象。长期使用的安全性尚不能评价，需胃肠外给药，费用长期使用的安全性尚不能评价，需胃肠外给药，费用高；并非所有患者都有反应，停药后疾病可能再次复高；并非所有患者都有反应，停药后疾病可能再次复发。发。生物制剂应用注意事项生物制剂的使用能增加肝炎、恶性肿瘤或充血性心力衰竭等的发生率，故对于伴有此类疾病的 A 患者使用生物制剂治疗时应密切注意。1.对于有乙型肝炎病史且抗乙型肝炎核心抗体阳性的 A 患者，不建议使用任何生物制剂。2.对于同

25、时患有充血性心力衰竭且心功能在级、级或者射血分数50%的 A 患者，不建议使用抗 TNF 生物制剂治疗。治疗策略 西药治疗 A 的原则是迅速给予NSAIDs 缓解疼痛和炎症，尽早使用 DMADs，以减少或延缓骨破坏。必须指出，药物的选择要符合安全、有效、经济和简便原则。推荐首选常用的如 MTx、SASP、羟氯喹、生物制剂。视病情可单用也可采用两种或两种以上的 DMADs 联合治疗。注意事项 必须指出:无论选用哪一种治疗方案，在治疗前必须照双手(包括腕关节片)X 线片或受累关节的对称性 X 线片，并于治疗后逐年复查 X 线片用以比较疗效。为避免药物不良反应，用药过程中应严密观察血尿常规、肝肾功能

26、并随时调整剂量。评价治疗反应除比较治疗前后的关节压痛、肿胀程度和关节痛数、受累关节放射学改变外，还应包括功能状态的评价，医生和患者对疾病活动性的总体评估。外科治疗外科治疗关节结构破坏导致的难以忍受的疼痛、活动丧失、功关节结构破坏导致的难以忍受的疼痛、活动丧失、功能受限能受限手术方法：腕管松解、滑膜切除、跖骨头切除、全关手术方法：腕管松解、滑膜切除、跖骨头切除、全关节置换、关节融合节置换、关节融合预 后 多数RA患者病程迁延，头23年的致残率较高 持续高滴度RF阳性、ESR增快、关节外表现者提示预后差影响预后的因素疾病的自然病程规律治疗的早晚和治疗方案的合理性常见死亡原因 内脏血管炎、感染、淀粉样变性等