第五章---导向基与保护基.ppt

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1、第五章 导向基与保护基思考：什么是导向基？什么是保护基？什么是导向基？什么是保护基？什么情况下需要基团导向？基团保护？什么情况下需要基团导向？基团保护？导向的基本方法有哪些？导向的基本方法有哪些？常见的基团保护方法有哪些？常见的基团保护方法有哪些？导向基、保护基应满足那些条件？导向基、保护基应满足那些条件？5.1 导向基的引入导向基：在合成过程中，由于目标分子中已存在的某种基团不具有某种能力而引入的具有该能力的另一种基团，此基团在合成过程中引入，而在任务完成后去掉，称之为导向基。导向基特点：“招之即来，挥之即去招之即来，挥之即去”-易引入，易引入，易去除；易去除；并非任何基团都能在合成中作为导

2、向基。并非任何基团都能在合成中作为导向基。Example：BrBrBrNO2NH2Fe+HClBr2BrBrBrNH2HNO2H3PO2/H2O总产率：总产率：64%71%目标分子 属于第一类取代基的主要有：O、NR2、NHR、NH2、OH、OR、NHCOR、OCOR、F、Cl、Br、I、NHCHO、C6H5、CH3、C2H5、CH2COOH、CH2F等；属于第二类取代基的主要有：N(+)R3、CF3、NO2、CN、SO3H、COOH、CHO、COOR、COR、CONR2、N(+)H3和CCl3等。相关知识点回顾：定位规律基本原理：将目标分子拆分成起始原料分子之后，由于原料分子在发生反应时的部

3、位的活泼性不够，或者是由于原料分子的对称性使反应部位的活性无差异，而引入活化基团，使反应部位的活性增加或使不同的反应部位活性差增加。5.1.1 5.1.1 活化导向活化导向Example 1:苄基丙酮的合成OO+Br按照以上步骤合成，苄基丙酮收率很低，原因：1.丙酮自身缩合；2.对称的二苄基丙酮副产物形成。OOPhCHPhCH2 2Br-Br-碱碱PhCHPhCH2 2Br-Br-碱碱O办法：使丙酮的两个甲基有显著的活性差异！方案：将一个乙酯基（导向基）引入到丙酮的一个甲基上，形成仲氢，由于活性：仲氢伯氢，因而仲碳成为苄基溴的进攻部位。Answer:OOC2H5OC C2 2H H5 5ONa

4、ONaOOC2H5ONaPhCHPhCH2 2BrBrOOC2H5OPhKOH,KOH,OOKOPhH H3 3+O,O,OPh乙酸的-H不够活泼！引入乙酯基（导向基），使-H活化，以丙二酸二乙酯为原料。完成任务后，将酯基水解成羧酸，再利用两个羧基连在同一碳上受热容易失去CO2的特征将导向基去掉。Example 2:COOHBr+CH3COOHAnswer:+CO2C2H5HTHPCO2C2H5(1)LiAlH4(2)PBr3BrCO2C2H5CO2C2H5Na+CO2C2H5CO2C2H5H H3 3+O,O,CO2HExercise Exercise:设计合成设计合成3-3-叔丁基环戊烯叔

5、丁基环戊烯-2-2-酮酮-1-1O如何拆分与合成？如何拆分与合成？拆分拆分 :OOOOOBr +合成合成 :OBrBr2 2,HBr,HBrOBrOOC2H5O+OBrC C2 2H H5 5ONaONaOOC2H5O2CH H3 3+O,O,OOPhPh3 3CNaCNaOExercise Exercise:O如何拆分与合成？如何拆分与合成？拆分拆分 :OOOOO+O+CH2OOOO+O合成合成 :O+OCO2C2H5C C2 2H H5 5ONaONaOOCO2C2H5H H3 3+O,O,OOC C2 2H H5 5ONaONaOC C2 2H H5 5ONaONaCHCH2 2O OO

6、OCO2C2H5OOCO2C2H5H H3 3+O,O,OOC C2 2H H5 5ONaONaOExercise Exercise:如何拆分与合成？如何拆分与合成？拆分拆分 :OHMgBrO+CH3COCl补充知识点：酮与格氏试剂加成，得到对应的醇！傅傅-克酰基化反应克酰基化反应合成合成 :+CH3COClAlClAlCl3 3OMgBrOHH H3 3+Pd-C,HPd-C,H2 2知识点：1.苯环的酰基化反应；2.醇分子内脱水，查依采夫规则；3.取代基效应与定位。原理：使目标分子的某些部位的反应活性降低（主要针对芳香结构）。5.1.2 5.1.2 钝化导向钝化导向Example:NH2B

7、r如何拆分与合成？如何拆分与合成？氨基在芳环的亲电取代反应中是很强的邻、对位基。在进行取代反应时，容易生成多元取代物。分析分析 :NH2Br+3Br2NH2BrBrBr+3HBr方案：要想在苯环上只引入一个溴取代基，必须将氨基的活性降低，通过氨基乙酰化反应实现！知识点回顾：胺酰基化。合成合成 :NH2CHCH3 3COClCOClNHCOCH3BrBr2 2/Fe/FeNHCOCH3BrH H3 3+O O水解水解NH2BrExercise Exercise:NH合成路线设计？合成路线设计？知识点回顾：胺的烷基化反应！分析分析 :NHNH2+BrRNH2+RBr水或醇水或醇RNHR+HBr可能

8、继续烷基化可能继续烷基化得叔胺得叔胺 如此拆分不好，因为反应产物的亲核性比原料更强，容易发生进一步的烷基化反应，形成大量的混合物，很难分离。PhNH2RBrPhNHRRBrPhNR2 处理方法：将苯胺首先酰化，生成的酰胺可用LiAlH4进一步还原成为所需要的胺。NH2+OClNHOLiAlH4NH 丙酰基苯胺中氮原子上未共享电子对与羰基形成P-共轭，使得其活性比苯胺小，不会形成多酰基化的酰胺。基本原理：利用特定位置加以封闭，引入 阻塞基团。5.1.3 5.1.3 利用封闭特定位置进行导向利用封闭特定位置进行导向NH2Example:NO2合成路线设计？合成路线设计？苯胺容易被氧化，如果苯胺直接

9、用硝酸作为硝化剂，则苯胺容易被氧化成为复杂的氧化产物。如果用混酸消化，则主要是间-硝基苯胺：分析分析 :NH2NO2H2SO4NH3+HSO4-HNO3NH3+HSO4-NaOHNO2NH2如果想防止苯胺被硝酸氧化，又要使引入的基团主要进入到胺基的邻、对位，则先要使苯胺乙酰化，但主要得到的产物是对-硝基苯胺。NH2CHCH3 3COClCOClNHCOCH3H2SO4-HNO3NHCOCH3NO2+NHCOCH3NO2H H3 3+O ONO2H2N(90%)(90%)（微量）（微量）如何处理？封闭特定位置进行导向！NH2CHCH3 3COClCOClNHCOCH3H2SO4NHCOCH3SO

10、3HHNO3NHCOCH3SO3HNO257%H2SO4NH2NO2先来居上间位定位知识点回顾：璜化反应的可逆性质，水解去除磺酸基！Exercise Exercise:OHBrHO合成路线设计？合成路线设计？间-苯二酚的直接溴化要控制在一取代非常困难，因为羟基对芳环有很强的致活作用，而且，由于羟基互居间位，对其邻、对位具有相互增强活化的作用。分析分析 :OHBrHOOHHO+Br2方案：在溴化之前先引入一个羧基，封闭一个溴原子要进攻的部位，同时也降低芳环上亲电取代的活性，溴化完毕后再将羧基去除。OHHOCO2-KHCO3OHHOCO2HBr2-HOAc57%63%57%60%OHHOCO2HB

11、rOHHOBrNaOH-CaO 一些常见取代基的吸电子能力、供电子能力强弱的次序如下：Is：+NR3+NH3NO2SO2RCNCOOHFClBrIOArCOORORCOROHCCRC6H5CHCH2H+Is：OCO2C(CH3)3CH(CH3)2CH2CH3CH3H 知识补充：知识补充：引入保护基团的作用：理想情况：复杂的有机化合物可能同时含有多种官能团，在合成过程中，若能够利用高选择性的试剂，只对某个特定的部位或官能团进行反应，当然是最佳策略。5.2 保护基团实际情况：在实际的过程中往往无法找到适当的试剂能够满足选择性的要求，可首先将某些不希望反应的基团保护起来，使其在反应中不发生作用，而只

12、保留特定的官能团进行反应，待反应完成后再将保护基团除去。引入保护基团存在的不足：在有机合成中，利用保护-脱除保护的方法应用极广，但存在不足：增加了额外的反应步骤，会使目标产物的产率降低！弥补方法：在引入或除去保护基团时，优先考虑高选择性、高产率及易脱除的方法。保护基应满足的条件：（1）容易、高产率地引入被保护的分子中（温和条件）；（2）与被保护的基团形成的结构能够经受住所要发生的反应条件，而不起反应；（3）可以在不损及分子其余部分的条件下（温和条件）高产率地脱除，而且对反应物分子不起其它作用（如不会因为空间效应而引起立体结构的变化）。羟基的保护方法：将羟基制成醚类（ROR）或酯类（ROCOR）

13、，醚类对氧化剂和还原剂都有相当的稳定性，是羟基保护的主要方法。5.2.1 羟基的保护一）形成甲醚类（ROCH3）ROHROCH3NaH,(CH3)2SO4(CH3)3SiI,CHCl3问题:1.为什么不用醇直接脱水？（反应条件）2.三级醇不宜使用这种方法。Lewis酸Lewis酸：在有机化学中,能吸收电子云的分子或原子团称为路易斯酸。硬软酸碱原理：Pearson对酸碱物质进行分类，把Lewis酸碱分为硬酸(碱)、软酸(碱)和交界酸(碱)：把金属离子半径小，正电荷多，极化率小，称为硬酸；金属离子半径大，正电荷少，极化率大，易变形，称为软酸。对于碱来说，给出电子的原子，如果电负性大，也就是对外层电

14、子抓得紧，称为硬碱;给出电子的原子，如果电负性小，外层电子易失去者,是软碱。甲基脱除原理ROCH3(CH3)3SiICH3I+ROSi(CH3)3H2OROH+(CH3)3SiOH 碱催 化下，异丁烯可以与一系列的醇和酚反应得到相应的叔丁基醚。叔丁基是位阻较大的取代基，用酸处理可脱除。二）形成叔丁基醚ROC(CH3)3ROH+NaOH,催化剂2mol/L HCl,CH3OH,RO注意：叔丁基醚对大多数试剂很稳定，但遇强酸会分解！Example:OHOHHH+BF3(C2H5)2O,H3PO4OHOBu-tHH 制备时，使醇在强碱下与溴苄反应。通常以加氢反应或锂金属还原,可以使苄基脱去，并恢复到

15、醇类：三）形成苄醚(ROCH2Ph)ROHNaOH,PhCH2BrLi,NH3ROCH2Ph问题:反应机理？制备时，使用甲氧基氯甲烷与醇类作用，并以三级胺吸收生成的HCl。四）形成甲氧基甲醚(ROCH2OCH3)ROHClCH2OCH3,i-Pr2NC2H5TiCl4或CF3CO2HROCH2OCH3注意：甲氧基甲醚在碱性条件下和一般质子酸中有相当的稳定性，但此保护基团可用强酸或Lewis酸在激烈条件下脱去。呋喃五）形成四氢吡喃(ROTHP)OO吡喃NNH吡啶pyridine 哌啶Piperidine反应机理？ROH+OTsOH,吡啶HOAc,H2OORO注意：此保护基在酸中不太稳定。六）形成

16、三甲硅醚ROSi(CH3)3ROH(CH3)3SiCl,(C2H5)3NHFROSi(CH3)3知识点：醇与酸酐的反应；酯的水解。注意：乙酸酯可与大多数的还原剂作用，在强碱中也不稳定，很少用于醇的保护基，但此反应的产率极高，操作简单。七）形成乙酸酯ROCOCH3ROH(CH3CO)2O,PyK2CO3,CH3OHROCCH3O 苯甲酸酯比乙酯稳定，脱去苯甲酸酯需要在强碱条件下进行。八）形成苯甲酸酯类ROCOPhROHPhCOCl,PyKOH,CH3OHROCPhO在多羟基化合物中，同时保护两个羟基往往比较方便。常用的保护基是：缩醛、缩酮、碳酸酯 。5.2.2 二醇的保护一）形成缩醛或缩酮缩醛：

17、缩醛：醛、醇缩合而生成的一类化合物。是由一分子醛与两分子醇缩合的产物，如 乙醛缩二乙醇。缩醛性质稳定，许多能与醛反应的试剂如格利雅试剂、金属氢化物等，均不与缩醛反应。对碱也稳定；但在稀酸中温热，会发生水解反应，生成原来的醛。缩醛化反应：RCHO+ROHHClRCHOHORRCHO+2ROHHClRCHOROR半缩醛半缩醛缩醛缩醛半缩醛反应历程：RHCO+H+快RHCOH+RHCOH+HOR慢ROHCOR+HH-H+ROHCORH缩醛反应历程：ROHCORHH+R+OH2CORH-H2O+H2OR+CORHROHRH+ORCORH-H+RORCORH缩醛化反应中，一般使用的羰基化合物是丙酮或苯甲

18、醛，丙酮在酸催化下与顺式1，2-二醇反应；苯甲醛往往在氯化锌存在下与1，3-二醇反应！二醇的缩醛或缩酮用稀酸处理还原成二醇。缩醛和缩酮在中性和碱性条件下稳定，因此，假如反应在碱性条件下进行，则它们在烷基化、酰基化、氧化、还原时可用于保护二醇。知识点：催化氢解:在催化剂作用下，有机物在加氢的同时发生分解的反应称为催化氢解。苯甲基型化合物在催化氢化条件下容易发生氢解反应，苯甲基被氢解下来。Example:CH2OHCHOHCH2OHPhCHO,HCl(g)20%CH3COCH3,HCl(g)80%HHOOOHPh(1)CH3(CH2)14COCl(2)H2,Pd43%CH2OHCHOCO(CH2)

19、14CH3CH2OHCH2OHOOCH3CH3(1)CH3(CH2)14COCl(2)H3+40%CH2OHCHOHCH2OCO(CH2)14CH3二）形成碳酸酯 在吡啶存在下，光气与顺式1，2-二醇反应，生成在中性和温和酸性条件下稳定的碳酸环酯。当在这种条件下进行氧化还原时，能保护1，2-二醇。用碱性试剂处理，则二醇从碳酸酯再生：OOHOHPhCH2OOCH3COCl2OOOPhCH2OOCH3ONaOH（1）形成缩酮或其对等物:一分子酮和一分子醇生成半缩酮,在酸催化下，半缩酮继续与醇反应生成缩酮。缩酮为醚类化合物，暴露在空气中容易生成易爆炸的过氧化物。缩酮在酸的催化下，较缩醛更易水解成原始

20、的组分。5.2.3 羰基的保护 醛基是最容易形成缩醛或等价物的羰基，而苯环上的酮基则是反应性最低的羰基。一般而言，反应性容易程度的顺序：醛基链状羰基（环己酮）环戊酮，-不饱和酮苯基酮。因此，含多个羰基的化合物可以选择性地保护，缩酮的保护基不与碱、氧化试剂或亲核试剂（H-,RMgBr）作用，而通常以酸水解回复到原来的羰基化合物。（2）使用隐藏性羰基C=CO3C=OCHOHPCCC=OCrO3-Py-HCl/CH2Cl2CHg2+,H2OCOCH2CCi-Bu2AlHCHON一）形成二甲醇缩酮一般的酸催化可用盐酸气HCl、对甲苯磺酸。C=ORRCH3OH,TsOHRROCH3OCH3 将缩酮回复到

21、酮类（除去保护基团），可以在酸性水溶液中水解，或用丙酮进行置换，或以三甲典硅烷作用。H+,H2O补充知识点：1.醚与稀硫酸在加压加热条件下可水解成相应的醇：R2O+H2OH2SO42ROH问题：同一个碳原子上会存在多个羟基吗？一个碳原子上面连有两个羟基，那么，其中一个羟基和另一个羟基的氢原子结合形成水，脱去，则该碳原子上存在一个单电子，另一个脱去氢原子的羟基的氧原子上面也有一个单电子，则该碳原子上的单电子与氧原子上的单电子结合成键，形成碳氧双键，也就是羰基。RROCH3OCH3H+,H2ORROHOH+2CH3OH-H2OC=ORR如何通过保护羰基的方法实现?Example :HOCH2CHO

22、HOOCCHOAnswer:HOCH2CHOCH3CH2OH无水HClHOCH2CHOCH2CH3OCH2CH3KMnO4HOOCCHOCH2CH3OCH2CH3H+3OHOOCCHO+2C2H5OH 乙二醇在酸催化下与酮类进行作用，生成乙二醇缩酮：二）形成乙二醇缩酮（R2C(OCH2)2OHNOHC2H5+OHOHOHNOHC2H5p-TsOH85%O(1)LiAlH4(2)OH-(3)HClOHNHC2H5Ortho,meta,Ortho,meta,parapara乙二醇缩酮比二甲醇缩酮稳定，但也可在酸性水溶液中水解：R2C=OR2COOCH2CH2HOCH2CH2OH,H+H+3OExa

23、mple 1:OHClOH如何通过保护羰基的方法实现?OHCl+OHOHp-TsOH,Ph86%OHClOHOCH2CH2OH,NaOH71%OHOHO2CCO2H,CH3COCH366%OHAnswer:如何通过保护羰基的方法实现?Example 2:OCO2CH3OCH2OHOCO2CH3+OHOHp-TsOH,Ph86%OCO2CH3OLiAlH467%OCH2OHOCH3COClOCH2OCOCH3OH+3OOCH2OCOCH3K2CO3,CH3OHOCH2OHAnswer:三）形成丙二硫醇缩酮RRO+SHSHHClO4-SiO2MeI,H2O,MeOHSSRR丙二硫醇缩酮保护基团在中

24、性或碱性条件下是比较稳定的。四）形成半硫缩酮CH3CO2HCOCH3+OSHOHCH3CO2HSOOZnCl269%LiAlH496%HOHSHOORaney Ni65%HOHOHO常用方法：将羧基转变成甲酯、乙酯或叔丁基酯类。甲醇或乙醇在强酸的催化下，与羧酸脱水形成甲酯或乙酯。脱除保护基团往往需要在强酸性或强碱性条件下进行。5.2.4 羧基的保护叔丁酯可用温和的酸处理脱除。苄酯可通过催化氢解脱除，-三氯乙酯可用金属锌引起的消除反应脱除：OROClClClZnRCO2ZnCl+CH2=CCl2H3+ORCO2H如何通过保护羧基的的方法实现？OCOOHOHCOOHExample 1:OCOOHO

25、COOCH2CCl3HOCH2CCl3H2,Rh,THFOHCOOCH2CCl3Zn,H3+OOHCOOHAnswer:一）氯代甲酸苄基酯（Cbz-）保护：5.2.5 氨基的保护OOClPhNH2CO2HPh+(1)N(C2H5)3(2)CH2N2NHCbzCHN2PhO(1)Ag2O(2)HNO3NHCbzCH2OHPhH2,Pd-CNH2CH2OHPh请分析反应机理。二）N-苄基和N-三甲基硅保护：RNH2+PhCH2XK2CO3H2,Pd-C,AcOHRNHCH2PhRNH2+(CH3)3SiClN(C2H5)3H2ORNHSi(CH3)3三）用乙酰基保护NOHNAc2ONOCH3CON(1)NaBH4(2)SOCl2(3)NaCNNCNCH3CONCH3OH,H2SO4NCOOHHN