非甾体抗炎药(NSAIDs).ppt

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1、非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药(NSAIDs)(NSAIDs)(Non-SteroidAnti-(Non-SteroidAnti-InflammatoryDrugs)InflammatoryDrugs)研究进展研究进展研究进展研究进展NSAID发展简史l古希腊、罗马用柳书皮叶等l1860年 合成水杨酸l1899年 阿司匹林-划时代的标记l1950年 保泰松严重的骨髓及肝毒性l1960年 消炎痛l1970年 布洛芬、双氯芬酸、奈普生、炎痛喜康l1980年 奇诺力、阿西美辛l1990年 奈善酮、meloxiucan.Nicesnlide.Cox-2抑制剂NSAID 分类l依照化学

2、结构分类NSAID的作用l镇痛l抗炎l解热l降低血小板功能NSAID的适应症l各种关节炎l非关节风湿病（1/10的人会患病）l牙痛l经痛l胆、肾绞痛l运动性挫伤l术后疼痛l发热lALEHEIMER（老年痴呆）l心脑血管栓塞 NSAID的副作用l上消化道出血（溃疡在15-30%）l肝毒性l肾毒性（慢性肾功能不全患者中20%可追踪到用NSAIDs史）l血液系统损害l过敏性损害l神经系统损害胃肠道毒性l胃肠道出血l在美国，每年有超过1.5%(107,000)的类风湿关节炎患者因胃出血而住院l这些患者中的1215%会死亡l在发生严重的出血之前可以无症状l胃出血l每日服45g的阿司匹林会伴有每日38mL

3、的失血(未应用此治疗的人只有0.6mL)l可导致缺铁性贫血l是由于抑制PGE2的生成，并非由直接刺激造成减低GI副反应方法l肠溶片l缓释片l肠溶微粒胶囊l前体药l复方剂型l选择性COX-2抑制剂l栓剂作用机制:现在使用的NSAID花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸环氧化酶环氧化酶环氧化酶环氧化酶前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素X X炎症、疼痛炎症、疼痛维护肾及维护肾及血小板功能血小板功能保护胃、保护胃、十二指肠粘膜十二指肠粘膜抗炎抗炎抗炎抗炎镇痛镇痛镇痛镇痛胃肠毒性胃肠毒性胃肠毒性胃肠毒性肾毒性肾毒性肾毒性肾毒性现有的现有的现有的现有的NSAIDNSAID环氧化酶环氧化酶-2(COX-2

4、)-2(COX-2)的发现的发现ll发现白介素发现白介素(IL-1)(IL-1)能诱导细胞合成能诱导细胞合成 COX COX 蛋白蛋白Raz et al,1989Raz et al,1989ll糖皮质激素能抑制糖皮质激素能抑制 IL-1 IL-1 诱导的诱导的 COX COX 活性增加活性增加 Fu et al,1990Fu et al,1990ll糖皮质激素不能抑制基础糖皮质激素不能抑制基础 COX COX 活性活性Masferrer et al,1990Masferrer et al,1990ll假说：存在被细胞因子和糖皮质激素调节的诱导性假说：存在被细胞因子和糖皮质激素调节的诱导性COX

5、COX环氧化酶环氧化酶-2(COX-2)-2(COX-2)的发现的发现ll假说：假说：COX COX 存在两种异构体存在两种异构体llNeedleman,1990Needleman,1990ll基础性环氧化酶基础性环氧化酶(COX-1(COX-1；维持正常生理功能；维持正常生理功能)ll诱导性环氧化酶诱导性环氧化酶(COX-2(COX-2；引起炎症；引起炎症)ll克隆出诱导型克隆出诱导型COX(COX-2):COX(COX-2):llXie et al,1991;Kujubu et al,1991;O Banion et al,1992;Xie et al,1991;Kujubu et al,

6、1991;O Banion et al,1992;Hla,1992Hla,1992llCOX-2 COX-2 表现为表现为:ll60%60%与羊的与羊的 COX(COX-1)COX(COX-1)相同相同ll可被细胞因子诱导可被细胞因子诱导ll受糖皮质激素调节受糖皮质激素调节(-)(-)ll用用 X X 线衍射获得线衍射获得 COX-1 COX-1 和和 COX-2 COX-2 结构结构llPicot et al 1994,Kurumbail et al 1996Picot et al 1994,Kurumbail et al 1996ll确定确定 COX-1 COX-1 和和 COX-2 CO

7、X-2 构效关系构效关系llKurumbail et al 1996Kurumbail et al 1996ll设计出高度选择性的设计出高度选择性的COX-2COX-2特异性抑制剂西乐葆特异性抑制剂西乐葆(塞来昔布塞来昔布)花生四烯酸花生四烯酸COX-1(基本的基本的)COX-2(诱导的诱导的)胃胃胃胃 肠道肠道肠道肠道 肾肾肾肾 血血血血 小小小小 板板板板(-)(-)NSAIDsNSAIDs非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素抗炎药的新目标抗炎药的新目标:COX-2:COX-2 发发发发 炎炎炎炎 部部部部 位位位

8、位 巨巨巨巨 噬噬噬噬 细细细细 胞胞胞胞 滑滑滑滑 膜膜膜膜 细细细细 胞胞胞胞 内内内内 皮皮皮皮 细细细细 胞胞胞胞 花生四烯酸花生四烯酸COX-1(基本的基本的)COX-2(诱导的诱导的)胃胃胃胃 肠道肠道肠道肠道 肾肾肾肾 血血血血 小小小小 板板板板 发发发发 炎炎炎炎 部部部部 位位位位 巨巨巨巨 噬噬噬噬 细细细细 胞胞胞胞 滑滑滑滑 膜膜膜膜 细细细细 胞胞胞胞 内内内内 皮皮皮皮 细细细细 胞胞胞胞(-)(-)NSAIDsNSAIDs非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素抗炎药的新目标抗炎药的新目标:

9、COX-2:COX-2糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素 (封闭封闭封闭封闭mRNAmRNA的表达的表达的表达的表达)(-)(-)COX-2COX-2COX-2特异性抑制剂特异性抑制剂特异性抑制剂特异性抑制剂特异性抑制剂特异性抑制剂X X*CSI=COX-2 Specific Inhibitor*CSI=COX-2 Specific Inhibitor理论理论COX-2 COX-2 特异性抑制剂特异性抑制剂特异性抑制剂特异性抑制剂(CSI)(CSI)将具有抗炎、镇痛等疗效，将具有抗炎、镇痛等疗效，将具有抗炎、镇痛等疗效，将具有抗炎、镇痛等疗效，而没有而没有而没有而没有NSAIDNSAID

10、诱发的副作用诱发的副作用诱发的副作用诱发的副作用Adapted from Kurumbail et al,1996Adapted from Kurumbail et al,1996COX-1COX-1COX-2COX-2亲水的亲水的亲水的亲水的 “侧袋侧袋侧袋侧袋”N-N-端端端端 N-N-端端端端 疏水疏水疏水疏水“通道通道通道通道”523 523 位有结构位有结构位有结构位有结构 较大的异亮氨酸较大的异亮氨酸较大的异亮氨酸较大的异亮氨酸 (isoleucine)(isoleucine)将将将将 亲水的亲水的亲水的亲水的“侧袋侧袋侧袋侧袋”“封闭封闭封闭封闭”523 523 位位位位 有结构

11、有结构有结构有结构 较小的较小的较小的较小的 缬氨酸缬氨酸缬氨酸缬氨酸 (valine)(valine)让亲水的让亲水的让亲水的让亲水的 “侧袋侧袋侧袋侧袋”可以可以可以可以 形成形成形成形成 在在在在 120 120 位置的位置的位置的位置的 精氨酸精氨酸精氨酸精氨酸 (Arginine)(Arginine)C-C-端端端端 活性活性活性活性 片断片断片断片断 在在在在 120 120 位置的位置的位置的位置的 精氨酸精氨酸精氨酸精氨酸 (Arginine)(Arginine)疏水疏水疏水疏水“通道通道通道通道”C-C-端端端端 活性活性活性活性 片断片断片断片断COX-1 COX-1 和和

12、 COX-2 COX-2 的结构的结构COX-1COX-1在在在在 120 120 位置的位置的位置的位置的 精氨酸精氨酸精氨酸精氨酸 (Arginine)(Arginine)C-C-端端端端 活性活性活性活性 片断片断片断片断花生四烯酸花生四烯酸前列腺素前列腺素Adapted from Kurumbail et al,1996Adapted from Kurumbail et al,1996N-N-端端端端 COX-1 COX-1 和和 COX-2:COX-2:前列腺素的产生前列腺素的产生OOClClN NCOOHCOOHOO消炎痛消炎痛消炎痛消炎痛氟比洛芬氟比洛芬氟比洛芬氟比洛芬吡罗昔康吡

13、罗昔康吡罗昔康吡罗昔康OHOHHH3 3C CF FOOS SN NHOHOC CNHNHOON NOOOOCHCH3 3羧酸羧酸羧酸羧酸烯烯 醇醇 酸酸烯烯 醇醇 酸酸传统的传统的 NSAIDs:NSAIDs:无选择性是由于末端均有羧酸或烯无选择性是由于末端均有羧酸或烯醇酸与醇酸与COX-1COX-1的的120120位精氨酸结合位精氨酸结合COX-1COX-1N-N-端端端端NSAIDNSAID的羧基端的羧基端的羧基端的羧基端 与与与与120120位位位位 精氨酸以精氨酸以精氨酸以精氨酸以盐键结合盐键结合盐键结合盐键结合C-C-端端端端 活活活活 性性性性 片片片片 断断断断NSAIDNSA

14、ID氟比洛芬氟比洛芬氟比洛芬氟比洛芬 (flurbiprofen)(flurbiprofen)的苯基与疏水的苯基与疏水的苯基与疏水的苯基与疏水 “通道通道通道通道”结合结合结合结合 COX-2COX-2N-N-端端端端NSAIDNSAID的羧基端的羧基端的羧基端的羧基端与与与与120120位位位位精氨酸以精氨酸以精氨酸以精氨酸以盐键结合盐键结合盐键结合盐键结合C-C-端端端端 活活活活 性性性性 片片片片 断断断断NSAIDNSAID氟比洛芬氟比洛芬氟比洛芬氟比洛芬 (flurbiprofen)(flurbiprofen)的苯基与疏水的苯基与疏水的苯基与疏水的苯基与疏水 “通道通道通道通道”结

15、合结合结合结合传统传统 NSAID NSAID 的羧基端与的羧基端与 COX-1 COX-1 和和 COX-2 COX-2 在在120 120 位的精氨酸结合位的精氨酸结合 Adapted from Kurumbail et al,1996Adapted from Kurumbail et al,1996花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸传统传统 NSAID:NSAID:无选择性抑制无选择性抑制 COX-1 COX-1 和和 COX-2 COX-2花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸COX-2COX-2亲水的亲水的亲水的亲水的 “侧袋侧袋侧袋侧袋”N-N-端端端端 C-C-端端端端

16、活性活性活性活性 片断片断片断片断 CSI CSI 亲水的磺胺基亲水的磺胺基亲水的磺胺基亲水的磺胺基与与与与“侧袋侧袋侧袋侧袋”内的内的内的内的513 513 位精氨酸位精氨酸位精氨酸位精氨酸 、9090位组位组位组位组氨酸形成氢键氨酸形成氢键氨酸形成氢键氨酸形成氢键CSI CSI 结构结构结构结构 中的苯基与疏水中的苯基与疏水中的苯基与疏水中的苯基与疏水 的的的的“通道通道通道通道”结合结合结合结合花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸在在在在120120位置的位置的位置的位置的 精氨酸精氨酸精氨酸精氨酸(Arginine)(Arginine)磺胺端侧磺胺端侧磺胺端侧磺胺端侧链与亲水链与亲

17、水链与亲水链与亲水“侧袋侧袋侧袋侧袋”紧密结合紧密结合紧密结合紧密结合 Adapted from Kurumbail et al,1996Adapted from Kurumbail et al,1996特异性特异性COX-2COX-2抑制剂与抑制剂与COX-2COX-2COX-1COX-1C-C-端端端端 活活活活 性性性性 片片片片 断断断断花生四烯酸花生四烯酸前列腺素前列腺素化学结构中较大的磺胺侧链阻碍化学结构中较大的磺胺侧链阻碍化学结构中较大的磺胺侧链阻碍化学结构中较大的磺胺侧链阻碍 CSI CSI 进入进入进入进入 COX-1 COX-1 的通道的通道的通道的通道 化学结构化学结构化

18、学结构化学结构 没有可以没有可以没有可以没有可以 与与与与120120位位位位 精氨酸精氨酸精氨酸精氨酸 结合的结合的结合的结合的 羧基羧基羧基羧基 特异性特异性COX-2COX-2抑制剂与抑制剂与COX-1COX-1Dubois et al.FASEB J 1998;12:1063-73Dubois et al.FASEB J 1998;12:1063-73Lipsky et al.J Rheum 1998;25:2298-2303Lipsky et al.J Rheum 1998;25:2298-2303特异性特异性 COX-2 COX-2 抑制的标准抑制的标准ll体内及体外试验对体内及体

19、外试验对COX-2COX-2均有高度均有高度选择性抑制选择性抑制ll对人体有抗炎和镇痛作用对人体有抗炎和镇痛作用ll在人体抗炎的剂量下，有客观的选在人体抗炎的剂量下，有客观的选择性的证据择性的证据(胃肠、血小板胃肠、血小板)正常正常正常正常+角叉菜胶角叉菜胶角叉菜胶角叉菜胶SC-560SC-560塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布0 00.30.30.60.60.90.91.21.21.51.50 03 36 69 912121515痛觉过敏痛觉过敏痛觉过敏痛觉过敏水肿水肿水肿水肿*疼痛反应疼痛反应疼痛反应疼痛反应D D 回缩时间回缩时间回缩时间回缩时间(sec)(sec)D D D D 爪体积

20、爪体积爪体积爪体积(ml)(ml)(ml)(ml)*大鼠大鼠大鼠大鼠 Footpad Footpad 模型模型模型模型溶媒溶媒溶媒溶媒Searle:Data on File,presented at FDA Arthritis Advisory Committee Hearing Dec.1,1998Searle:Data on File,presented at FDA Arthritis Advisory Committee Hearing Dec.1,1998抑制抑制COX-1COX-1无抗炎及镇痛作用无抗炎及镇痛作用特异性特异性COX-1COX-1抑制剂抑制剂SC-560 SC-560

21、 与塞来昔与塞来昔布和溶液的比较布和溶液的比较 低低 度度 COX-2 COX-2 选选 择择 性性COX-1COX-2高度高度COX-2COX-2选择性选择性=COX-2=COX-2特异性特异性体外及体内试验体外及体内试验临床意义的益处临床意义的益处?l l有临床意义的作用是有临床意义的作用是:l l疗效改善疗效改善l l胃肠毒性降低胃肠毒性降低COX-2 COX-2 抑制抑制抑制抑制临床观察结果临床观察结果临床观察结果临床观察结果无选择性无选择性倾向性倾向性/选择性选择性为了达到足够疗效就要提高剂量，为了达到足够疗效就要提高剂量，剂量提高了胃肠毒性也相继提高剂量提高了胃肠毒性也相继提高特异

22、性特异性胃肠毒性不会随着剂量增加，胃肠毒性不会随着剂量增加，可以持续服用有效的高剂量可以持续服用有效的高剂量体内试验结果提示什么体内试验结果提示什么?COX-2 COX-2 抑制剂的分类抑制剂的分类第一届国际第一届国际 COX-2 COX-2 研讨会研讨会ll无选择性无选择性 COX-2 COX-2 抑制剂抑制剂ll对对COX-1COX-1和和COX-2COX-2的抑制无生物学和临床意义上的差别的抑制无生物学和临床意义上的差别ll倾向性倾向性(选择性选择性)COX-2)COX-2 抑制剂抑制剂llCOX-2 COX-2 的的 IC50 IC50 比比 COX-1 COX-1 低低2 2至至10

23、0100倍倍ll在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2COX-2而不影响而不影响 COX-1 COX-1 ll在高剂量时在高剂量时,出现有临床意义的与出现有临床意义的与COX-1COX-1相关的副反应相关的副反应ll特异性特异性 COX-2 COX-2 抑制剂抑制剂(COXIB)(COXIB)ll 100 100 倍倍 COX-2 COX-2 选择性选择性ll在最高剂量也不明显抑制人体内在最高剂量也不明显抑制人体内COX-1(COX-1(无胃肠溃疡或血小无胃肠溃疡或血小板作用板作用)WHOWHO最新药物最新药物ATCATC分类分类llWHO WHO

24、最近认定了新一类的抗炎药最近认定了新一类的抗炎药llNSAIDs NSAIDs 的亚类：的亚类：M01AH M01AH COX-2 COX-2 特异性抑制剂特异性抑制剂=“COXIBS”=“COXIBS”(昔布类昔布类)目前新上市的有关药物目前新上市的有关药物ll非甾体抗炎药非甾体抗炎药(NSAIDs)(NSAIDs)ll萘丁美酮萘丁美酮(瑞力芬瑞力芬)ll尼美舒利尼美舒利(美舒宁美舒宁)ll美洛昔康美洛昔康(莫比可莫比可)llCOX-2 COX-2 特异性抑制剂特异性抑制剂ll塞来昔布塞来昔布(Celecoxib)Celebrex(Celecoxib)Celebrex 西乐葆西乐葆ll罗非昔

25、布罗非昔布(Rofecoxib)Vioxx(Rofecoxib)Vioxx 万络万络只有一个只有一个只有一个只有一个CH3CH3的区别的区别的区别的区别萘丁美酮萘丁美酮萘丁美酮萘丁美酮萘普生萘普生萘普生萘普生H H3 3COCOCOOHCOOHH H3 3C CH H3 3COCOCOOHCOOH萘丁美酮与萘普生的结构比较萘丁美酮与萘普生的结构比较OONONO2 2CHCH3 3SOSO2 2HNHN大约大约大约大约 12 12 A A，将适合将适合将适合将适合于较窄的于较窄的于较窄的于较窄的COX-1COX-1通道通道通道通道o o缺乏较大的结构，缺乏较大的结构，缺乏较大的结构，缺乏较大的结

26、构，因而可以进入较因而可以进入较因而可以进入较因而可以进入较窄的窄的窄的窄的 COX-1 COX-1 通道通道通道通道尼美舒利尼美舒利尼美舒利:胃镜试验0 02 24 46 68 8101012121414尼美舒利尼美舒利 100 mg bid 100 mg bid双氯芬酸双氯芬酸 50 mg tid 50 mg tid%溃疡溃疡/糜烂糜烂Porto et al E.J.Rheum Inflamm 1994;14:33-38Porto et al E.J.Rheum Inflamm 1994;14:33-38尼美舒利与双氯芬酸比较尼美舒利与双氯芬酸比较 骨关节炎病人骨关节炎病人,治疗一个月治疗

27、一个月(病人数病人数 n=88)n=88)P=0.7945 (N.S.)P=0.7945 (N.S.)烯醇酸基团可与烯醇酸基团可与烯醇酸基团可与烯醇酸基团可与COX-1COX-1COX-1COX-1及及及及COX-2COX-2COX-2COX-2的的的的120120120120位精氨酸结合位精氨酸结合位精氨酸结合位精氨酸结合美罗昔康美罗昔康吡罗昔康吡罗昔康CHCH3 3OHOHOOOOOON NS SN NH HN NS SCHCH3 3OHOHOON NS SN NH HCHCH3 3N NOOOO美洛昔康与吡罗昔康的结构比较美洛昔康与吡罗昔康的结构比较结论结论ll萘丁美酮、尼美舒利和美洛昔康的结构萘丁美酮、尼美舒利和美洛昔康的结构和安全性和安全性(尤其是胃肠道安全性尤其是胃肠道安全性)与传统与传统的的NSAIDNSAID并无差别并无差别ll上述药物充其量只能算是选择性上述药物充其量只能算是选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂ll西乐葆西乐葆(塞来昔布塞来昔布)、万络（罗非昔布）、万络（罗非昔布）是是COX-2COX-2特异性抑制剂特异性抑制剂