《酶的作用机理》PPT课件.ppt

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1、5.4 酶的酶的作用机理作用机理 （一）基本概念：（一）基本概念：酶的活性中心酶的活性中心是指结合底物和将底是指结合底物和将底物转化为产物的区域，通常是相隔很远的氨基酸残物转化为产物的区域，通常是相隔很远的氨基酸残基形成的三维实体。酶的活性中心包括两个功能部基形成的三维实体。酶的活性中心包括两个功能部位：位：结合部位和催化部位。结合部位和催化部位。1 1结合部位（结合部位（Binding site）酶分子中与底物结合的部位或区域一般称为结合部酶分子中与底物结合的部位或区域一般称为结合部位。此部位决定酶的专一性。位。此部位决定酶的专一性。2 2催化部位（催化部位（Catalytic site ）

2、酶分子中促使底物发生化学变化的部位称为催化部酶分子中促使底物发生化学变化的部位称为催化部位位。此部位决定酶所催化反应的性质。此部位决定酶所催化反应的性质。酶的活性中心酶的活性中心(Active center)1n必需残基必需残基:酶分子中有些基团若经化学修饰（氧化、还酶分子中有些基团若经化学修饰（氧化、还原、酰化、烷化）使其改变，则酶的活性丧失，这些基原、酰化、烷化）使其改变，则酶的活性丧失，这些基团称为团称为必需残基。必需残基。n非必需残基：非必需残基：有的酶温和水解掉几个有的酶温和水解掉几个AAAA残基，仍能表现残基，仍能表现活性，这些基团即活性，这些基团即非必需残基。非必需残基。结合基团

3、结合基团结合基团结合基团与与与与S S结合的部位（结合中心）结合的部位（结合中心）结合的部位（结合中心）结合的部位（结合中心）接触残基接触残基接触残基接触残基 Active center Active center 催化基团催化基团催化基团催化基团催化催化催化催化S S发生反应的部位（催化中心）发生反应的部位（催化中心）发生反应的部位（催化中心）发生反应的部位（催化中心）辅助残基促进结合基团与底物结合，促进催化辅助残基促进结合基团与底物结合，促进催化辅助残基促进结合基团与底物结合，促进催化辅助残基促进结合基团与底物结合，促进催化 基团对底物的催基团对底物的催基团对底物的催基团对底物的催 化作用

4、化作用化作用化作用 结构残基稳定酶的构象和对酶的活性间接起作用结构残基稳定酶的构象和对酶的活性间接起作用结构残基稳定酶的构象和对酶的活性间接起作用结构残基稳定酶的构象和对酶的活性间接起作用活性中心外的残基活性中心外的残基活性中心外的残基活性中心外的残基 非贡献残基对酶的稳定和其它方面起作用非贡献残基对酶的稳定和其它方面起作用非贡献残基对酶的稳定和其它方面起作用非贡献残基对酶的稳定和其它方面起作用，由非必需残由非必需残由非必需残由非必需残 基组成基组成基组成基组成（由必需残（由必需残（由必需残（由必需残基组成）基组成）基组成）基组成）2底物底物产产物物Cleft，crevice or cavit

5、ies(裂裂缝、凹穴缝、凹穴、裂沟裂沟)为疏水的微为疏水的微环境环境34（二）酶活性中心的结构特点（二）酶活性中心的结构特点 1.1.活性中心只占酶分子总体积的很小一部分，往往只占整个酶活性中心只占酶分子总体积的很小一部分，往往只占整个酶分子体积的分子体积的1%-2%1%-2%。某些酶活性部位的某些酶活性部位的AA残基残基 酶酶 AA残基数残基数 活性部位的活性部位的AA残基残基 RNase 124 His12,His119,Lys41 Lysozyme（溶菌酶）（溶菌酶）129 Asp52,Glu35Chymotrypsin（胰凝乳蛋白酶胰凝乳蛋白酶）241 His57,Asp102,Ser

6、195 Pepsin（人胃蛋白酶）人胃蛋白酶）348 Asp32,Asp215 Papain（木瓜木瓜蛋白酶）蛋白酶）212 Cys25,His159 Carboxypeptidase A（羧肽羧肽酶酶A）307 Arg127,Glu270,Tyr248,Zn2+5n亲核性基团：亲核性基团：丝氨酸的羟基，丝氨酸的羟基，半胱氨酸的巯半胱氨酸的巯基和组氨酸的基和组氨酸的咪唑基。咪唑基。常见酶活性中心的基团常见酶活性中心的基团6n酸碱性基团：酸碱性基团：门冬氨酸和谷门冬氨酸和谷氨酸的羧基，氨酸的羧基，赖氨酸的氨基，赖氨酸的氨基，酪氨酸的酚羟酪氨酸的酚羟基，组氨酸的基，组氨酸的咪唑基和半胱咪唑基和半胱

7、氨酸的巯基等。氨酸的巯基等。常见酶活性中心的基团常见酶活性中心的基团7 2.2.酶的活性部位是一个三维实体，酶的活性部位是一个三维实体，具有三维空间结具有三维空间结构构。活性中心的空间构象不是刚性的，在与底物接触时表。活性中心的空间构象不是刚性的，在与底物接触时表现出一定的柔性和运动性。（邹承鲁研究酶变性的工作）现出一定的柔性和运动性。（邹承鲁研究酶变性的工作）3.3.酶的活性部位并不是和底物的形状正好互补的，而酶的活性部位并不是和底物的形状正好互补的，而是在酶和底物的结合过程中，底物分子或酶分子、有时是是在酶和底物的结合过程中，底物分子或酶分子、有时是两者的构象同时发生了一定的变化后才互补的

8、，此时催化两者的构象同时发生了一定的变化后才互补的，此时催化基团的位置正好处在所催化底物键的断裂和即将生成键的基团的位置正好处在所催化底物键的断裂和即将生成键的适当位置，这个动态辨认过程称为诱导契合（适当位置，这个动态辨认过程称为诱导契合（induced-fit）.4.4.酶酶活性部位位于酶分子表面的一个裂隙活性部位位于酶分子表面的一个裂隙(crevice）内内.裂隙内是一个相当疏水的环境，从而有利于同底物的裂隙内是一个相当疏水的环境，从而有利于同底物的结合。结合。5.5.底物靠许多弱的键力与酶结合。底物靠许多弱的键力与酶结合。8（三）判断和确定酶活性中心的主要方法（三）判断和确定酶活性中心的

9、主要方法n酶的专一性研究：酶的专一性研究：研究酶的专一性底物的结构特研究酶的专一性底物的结构特点、酶的竞争性抑制剂结构特点等。点、酶的竞争性抑制剂结构特点等。n酶分子侧链基团的化学修饰法：酶分子侧链基团的化学修饰法：例如例如1.1.用共价修饰的试剂作用于酶，查明保持酶用共价修饰的试剂作用于酶，查明保持酶活力的必需基团；活力的必需基团；2 2.亲和标记（合成底物类似物）亲和标记（合成底物类似物）nX-X-射线晶体衍射法：射线晶体衍射法：n定点诱变法定点诱变法9用共价修饰的试剂作用于酶，查明保持用共价修饰的试剂作用于酶，查明保持酶活力的必需基团酶活力的必需基团DFP的的作作用用二异丙基氟磷酸二异丙

10、基氟磷酸Inactive enzyme1011专一性抑制剂：专一性抑制剂：N-对甲苯磺酰对甲苯磺酰L赖氨酰氯甲基酮赖氨酰氯甲基酮 (TPCK)底物：底物：N-对甲苯磺酰对甲苯磺酰L赖氨酰甲基酯赖氨酰甲基酯(TPE)Trypsin(胰蛋白酶胰蛋白酶)的底物和专一性抑制剂的底物和专一性抑制剂12牛胰蛋白酶牛胰蛋白酶用用DFP修饰得知修饰得知Ser195,用用TPCK得知得知His189,用用X-光衍射光衍射等方法得知等方法得知Asp102这些必需基团。这些必需基团。13Chymotrypsin(胰凝乳蛋白酶胰凝乳蛋白酶)的底物和专一性抑制剂的底物和专一性抑制剂底物：底物：N-对甲苯磺酰对甲苯磺酰L

11、苯丙氨酰乙基酯苯丙氨酰乙基酯 专一性抑制剂：专一性抑制剂：N-对甲苯磺酰对甲苯磺酰L苯丙氨酰氯甲基酮苯丙氨酰氯甲基酮 (TPCK）与必需基团与必需基团His57结合结合14n n判断抑制剂是否与酶的活性中心必需基团结合判断抑制剂是否与酶的活性中心必需基团结合的标准：的标准：1.1.反应速度的降低与反应速度的降低与反应速度的降低与反应速度的降低与II正比关系，即失活程度与修饰程正比关系，即失活程度与修饰程正比关系，即失活程度与修饰程正比关系，即失活程度与修饰程度之间成化学计量学关系（度之间成化学计量学关系（度之间成化学计量学关系（度之间成化学计量学关系（Stoichiometric relati

12、onshipStoichiometric relationship）。）。）。）。100%V 50%0 0.5 1.0Degree of modification(Side chains per active center)152.底物、竞争性抑制剂具有保护作用底物、竞争性抑制剂具有保护作用(Protection effect)，即在修饰过程中，加入竞争性即在修饰过程中，加入竞争性I或或S,则则E的失活减慢。的失活减慢。100%50%0 0.5 1.0VWith substrate or competitive inhibitoerNo substrate or competitive inh

13、ibitoerTime165.4.2 酶作用专一性的机制酶作用专一性的机制 n1.1.锁钥学说锁钥学说（1894年年Emil Fischer）lock and key或或模模板学说板学说（template）：认为整个酶分子的天然构象是具有刚认为整个酶分子的天然构象是具有刚性结构的，酶表面具有特定的形状。酶与底物的结合如同一把钥性结构的，酶表面具有特定的形状。酶与底物的结合如同一把钥匙对一把锁一样。匙对一把锁一样。17 2.诱导契合学说诱导契合学说（1958年年 D.Koshland)_induced fit：该学说认为酶表面并没有一种与底物互补的固定形该学说认为酶表面并没有一种与底物互补的固定

14、形状，而只是由于底物的诱导才形成了互补形状状，而只是由于底物的诱导才形成了互补形状,从而有利从而有利于底物的结合。于底物的结合。概括其要点：四个方面概括其要点：四个方面A.酶有其原来的形状，不一定一开始就是底物的模板酶有其原来的形状，不一定一开始就是底物的模板B.底物能诱导酶蛋白的形状发生一定变化（专一性结合）底物能诱导酶蛋白的形状发生一定变化（专一性结合）C.当酶的形状发生变化后，就使得其中的催化基团形成当酶的形状发生变化后，就使得其中的催化基团形成正确的排列。正确的排列。D.在酶反应过程中，酶活性中心构象的变化是可逆的。在酶反应过程中，酶活性中心构象的变化是可逆的。即酶与底物结合时，产生一

15、种诱导构象，反应结束时，即酶与底物结合时，产生一种诱导构象，反应结束时，产物从酶表面脱落，酶又恢复其原来的构象。产物从酶表面脱落，酶又恢复其原来的构象。18193.三点附着学说（三点附着学说（Three-point attachment hypothesis）认为立体异构的一对认为立体异构的一对S S，虽然基团相同，但空间排列不，虽然基团相同，但空间排列不同。因而与酶活性中心基团不能同时互补，只有三点都配同。因而与酶活性中心基团不能同时互补，只有三点都配匹互补，才能结合而发生作用。用它来解释甘油激酶的作匹互补，才能结合而发生作用。用它来解释甘油激酶的作用正适合。用正适合。甘油甘油 1-磷酸甘油

16、酸磷酸甘油酸L-(+)-Lactic acid1231甘油激甘油激酶酶20 4.结构性质互补假说（结构性质互补假说（Structure-properties complementation theory）S 的结构和的结构和E活性中心三维空间结构互补外，在活性中心三维空间结构互补外，在E和和S的的性质方面也有要求。如果底物带电荷，酶的活性中心必带性质方面也有要求。如果底物带电荷，酶的活性中心必带相反电荷，同时底物和活性中心的极性也必然相同。相反电荷，同时底物和活性中心的极性也必然相同。21COOCOO-C CAspAspActive SiteTrypsinChymotrypsinElastas

17、ecut at Lys,Argcut at Trp,Phe,Tyrcut at Ala,GlyNon-polarpocketDeep and negativelycharged pocketShallow andnon-polarpocket O OCNCCN C C C C NH3+O OCNCCN C O OCNCCN CH3Juang RH(2004)BCbasics22（一）降低反应的活化能（一）降低反应的活化能（activation energy,Ea）活化能活化能:在一定温度下一摩尔底物全部进入活化态在一定温度下一摩尔底物全部进入活化态所需要的自由能，单位是所需要的自由能，单位是K

18、J/mol.KJ/mol.（增加温度、加入催化剂降低反应活化能）增加温度、加入催化剂降低反应活化能）n酶促反应：酶促反应：E+S=ES=ESE+S=ES=ES*EPEPE+PE+Pn非酶促反应：非酶促反应：5.4.3 酶作用高效率的机制酶作用高效率的机制n催化剂的作用是降低反应活化能催化剂的作用是降低反应活化能,从而起到提高反从而起到提高反应速度的作用应速度的作用23酶促反应酶促反应实例实例：H H2 2O O2 2的分解的分解无催化剂时活化能为无催化剂时活化能为75.24 75.24 KJ/mol;KJ/mol;铂为催化剂时铂为催化剂时48.9 48.9 KJ/molKJ/mol;Catal

19、ase为催化剂为催化剂8.36 8.36 KJ/molKJ/mol24中间产物学说中间产物学说n 在酶催化的反应中，第一步是酶与底物形成酶在酶催化的反应中，第一步是酶与底物形成酶底物中间复合物。当底物分子在酶作用下发生化学底物中间复合物。当底物分子在酶作用下发生化学变化后，中间复合物再分解成产物和酶。变化后，中间复合物再分解成产物和酶。n E +S EE +S ES S P +E P +En许多实验事实证明了许多实验事实证明了ESES复合物的存在。复合物的存在。ESES复合物形复合物形成的速率与酶和底物的性质有关。成的速率与酶和底物的性质有关。（电子显微镜的观察结果、（电子显微镜的观察结果、X

20、-X-射线晶体结构分析、酶与射线晶体结构分析、酶与底物反应前后光谱特性分析、酶的溶解度变化、酶与底物底物反应前后光谱特性分析、酶的溶解度变化、酶与底物的共沉降，获得的共沉降，获得ESES复合物结晶）复合物结晶）2526272829n邻近效应邻近效应:在酶促反应中，由于酶和底物分子之间的亲和性，在酶促反应中，由于酶和底物分子之间的亲和性，底物分子有向酶的活性中心靠近的趋势，最终结合到酶的活底物分子有向酶的活性中心靠近的趋势，最终结合到酶的活性中心，使底物在酶活性中心的有效浓度大大增加的效应性中心，使底物在酶活性中心的有效浓度大大增加的效应。曾测得一酶促反应，曾测得一酶促反应，S=0.001mol

21、，活性中心，活性中心S=100mol，达，达十万倍。十万倍。n定向效应：定向效应：当专一性底物向酶活性中心靠近时，会诱导酶分当专一性底物向酶活性中心靠近时，会诱导酶分子构象发生改变，子构象发生改变，使酶活性中心的相关基团和底物的反应基使酶活性中心的相关基团和底物的反应基团正确定向排列，团正确定向排列，同时使反应基团之间的分子轨道以正确方同时使反应基团之间的分子轨道以正确方向严格定位，使酶促反应易于进行。以上两种效应使酶具有向严格定位，使酶促反应易于进行。以上两种效应使酶具有高效率和专一性特点。高效率和专一性特点。靠近和定向可能使反应速度提高靠近和定向可能使反应速度提高108倍。倍。（二二）邻邻

22、近近效效应应（Proximity effect）和和定定向向 效应效应（Orientation effect）30 （三）酶使底物分子中的敏感键发生变形（三）酶使底物分子中的敏感键发生变形（Distortion）n酶酶-底复合物形成时，酶分子构象发生变化，底物分子也常常底复合物形成时，酶分子构象发生变化，底物分子也常常受到酶的作用而发生变化，甚至使底物分子发生扭曲变形，从受到酶的作用而发生变化，甚至使底物分子发生扭曲变形，从而使底物分子某些键的键能减弱，产生键扭曲，有助于过度态而使底物分子某些键的键能减弱，产生键扭曲，有助于过度态的中间产物形成的中间产物形成,从而降低了反应的活化能。从而降低了

23、反应的活化能。31n酶的活性中心部位，一般都含有多个起催化作用酶的活性中心部位，一般都含有多个起催化作用的基团，这些基团在空间有特殊的排列和取向，的基团，这些基团在空间有特殊的排列和取向，可以对底物价键的形变和极化及调整底物基团的可以对底物价键的形变和极化及调整底物基团的位置等起到协同作用，从而使底物达到最佳反应位置等起到协同作用，从而使底物达到最佳反应状态。状态。（四）（四）多功能催化作用多功能催化作用321.Acid base catalysisn酸酸-碱催化可分为狭义的酸碱催化可分为狭义的酸-碱催化和广义的酸碱催化和广义的酸-碱催化。酶参与的酸碱催化。酶参与的酸-碱催化反应一般都是广碱催

24、化反应一般都是广义的酸碱催化方式。义的酸碱催化方式。n广义酸碱催化是指通过质子酸提供部分质子广义酸碱催化是指通过质子酸提供部分质子,或是通过质子碱接受部分质子的作用，达到降或是通过质子碱接受部分质子的作用，达到降低反应活化能的过程低反应活化能的过程。按酶催化反应的机制分类按酶催化反应的机制分类33 广义酸基团广义酸基团 广义碱基团广义碱基团 （质子供体）（质子供体）（质子受体）（质子受体）酶分子中可以作为广义酸、碱的基团酶分子中可以作为广义酸、碱的基团His His 是酶的酸碱催化作用中是酶的酸碱催化作用中最活泼最活泼的一个催化功能团。的一个催化功能团。(pK=6)pK=6)半寿期小于半寿期小

25、于1010 1010秒秒342.Covalent catalysisn催化剂通过与底物形成反应活性很高的共价过渡产催化剂通过与底物形成反应活性很高的共价过渡产物，使反应活化能降低，从而提高反应速度的过程，物，使反应活化能降低，从而提高反应速度的过程，称为称为共价催化共价催化。n酶中参与共价催化的基团主要包括以下酶中参与共价催化的基团主要包括以下亲核基团：亲核基团：His His 的咪唑基，的咪唑基，Cys Cys 的巯基，的巯基，Asp Asp 的羧基，的羧基，Ser Ser 的的羟基等；羟基等；亲电子基团：亲电子基团：H H+、MgMg2+2+、Mn Mn2+2+、FeFe3+3+n某些辅酶

26、，如焦磷酸硫胺素和磷酸吡哆醛等也可以某些辅酶，如焦磷酸硫胺素和磷酸吡哆醛等也可以参与共价催化作用。参与共价催化作用。35 .需要金属的酶分类：需要金属的酶分类：（1 1）金属酶）金属酶Metalloenzyme:Metalloenzyme:含紧密结合的金属含紧密结合的金属离子。如离子。如FeFe2+2+、FeFe3+3+、CuCu2+2+、ZnZn2+2+、MnMn2+2+（2 2）金属金属-激活酶（激活酶（metal-activated enzymemetal-activated enzyme）:含松散结合的金属离子，如含松散结合的金属离子，如NaNa+K K+MgMg2+2+CaCa2+2

27、+2.2.金属离子的催化作用金属离子的催化作用：许多氧化许多氧化-还原酶中都含有铜或铁离子，它们作还原酶中都含有铜或铁离子，它们作为酶的辅助因子起着传递电子的功能。为酶的辅助因子起着传递电子的功能。许多激酶的底物为许多激酶的底物为ATP-MgATP-Mg2+2+复合物。复合物。金属离子通过水的离子化促进亲核催化。金属离子通过水的离子化促进亲核催化。(五五)金属离子的催化作用金属离子的催化作用36 酶活性中心处于一个非极性环境中，酶活性中心处于一个非极性环境中，从而有利于同底物的结合。从而有利于同底物的结合。（水的极性和形成氢键的能力都较强，能够减弱极（水的极性和形成氢键的能力都较强，能够减弱极

28、性基团间的相互作用）性基团间的相互作用）（六）微环境的影响（六）微环境的影响（酶活性中心是低介电区域）（酶活性中心是低介电区域）375.4.4 酶促反应机理的举例酶促反应机理的举例 1.溶菌酶溶菌酶（Lysozyme）EC3.2.1.17,催化细菌胞壁多糖水催化细菌胞壁多糖水解。解。溶菌酶作用的最适底物(Best substrate)R：CH3CH2COO38 溶菌酶的结构溶菌酶的结构129Aa，4对=S，MW 13900，Glu 35、ASP 52为催化基团。35、52间有一狭长凹穴，S正好嵌合其穴中。39溶菌酶的活性中心 binding groups Asp101 Trp62 Trp63

29、Trp108 catalytic groups Asp52 Glu3540 a.E,S接触后，接触后，E变变构，使构，使Glu35-COO与与D环环糖苷糖苷键键O仅仅3，Asp 52-COO与与D环环C1仅仅3（靠近，定向作用）（靠近，定向作用）b.糖糖链链D环变环变形，从椅式形，从椅式船式船式（敏感（敏感键变键变形）形）c.Glu 35处非极性区处非极性区,为为Glu-COOH，供，供H+，糖苷键，糖苷键O受受H+。糖苷键。糖苷键OC断为断为OH和和C+，或者说，或者说，Glu-COOH攻击糖苷键攻击糖苷键 O。(酸碱催化）酸碱催化）41 d.Asp处处极性区，极性区，为为Asp-COO-，

30、与，与D环环C1 靠近，靠近，维维持持C+状状态态。直至。直至C+与水的与水的OH-结结合，水合，水H+供供给给Glu 35。e.至此，糖至此，糖链链打开一个缺口，缺口增多，打开一个缺口，缺口增多，壁破，菌壁破，菌灭灭42 2.胰凝乳蛋白酶（胰凝乳蛋白酶（Chymotrypsin）的作用机理的作用机理三条肽三条肽链的折链的折叠叠(单体酶，单体酶，不是寡聚不是寡聚酶）酶）酶活性中心的酶活性中心的残基：残基：功能：在动物小肠中催化蛋白质的水解功能：在动物小肠中催化蛋白质的水解Asp102-His57-Ser1954344胰凝乳蛋白酶的电荷接力网胰凝乳蛋白酶的电荷接力网/电荷中继网电荷中继网 (Ch

31、arge-relay system)Asp102-His57-Ser19545A.酶与底物结合，形成酶与底物结合，形成米氏复合物（米氏复合物（ES）B.形成四联体过度态中形成四联体过度态中间物间物胰凝乳蛋白酶的催化过程胰凝乳蛋白酶的催化过程46C.底物肽键断裂，形成底物肽键断裂，形成酰化中间物酰化中间物D.形成氨基产物，水分子进形成氨基产物，水分子进入，其氧原子攻击羰基碳入，其氧原子攻击羰基碳47E.形成包括水分子的形成包括水分子的四联体过度中间物四联体过度中间物F.F.羰基产物形成，酶羰基产物形成，酶游离游离48 除了除了Chymotrypsin外，在催化中具有外，在催化中具有“Asp-Hi

32、s-His”电荷中继网电荷中继网的酶还有：的酶还有：Trypsin、Elastase及枯草杆菌蛋白及枯草杆菌蛋白酶酶n n研究表明：来自胰脏的三种酶如ChymotrypsinChymotrypsin 、TrypsinTrypsin 、ElastaseElastase有其相似的空间构象，相似的催化有其相似的空间构象，相似的催化机理，并且活性中心处机理，并且活性中心处SerSer周围的周围的AAAA顺序也完全一样：顺序也完全一样：Gly-Asp-Gly-Asp-SerSer-Gly-Gly-Pro-Gly-Gly-Pron n但三者却表现出专一性上的很大差异，但三者却表现出专一性上的很大差异，但三

33、者却表现出专一性上的很大差异，但三者却表现出专一性上的很大差异，X-X-射线衍射技术射线衍射技术射线衍射技术射线衍射技术研究表明主要由于底物结合部位在结构上的微小差异所研究表明主要由于底物结合部位在结构上的微小差异所研究表明主要由于底物结合部位在结构上的微小差异所研究表明主要由于底物结合部位在结构上的微小差异所致。致。致。致。49胰凝乳蛋白酶胰凝乳蛋白酶（ChymotrypsinChymotrypsin）EC3.4.4.5 EC3.4.4.5 的活性中心的活性中心Asp102-His57-Ser195氢键体系氢键体系-电荷中继网电荷中继网50胰凝乳蛋白酶胰凝乳蛋白酶（ChymotrypsinChymotrypsin）的活性中心的活性中心51