设备清洗清洁验证培训ppt课件.ppt

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1、设备清洗清洁验证2008年3月FDA（CGMP）n设备清洁和维护：n间隔一定时间应该对设备和用具清洗、维护和消毒，防止可能的故障和污染。改变药品安全性、均一性、效价、质量和纯度。欧盟GMP：n336生产设备的设计必须容易进行彻底清洁，必须按照详细的书面操作规程进行清洁，并储存在清洁干燥的条件下。n337洗涤和清洁设备必须正确选择，保证在使用时不会带来污染。良好的清洗结果的重要性n降低交叉污染的风险。n使得产品受污染报废的可能性最小。n患者的负面效应可能性最小。n降低产品投诉的发生率。n降低药监部门或其它机构检查不合格的风险。n延长设备的使用寿命。设备清洗n定义：从设备表面去除可见及不可见物质的

2、过程。n生产设备表面（接触物料）1.内表面2.外表面清洗过程去除的物质n活性成分n活性物质的衍生物n辅料（赋型剂）n清洁剂（来自清洁过程）n微生物（来自物料污染、清洁污染）清洗过程去除的物质n延长设备的使用消毒剂n润滑剂（可能接触物料的必须为食品级）n环境污染物质n设备运行过程中释放出的异物n冲洗水中残留的异物设备清洗的4个步骤：1.清洗2.消毒3.干燥4.贮存设备清洗需要说明（1）n产品配方与生产工艺必须经过评估，确定需清洁的残留物。n生产过程中所有设备都需被评估并标示出每个设备需清洗的残留物。n当多种产品的生产使用同一设备时，应确定最难去除的组分。n说明设备组成的材质，特别是与产品接触的部

3、分。n说明设备的结构，列出取样点及取样方法，可用图示表示。设备清洗需要说明（2）n说明清洁工艺参数，例如清洁时间、温度、压力和清洗剂、消毒剂浓度。n设备清洁时的拆卸或重新装配程序。设备清洗需要说明（2）n说明清洁方式，例如在线清洗（CIP），外用设备清洗（COP），使用的溶剂或洗涤剂，清洁过程等。n清洁程序应说明清洁有效期，可通过清洁验证中微生物检测来确定。n生产完成到清洗开始之间可等待的时间应确定，可在清洁验证过程中确定，并应在三批清洁验证中重复进行。清洁验证：n清洁验证Cleaning validationn可证明用于直接与产品接触的设备表面的清洁的程序具有再现性与有效性的书面证据。清洁验

4、证的基本要求：n评估工艺过程确定应去除残留的类型。n选择合适的清洁剂n检查生产设备组成确定清洁方法，取样方法和取样点清洁验证的基本要求：n检测方法必须适合适用并经验证n必须建立书面接受标准n建立书面证据表明设备已被清洁并符合接受标准。n验证或检查中的不符合必须进行调查并通过纠偏（CAPA）程序提出报告。FDA清洗验证检查标准：n检查其科学数据能否证明系统稳定一致地达到预期目的，系统结果稳定地符合预期制定的标准。FDA清洗验证的要求通则：n建立书面标准操作程序（SOP）n必须建立书面的清洁方法验证通则。n清洗方法验证通则要规定执行验证的负责人、批准验证工作的负责人、验证标准（合格标准）、再验证时

5、间n制订专一特定的书面验证计划n记录严正结果n最终的验证报告开始清洁验证：n最难清洁的物质和参照物质n最难清洁的部位和取样点n目检不得有可见残留物n残留物限度的确定n微生物限度标准n取样和测试方法n验证方案设备清洁的类型：n手工清洗：由操作人员用擦洗或用高压软管进行的清洗。n自动清洗：由自动控制进行洗刷直至干燥的清洗（用来模仿生产进行的清洗）。n半自动清洗：结合以上两者的清洗过程。清洁验证的策略：n质量、制造部门和技术部门必须科学地审定。n确定在验证过程中需要的文件支持。n决定的条件：产品分组设备分组限度计算选择分析方法取样位置选择最难清洁的物质和参照物质：n活性成分、复方制剂（多种活性成分）

6、n残留的“参照物”：多种活性成分中最难清洁（溶解）的物质。n辅料（赋型剂）最难清洁的部位和取样点：n设备内部死角。n清洁剂不易接触的部位。n压力、流速迅速变化处。n管径变化处。n各类工艺管路的连接处。清洁验证取样点的确定：n取样点的确定依据：1.设备最难清洗部位。2.关键部位。3.最有代表性部位。4.结构材料的不同部位。5.取样点的方便性和重现性。6.设备的总尺寸。n绘制取样点位置示意图设备清洁验证的三个层面：1.目检（肉眼检测）2.化学检验3.微生物检验1、肉眼检测限度：n目检不得有可见残留物n是直观、定性、简单评估清洁的方式n经验数据：目见能发现最低的残留物限度是1ug/cm2、化学检验-

7、残留物限度的确定n残留物浓度限度：10*10-6（百万分之十）n生物活性度：正常治疗量的1/1000n残留溶剂限度标准（1）残留物浓度限度n10*10-6（百万分之十）/10ppmn含义：上批产品残留在设备里析物质全部溶解到下批产品中的浓度限度不大于10*10-6n检测：最终冲洗水中残留物的浓度限度不大于10*10-6（2）生物活性度：n正常治疗量的1/1000n含义：最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000n检测：MTDD每次给药数*活性成分*每日最少给药次数（2）生物活性度：允许残留物总量（ug/cm2）=MTDD*最小生产批量*1000单个制剂质量*每日最多使用制剂数*设备内表面积（3）

8、残留溶剂限度标准：n可用于清洗的化学溶剂（三级溶剂）在下批生产中允许的溶剂残留小于初始溶剂浓度的0.5%3、微生物检测：n清洁设备的微生物限度标准应该等同于所生产的产品的微生物限度。n清洗周期验证。清洁验证取样方法：n擦拭取样（表面直接取样法）棉签取样n最终冲洗水取样漂洗液样品棉签取样n优势：1.属于物理取样2.适用于多种表面取样3.价格经济4.可以在任何的表面取样5.允许取样多种药物残渣6.可以在干燥或潮湿的表面取样7.溶剂可以很好帮助残渣分散在稀释液内棉签取样n劣势：1.依赖取样技术2.棉签和棉签的各类对回收率和特异性试验有影响3.可以有预先浸润的棉签4.不允许有较硬的棉签划伤取样表面5.

9、必须要确定回收率6.取样区域不准7.棉纤维会脱落接触平板n预罐装平板1.尺寸：15*65mm2.单位面积25cm23.用途：表面取样4.无菌包装冲洗水取样n优势1.适应在线检测2.出结果快速3.取样简单4.适用于大面积和难以到达的位置取样5.仅表面取样6.多种药物残渣可以溶出7.可以加大冲洗水的量，增加药物的溶出。冲洗水取样n劣势1.不能直接在表面取样2.残渣的溶解性取决于冲洗水的性能。3.检验量大4.冲洗水的用量可能较大5.冲洗水样可能要求浓缩或预先浸出6.不能够保证相同性质的物质溶出微生物限度标准（1）n可接受标准：微生物限度决定于产品生产环境，相应产品的微生物限度，以及致病菌检验要求。n

10、棉签取样：口服制剂：100cfu/25cm2微生物限度标准（2）n在清洁结束后，干燥前，取最终清洗水。最终清洗水限度：100cfu/ml清洁验证取样：n化学取样1.棉签取样2.冲洗水取样3.最终清洗水取样n微生物取样1.棉签取样2.最终清洗水取样清洁验证检验方法：n检验方法对于分析物是特定的n检验方法必须经过验证以证明：1.合适的取样方法2.有效的检验方法清洁验证检验方法：薄膜过滤n滤膜孔径为0.45um清洗剂的选择n根据将要去除的残留物选择清洗剂n与材料相容的n安全、无危害的n经济实惠的n对环境无污染的n无毒的n对去除微生物有效的n本身非常容易去除的n低发泡的n配方应该是可控的清洗剂的使用n

11、如果有任何可能，不建议使用清洗剂1.需要对清洗剂的残留进行验证，清洗剂的使用引入了许多复杂潜在的风险2.必须有清洗剂完全信息3.在很多情况下，清洗剂的测定和分析的验证需要非常专业的知识和人力物力何时要做清洁验证n首次使用验证n日常工作中检查n清洁程序变更后n检查操作者的工作质量n产品、工艺或设备变化后n设备维修后n周期性验证设计一个全面合理的清洁验证n设备/器具清洁验证n清洁周期验证n存放周期验证n连续生产清洁验证清洁验证的新手段：TOC检测nTOC（总有机碳）：特别适用于清洁剂残留及冲洗水样的残留测定n样品中的有机碳：1.活性成分2.辅料3.清洁剂引入TOC法的好处：n可以作为清洗干净的综合

12、指标n高的灵敏度（1ppm）n使用简便n测试快速n测试成本低TOC的局限性：n进行测定的成分必须含有碳n进行测定的成分必须为水溶的n不是专门针对碳的含量测定实验室玻璃仪器的清洁验证：n在清洗验证中出现的未知峰可能是由于实验室未清洗干净的玻璃仪器引入的1.在进行玻璃仪器清洗验证时要引入至少2种活性成份2.在进行玻璃仪器清洗验证时应该使用最不容易溶解的（最难清洗的活性成份）实验室玻璃仪器的清洁验证：1.在进行玻璃仪器清洗验证时应该使用实验室最常用的玻璃仪器，最难清洗的玻璃仪器，多种材质的玻璃仪器2.如果使用洗瓶机进行玻璃仪器清洗，洗瓶机就处于最差状态（满载状态）3.手工清洁玻璃仪器仍需要进行玻璃仪

13、器清洗验证，需要确认清洗规程不会受到人员差异的影响中国GMP修订稿（2006）n第一章总则n第四条：本规范鼓励技术进步，药品生产企业采用创新或改进的方法至少应达到本规范相同的质量保证水平，并经验证n谢谢！1、不是井里没有水，而是你挖的不够深。不是成功来得慢，而是你努力的不够多。2、孤单一人的时间使自己变得优秀，给来的人一个惊喜，也给自己一个好的交代。3、命运给你一个比别人低的起点是想告诉你，让你用你的一生去奋斗出一个绝地反击的故事，所以有什么理由不努力!4、心中没有过分的贪求，自然苦就少。口里不说多余的话，自然祸就少。腹内的食物能减少，自然病就少。思绪中没有过分欲，自然忧就少。大悲是无泪的，同

14、样大悟无言。缘来尽量要惜，缘尽就放。人生本来就空，对人家笑笑，对自己笑笑，笑着看天下，看日出日落，花谢花开，岂不自在，哪里来的尘埃!5、心情就像衣服，脏了就拿去洗洗，晒晒，阳光自然就会蔓延开来。阳光那么好，何必自寻烦恼，过好每一个当下，一万个美丽的未来抵不过一个温暖的现在。6、无论你正遭遇着什么，你都要从落魄中站起来重振旗鼓，要继续保持热忱，要继续保持微笑，就像从未受伤过一样。7、生命的美丽，永远展现在她的进取之中;就像大树的美丽，是展现在它负势向上高耸入云的蓬勃生机中;像雄鹰的美丽，是展现在它搏风击雨如苍天之魂的翱翔中;像江河的美丽，是展现在它波涛汹涌一泻千里的奔流中。8、有些事，不可避免地

15、发生，阴晴圆缺皆有规律，我们只能坦然地接受;有些事，只要你愿意努力，矢志不渝地付出，就能慢慢改变它的轨迹。9、与其埋怨世界，不如改变自己。管好自己的心，做好自己的事，比什么都强。人生无完美，曲折亦风景。别把失去看得过重，放弃是另一种拥有;不要经常艳羡他人，人做到了，心悟到了，相信属于你的风景就在下一个拐弯处。10、有些事想开了，你就会明白，在世上，你就是你，你痛痛你自己，你累累你自己，就算有人同情你，那又怎样，最后收拾残局的还是要靠你自己。11、人生的某些障碍，你是逃不掉的。与其费尽周折绕过去，不如勇敢地攀登，或许这会铸就你人生的高点。12、有些压力总是得自己扛过去，说出来就成了充满负能量的抱

16、怨。寻求安慰也无济于事，还徒增了别人的烦恼。13、认识到我们的所见所闻都是假象，认识到此生都是虚幻，我们才能真正认识到佛法的真相。钱多了会压死你，你承受得了吗?带，带不走，放，放不下。时时刻刻发悲心，饶益众生为他人。14、梦想总是跑在我的前面。努力追寻它们，为了那一瞬间的同步，这就是动人的生命奇迹。15、懒惰不会让你一下子跌倒，但会在不知不觉中减少你的收获;勤奋也不会让你一夜成功，但会在不知不觉中积累你的成果。人生需要挑战，更需要坚持和勤奋!16、人生在世：可以缺钱，但不能缺德;可以失言，但不能失信;可以倒下，但不能跪下;可以求名，但不能盗名;可以低落，但不能堕落;可以放松，但不能放纵;可以虚

17、荣，但不能虚伪;可以平凡，但不能平庸;可以浪漫，但不能浪荡;可以生气，但不能生事。17、人生没有笔直路，当你感到迷茫、失落时，找几部这种充满正能量的电影，坐下来静静欣赏，去发现生命中真正重要的东西。18、在人生的舞台上，当有人愿意在台下陪你度过无数个没有未来的夜时，你就更想展现精彩绝伦的自己。但愿每个被努力支撑的灵魂能吸引更多的人同行。19、积极的人在每一次忧患中都看到一个机会，而消极的人则在每个机会中看到了某种忧患。莫找借口失败，只找理由成功。20、每一个成就和长进，都蕴含着曾经受过的寂寞、洒过的汗水、流过的眼泪。许多时候不是看到希望才去坚持，而是坚持了才能看到希望。1、这世上，没有谁活得比

18、谁容易，只是有人在呼天抢地，有人在默默努力。2、当热诚变成习惯，恐惧和忧虑即无处容身。缺乏热诚的人也没有明确的目标。热诚使想象的轮子转动。一个人缺乏热诚就象汽车没有汽油。善于安排玩乐和工作，两者保持热诚，就是最快乐的人。热诚使平凡的话题变得生动。3、起点低怕什么，大不了加倍努力。人生就像一场马拉松比赛，拼的不是起点，而是坚持的耐力和成长的速度。只要努力不止，进步也会不止。4、如果你不相信努力和时光，那么时光第一个就会辜负你。不要去否定你的过去，也不要用你的过去牵扯你的未来。不是因为有希望才去努力，而是努力了，才能看到希望。5、人生每天都要笑，生活的下一秒发生什么，我们谁也不知道。所以，放下心里

19、的纠结，放下脑中的烦恼，放下生活的不愉快，活在当下。人生喜怒哀乐，百般形态，不如在心里全部淡然处之，轻轻一笑，让心更自在，生命更恒久。积极者相信只有推动自己才能推动世界，只要推动自己就能推动世界。6、人性本善，纯如清溪流水凝露莹烁。欲望与情绪如风沙袭扰，把原本如天空旷蔚蓝的心蒙蔽。但我知道，每个人的心灵深处，不管乌云密布还是阴淤苍茫，但依然有一道彩虹，亮丽于心中某处。7、每个人的心里，都藏着一个了不起的自己，只要你不颓废，不消极，一直悄悄酝酿着乐观，培养着豁达，坚持着善良，只要在路上，就没有到达不了的远方！8、不要活在别人眼中，更不要活在别人嘴中。世界不会因为你的抱怨不满而为你改变，你能做到的

20、只有改变你自己！9、欲戴王冠，必承其重。哪有什么好命天赐，不都是一路披荆斩棘才换来的。10、放手如拔牙。牙被拔掉的那一刻，你会觉得解脱。但舌头总会不由自主地往那个空空的牙洞里舔，一天数次。不痛了不代表你能完全无视，留下的那个空缺永远都在，偶尔甚至会异常挂念。适应是需要时间的，但牙总是要拔，因为太痛，所以终归还是要放手，随它去。11、这个世界其实很公平，你想要比别人强，你就必须去做别人不想做的事，你想要过更好的生活，你就必须去承受更多的困难，承受别人不能承受的压力。12、逆境给人宝贵的磨炼机会。只有经得起环境考验的人，才能算是真正的强者。自古以来的伟人，大多是抱着不屈不挠的精神，从逆境中挣扎奋斗

21、过来的。13、不同的人生，有不同的幸福。去发现你所拥有幸运，少抱怨上苍的不公，把握属于自己的幸福。你，我，我们大家都可以经历幸福的人生。14、给自己一份坚强，擦干眼泪；给自己一份自信，不卑不亢；给自己一份洒脱，悠然前行。轻轻品，静静藏。为了看阳光，我来到这世上；为了与阳光同行，我笑对忧伤。15、总不能流血就喊痛，怕黑就开灯，想念就联系，疲惫就放空，被孤立就讨好，脆弱就想家，不要被现在而蒙蔽双眼，终究是要长大，最漆黑的那段路终要自己走完。16、在路上，我们生命得到了肯定，一路上，我们有失败也有成功，有泪水也有感动，有曲折也有坦途，有机遇也有梦想。一路走来，我们熟悉了陌生的世界，我们熟悉了陌生的面

22、孔，遇人无数，匆匆又匆匆，有些成了我们忘不掉的背影，有些成了我们一生的风景。我笑，便面如春花，定是能感动人的，任他是谁。17、努力是一种生活态度，与年龄无关。所以，无论什么时候，千万不可放纵自己，给自己找懒散和拖延的借口，对自己严格一点儿，时间长了，努力便成为一种心理习惯，一种生活方式！18、自己想要的东西，要么奋力直追，要么干脆放弃。别总是逢人就喋喋不休的表决心或者哀怨不断，做别人茶余饭后的笑点。19、即使不能像依米花那样画上完美的感叹号，但我们可以歌咏最感人的诗篇；即使不能阻挡暴风雨的肆虐，但我们可以左右自己的心情；即使无法预料失败的打击，但我们可以把它当作成功的一个个驿站。20、能力配不

23、上野心，是所有烦扰的根源。这个世界是公平的，你要想得到，就得学会付出和坚持。每个人都是通过自己的努力，去决定生活的样子。1、只要有坚强的意志力，就自然而然地会有能耐、机灵和知识。2、你们应该培养对自己，对自己的力量的信心，百这种信心是靠克服障碍，培养意志和锻炼意志而获得的。3、坚强的信念能赢得强者的心，并使他们变得更坚强。4、天行健，君子以自强不息。5、有百折不挠的信念的所支持的人的意志，比那些似乎是无敌的物质力量有更强大的威力。6、永远没有人力可以击退一个坚决强毅的希望。7、意大利有一句谚语：对一个歌手的要求，首先是嗓子、嗓子和嗓子我现在按照这一公式拙劣地摹仿为：对一个要成为不负于高尔基所声

24、称的那种“人”的要求，首先是意志、意志和意志。8、执着追求并从中得到最大快乐的人，才是成功者。9、三军可夺帅也，匹夫不可夺志也。10、发现者，尤其是一个初出茅庐的年轻发现者，需要勇气才能无视他人的冷漠和怀疑，才能坚持自己发现的意志，并把研究继续下去。11、我的本质不是我的意志的结果，相反，我的意志是我的本质的结果，因为我先有存在，后有意志，存在可以没有意志，但是没有存在就没有意志。12、公共的利益，人类的福利，可以使可憎的工作变为可贵，只有开明人士才能知道克服困难所需要的热忱。13、立志用功如种树然，方其根芽，犹未有干；及其有干，尚未有枝；枝而后叶，叶而后花。14、意志的出现不是对愿望的否定，

25、而是把愿望合并和提升到一个更高的意识水平上。15、无论是美女的歌声，还是鬓狗的狂吠，无论是鳄鱼的眼泪，还是恶狼的嚎叫，都不会使我动摇。16、即使遇到了不幸的灾难，已经开始了的事情决不放弃。17、最可怕的敌人，就是没有坚强的信念。18、既然我已经踏上这条道路，那么，任何东西都不应妨碍我沿着这条路走下去。19、意志若是屈从，不论程度如何，它都帮助了暴力。20、有了坚定的意志，就等于给双脚添了一对翅膀。21、意志坚强，就会战胜恶运。22、只有刚强的人，才有神圣的意志，凡是战斗的人，才能取得胜利。23、卓越的人的一大优点是：在不利和艰难的遭遇里百折不挠。24、疼痛的强度，同自然赋于人类的意志和刚度成正比。25、能够岿然不动，坚持正见，度过难关的人是不多的。26、钢是在烈火和急剧冷却里锻炼出来的，所以才能坚硬和什么也不怕。我们的一代也是这样的在斗争中和可怕的考验中锻炼出来的，学习了不在生活面前屈服。27、只要持续地努力，不懈地奋斗，就没有征服不了的东西。28、立志不坚，终不济事。29、功崇惟志，业广惟勤。30、一个崇高的目标，只要不渝地追求，就会居为壮举；在它纯洁的目光里，一切美德必将胜利。