山西医科大学研究生病理重点总结.pdf

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1、一、分子病理学技术新进展一、分子病理学技术新进展1.FISH 技术原理及在临床中应用原理：用已知的标记单链核酸为探针，按照碱基互补的原则，与待检材料中未知的单链核酸进行特异性结合，形成可被检测的杂交双链核酸。由于 DNA 分子在染色体上是沿着染色体纵轴呈线性排列，因而可以探针直接与染色体进行杂交从而将特定的基因在染色体上定位。在临床中应用：血液病检测；产前诊断；实体瘤组织检测2.EGFR 基因外显子 20 突变表明耐药，不能用靶向药物治疗。外显子 19，21 突变可用靶向药。二、肿瘤的发生机制二、肿瘤的发生机制1肿瘤的大小和良恶性无关系。2.肿瘤（tumor,neoplasm）的概念：是机体在

2、各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失掉了对其生长的正常调控，导致异常增生而形成的新生物。3.肿瘤性增生的特点：（重点是单克隆性增生）（重点是单克隆性增生）（1）单克隆性增生单克隆性增生：患者的所有肿瘤细胞都起源于一个单一的前体细胞。（2）肿瘤性增生与机体不协调，有害无益。（3）具有异常的形态、代谢和功能，不同程度上失去了分化成熟的能力。（4）肿瘤细胞生长旺盛，具有相对的自主性，子代细胞不需致瘤因子作用全是肿瘤细胞。4.肿瘤的分级：级 高分化 低度恶性级 中分化 中度恶性级 低分化 高度恶性4.肿瘤的生长动力学：生长分数（GF）：GF 越高，化疗药物越敏感。化疗药物杀死处于复制增殖阶

3、段的肿瘤细胞，而 csc并不处于复制5.肿瘤干细胞 Cancer Stem Cells（csc）：肿瘤中具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞的细胞。干细胞(stem cells)：一类未分化的原始细胞，其两大生物学特性为：多潜能分化能力；自我更新能力。6.肿瘤干细胞的特征（1）必然具备一定的正常组织干细胞的特征或标志。（2）存在其特有的分化增殖倾向。（3）存在该组织的肿瘤特征。6.肿瘤的血管形成：诱导血管的生成能力是恶性肿瘤能生长、浸润与转移的前提之一。意义：（1）获得营养和氧的供应；（2）新生内皮细胞分泌生长因子（胰岛素样生长因子和 PDGF），刺激肿瘤细胞生长。特点：血管形状不规则，扭曲

4、不完整。抑制肿瘤血管生成的研究是当前的研究热点5.肿瘤血管转移：形成新的转移灶，并与原发灶一致，人体免疫细胞可杀死大部分肿瘤细胞。6.肿瘤的发生过程癌前疾病（或病变）：某些疾病或病变本身不是恶性肿瘤，但具有发展为恶性肿瘤的潜能，这类疾病或病变叫癌前病变。非典型性增生：指细胞增生，出现一定程度的异型性但不足以诊断为癌。原位癌（CIS)：未突破基底膜的癌7.上皮内瘤变 IN：非典型增生和原位癌的统称IN：非典型增生级IN：非典型增生级IN：非典型增生级和原位癌三、心肺疾病研究进展肺癌的组织学及分类三、心肺疾病研究进展肺癌的组织学及分类（重点掌握肺癌的组织学及分类，分子生物学检测在肺癌诊断及治疗中的

5、意义）1.心脏肿瘤少见，粘液瘤是最常见的心脏良性肿瘤；心肌再生理论提出对于临床修复受损心肌具有重要的意义。2.肺恶性上皮性肿瘤组织学分 8 种，包括：鳞状细胞癌、小细胞癌、腺癌、大细胞癌、腺鳞癌、肉瘤样癌、类癌。展峰峰编辑仅供参考3.肺癌小细胞癌（SCLC）分 类非小细 胞癌（NSCLC）：鳞癌（squamouscellcarcinoma）；腺 癌（adenocarcinoma）；大细胞癌（large cell carcinoma）)4.不同的病理学类型治疗方案不同，对药物的敏感性不同。NCCNNCCN指南指南要求肺癌的诊断需结合分子生物学技术。免疫组织化学技术是病理科常用的技术，应用一套免疫

6、组化抗体可以辅助肺癌诊断。5.常用肺活检免疫组化指标：P63+，CK5/6+，TTF1-/：鳞状细胞癌P63-，CK5/6-，TTF1+：小细胞癌：Syn+，CgA+，NSE+腺癌：napsinA+，AB/PAS+，CK7+6.小细胞癌(small cell carcinoma,SCLC)：免疫组化：大多数 CD56、CgA、Syn阳性。接近 90%的小细胞癌有 TTF1 阳性。少于 10%的肺小细胞癌神经内分泌标记阴性。7.鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma,SCC)免疫组化：大多数表达 P63、CK5/6。极少数表达 TTF-1、CK7。8.腺癌：免疫组化 CK5/

7、6(-)，CK7(+)，P63(-)，TTF-1(+)表皮生长因子受体（epidermalgrowth factor receptor，EGFR）是一种酪氨酸激酶受体，肺腺癌中，EGFR 基因的体细胞突变者约占 20-38%肺腺癌 EGFR 基因 E19 中 E746-A750缺失和 E21中 L858R 点突变的免疫组化检测具有临床应用价值。9.神 经 内 分 泌 癌 特 征：器 官 样、菊 形 团 样 结 构；神神 经经 内内 分分 泌泌 标标 记记NSE,Syn,CgA,S-100,Leu-7NSE,Syn,CgA,S-100,Leu-7阳性阳性；电镜下有神经内分泌标记。四、消化系统（重

8、点掌握从发病机制、组织学、分子生物学四、消化系统（重点掌握从发病机制、组织学、分子生物学几方面区别散发性结直肠癌与遗传性结直肠癌）几方面区别散发性结直肠癌与遗传性结直肠癌）-3-1、胃肿瘤的癌前病变：胃炎和肠上皮化生：慢性萎缩性胃炎和肠上皮化生一般发生在癌之前或伴有肠型腺癌。上皮内肿瘤（异型增生）2、结肠癌遗传性：家族性腺瘤性息肉病（FAP）遗传性非息肉性结直肠癌（HNPCC）散发性：基因的不稳定性3.散发性结直肠癌与遗传性结直肠癌的区别散发性遗传性发病机制主要是锯齿状腺瘤途径 FAP：AFP 等位基因缺失、突变HNPCC：特点病变发展成直肠癌、子宫内膜癌、输尿管癌等分子生物学 MSH2、ML

9、H1 的突变（截断和错义突变）组织学：FAP:镜下多为管状腺瘤，个别为绒毛形成腺样结构，但腺样结构大小形态结构存在差异，从高到低分化，上皮细胞较大且高，逐渐变小，细状腺瘤。胞异型性明显，核分裂多见，腺腔HNPCC：可呈高中分化的粘液腺癌或内常有细胞碎屑低分化腺癌。分子生物学：APC、K-ras、P53 等突变FAP：突变发生在密码子 160-1600，99%有蛋白质序列的截短HNPCC：肿瘤的发生与 MSH2、MLH1、PMS1、PMS2、MSH6、MSH3、MLH3突变有关。五、妇科病理及卵巢肿瘤五、妇科病理及卵巢肿瘤1、宫颈上皮内病变 TBS 报告系统主要内容级未见异型性细胞或不正常细胞；

10、级：细胞有异型性或无恶性特征级怀疑恶性但证据不足；级：高度提示恶性但证据不足级肯定恶性展峰峰编辑仅供参考（1）、对涂片的满意程度：分为满意，基本满意，不满意。（2）、良性细胞改变。1、感染 滴虫感染，霉菌性感染，形态学似嗜血杆菌感染，形态学似放射菌感染，形态学似人乳头状瘤病毒感染，形态学似单纯疱疹病毒感染。2、反应性该变 炎症（包括典型修复细胞的出现）萎缩性改变及炎症，放疗后改变，放置宫内节育器的反应及其他。（3）、上皮细胞的异常改变鳞状上皮细胞没有明确诊断意义的不典型鳞状上皮细胞（ASCUS）低度鳞状上皮内病变（LSIL）。（在 TBS 诊断中，该种诊断报告，实际上等同于病理活检报告中的 C

11、IN I）高度鳞状上皮内病变（HSIL）。（在 TBS 诊断中，该种诊断报告，实际上等同于病理活检报告中的 CIN II、CIN III、原位癌、鳞癌）。腺上皮细胞没有明确诊断意义的不典型腺体上皮细胞（SGCUS）宫颈腺癌；子宫内膜癌；子宫外的腺癌；来源不明的腺癌。（4）、雌激素水平的评估。雌激素水平与年龄相符，雌激素水平与年龄不符，雌激素水平难以估计。2、宫颈 CIN诊断的标准，如何利用分子生物学手段辅助诊断 CIN？子宫颈上皮内瘤变（CIN）属于癌前病变，宫颈上皮细胞呈现不同程度的异型性，表现为细胞大小形态不一，核增大深染，核浆比例增大，核分裂象增多，核膜起皱，极性紊乱。CIN-病理表现：

12、细胞核形态异常在下 1/3 层细胞表现最明显，核分裂象即使有，数量也并不多且仅限于下 1/3。细胞排列有不同程度的极性消失，还有核膜起皱和不同程度的核深染。大多数病例还伴有 HPV 感染细胞的特征，尤其是挖空细胞。细胞学涂片表现：病变细胞有轻度的核异型性，丰富的细胞质，分化良好的鳞状细胞形态。-5-CIN-病理特征：细胞核的异常比 CIN-更明显，而且具有高度异型性的细胞核会更多的见于上皮的上部表层。异常核分裂象存在于下 2/3。细胞学特征：在细胞涂片上，大多数细胞为中度核异型性，重度异型的只有少数几个。CIN-病理特征：细胞核的异常形态更加明显，可见于上皮全层，数量极多，并可见许多病理性核分

13、裂象，细胞病变可见于上皮上 2/3层或全层。细胞学特征：除个别细胞外，其余全为重度核异型性。免疫组化标志:（1）Ki-67(MIB 1)是一种增殖标记物。无异型增生的粘膜-基底和基底旁细胞散在细胞核着色；异型增生的粘膜 受累上皮层次和阳性细胞数目增加（2）P16(细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂 4)，识别宫颈鳞状上皮异性增生，于萎缩、不成熟鳞化和反应性改变鉴别。（3）ProExC拓扑异构酶 II 和微小染色体修复蛋白 2，正常时，基底和基底旁细胞阳性，有些伴有鳞化的病例，上皮的下 1/2 层亦可阳性。正常时，基底和基底旁细胞阳性3、宫颈癌的分类与预后的关系：宫颈癌是第二位最常见的女性恶性肿瘤，其中

14、以鳞状细胞癌最多见。(1)鳞癌：大细胞，非角化型：约占 2/3，主要由具有鳞状上皮细胞特征的多角形细胞构成。可见细胞角化，但无角化珠形成。大细胞，角化型：约占 1/6，必须见到角化珠小细胞，非角化型：约占 1/6，由小的卵圆形基底样细胞构成，瘤细胞胞质稀少，呈片状或巢状。细胞核形态一致，深染，核分裂象多见。常见有坏死。归为神经内分泌肿瘤。CK：低分子量 CK：见于低分化，非角化型鳞癌。高分子量 CK：见于高分化，角化型鳞癌。展峰峰编辑仅供参考(2)子宫颈浸润型腺癌：腺癌：黏液型腺癌（该肿瘤分化较好），肠上皮型腺癌，子宫内膜样腺癌（此癌大都为高分化肿瘤）腺鳞癌：腺鳞癌的分化程度大都比较低，预后较

15、差。微偏腺癌：肿瘤分化极好，甚至连腺上皮的恶性特征都找不到。绒毛状管状腺癌：不常见，肿瘤呈绒毛状，叶状突起。最长见于年轻女性。透明细胞癌4、WHO分类中哪些组织学类型的卵巢癌为型卵巢癌?哪些为型卵巢癌?上皮性卵巢肿瘤分为两大类：型肿瘤包括低级别浆液性癌黏液性癌子宫内膜样癌恶性 Brenner肿瘤透明细胞癌型肿瘤包括高级别浆液性癌恶性中胚叶混合瘤(癌肉瘤)和未分化癌5、卵巢浆液性癌二级分类系统？高分化浆液性癌；中分化浆液性癌；低分化浆液性癌六、肾脏疾病病理与临床诊断的关系六、肾脏疾病病理与临床诊断的关系1、肾穿刺的临床意义明确诊断：肾脏疾病表现不典型的可以明确诊断，可以使超过 1/3 患者的临床

16、诊断得到修正，可以发现多种肾脏疾病并存的情况，发现的新疾病指导治疗：患者的临床治疗方案得到修改，提高诊断的准确性，病变的活动性及慢性化程度估计预后：更加准确地判断预后可以反映患者当时的肾脏病理状态，可以重复穿刺-7-2、经皮肾脏穿刺的适应症3、何谓肾小球病？其共同特点是什么定义：非免疫机制导致的肾小球损伤称为肾小球病。共同特点：免疫病理学观察阴性，肾小球病变以特殊蛋白沉积为主，电镜观察常可见特殊的纤维样物质沉积为主。4、何谓马兜铃酸肾病？了解其临床病理表现及预防（1）马兜铃酸肾病（aristolochic acid nephropathy，AAN）：马兜铃酸肾病主要由马兜铃酸引起。（2）急性马

17、兜铃酸肾病：短期（甚至一次）大量服用马兜铃酸引起，死亡率高。临床表现少尿或非少尿性急性肾衰，恶心、呕吐、贫血、血小板减少、肝功能损害，视力、听力障碍、震颤等。展峰峰编辑仅供参考病理表现：急性肾小管上皮细胞中度变性坏死、崩解。部分肾小管仅残留裸露基底膜，肾间质水肿，偶有少量淋巴及单核细胞浸润，肾小球无明显病变，小动脉内皮细胞肿胀。也有部分病人有肾小球轻度系膜增生病变，此时临床上见蛋白尿及低蛋白血症。慢性马兜铃酸肾病：发生在持续或间断服用含马兜铃酸药物后出现症状临床表现：肾性糖尿、轻度蛋白尿，低比重及低渗透压尿，肾功能进行性损害（半年到十年不等），直到肾功能衰竭尿毒症。常伴贫血、高血压。B超测到肾

18、小球缩小，双肾大小可不对称。病理表现：慢性肾间质纤维化：间质多灶或大片状纤维化，局有少量淋巴、单核细胞浸润。肾小管呈多灶或大片状萎缩。肾小球无明显病变或呈缺血性基底膜皱缩及硬化，小动脉管腔增厚，管腔狭窄。预防：加强科普知识的宣传，不要滥用中药，不要长期含使用马兜铃酸成分的中药。不要随意更改含马兜铃酸中成药的药量、剂型及服法，如必需长期用药则严密监测肾功能。国家药品管理部门要制定含马兜铃酸中草药品种及复方制剂管理办法，防止大剂量使用及长期持续使用。对含马兜铃酸中草药品种、炮制、用量、含量测定、毒理、药理进行研究。研究制定马兜铃酸中毒剂量标准，修订现有的相应标准。医院要防止误用、替代品等问题。加强

19、不良反应报告制度，及前瞻性研究。用循证医学方法，系统分析评估马兜铃酸的不良反应。含有马兜铃酸的中成药，应在说明书中注明对肾的毒性，并限定用量、疗程。对含有马兜铃酸的中成药，应重新审定及作不良反应的观察。5、哪些肾脏疾病须做电镜进行病理诊断 薄基底膜肾病(thin besemet membrane nephropathy,TBMN)微小病变性肾小球病 (minimal change glomerulopathy)毛细血管内增生性肾小球肾炎（endcapillay proliferative 肾小球病-9-当光镜或免疫病理无法明确诊断时，依据电镜的检查结果可获得明确诊断；有时提示我们重新考虑光镜和

20、免疫病理结果。七、男性生殖系统疾病及肿瘤七、男性生殖系统疾病及肿瘤一、睾丸发育不全常见类型病理类型（4 种）家族性或遗传性无睾症 先天性睾丸发育不全症/曲细精管发育不良 生殖细胞发育不全 代谢异常可引起睾丸发育异常二、试述男性睾丸生殖细胞来源肿瘤分型（2004 年 WHO）（一）生殖细胞肿瘤（一）生殖细胞肿瘤原始生殖细胞原始生殖细胞精原细胞瘤精原细胞瘤胚胎性癌胚胎性癌良性及恶性畸胎瘤良性及恶性畸胎瘤绒毛膜癌绒毛膜癌内胚窦瘤内胚窦瘤（二）性索（二）性索/性间质肿瘤性间质肿瘤看看下面的：生殖细胞肿瘤（germ cell tumours）1、管内生殖细胞瘤（intratubular germ cel

21、l neoplasia，Precursor lesions,Unclassified）2、单一组织类型或真性生殖细胞瘤（tumours of one histological type）2.1 精原细胞瘤（seminoma）2.2 精母细胞性精原细胞瘤（spermatocytic seminoma）3、胚胎性癌（embryonal carcinoma）4、卵黄囊瘤（yolk sac tumour）5、滋养叶细胞肿瘤（trophblastic tumours）5.1 绒毛膜癌（choriocarcinoma）5.2非绒毛膜上皮癌的滋养液细胞肿瘤(choriocarcinoma)6、畸胎瘤（ter

22、atoma）6.1表皮样囊肿（dermoid cyst）展峰峰编辑仅供参考6.2单胚层畸胎瘤（monodermal teratoma）6.3伴有恶性成份的畸胎瘤（teratoma with somatic malignancies）7、多种组织类型的肿瘤（混合性肿瘤）7.1胚胎性癌和畸胎瘤混合性肿瘤7.2畸胎瘤和精原细胞瘤混合性肿瘤7.3绒毛膜癌和畸胎瘤或胚胎性癌混合性肿瘤8、其他（others）八、免疫组织化学技术在肿瘤诊断的应用八、免疫组织化学技术在肿瘤诊断的应用1、免疫组化常用的染色方法根据标记物的不同分为:免疫荧光法，免疫酶标法，亲和组织化学法2、操作流程（SP 法）1）脱蜡、水化；2

23、）抗原修复；3）滴加正常山羊血清封闭液4）滴加抗 50l，室温静置 1 小时或者 4过夜或者 371 小时。5）4过夜后需在 37复温 45 分钟。6）滴加抗 4050l，室温静置，或 371 小时；7）DAB 显色 510 分钟，在显微镜下掌握染色程度；8）苏木精复染 2 分钟，盐酸酒精分化；9）脱水、透明、封片、镜检。3、免疫组化实验中常用的抗体:单克隆抗体和多克隆抗体；实验所用主要为:组织标本和细胞标本两大类4、常用的抗原修复方法有微波修复法，高压加热法，酶消化法，水煮加热法等5、病理外检中常用的抗体标记上皮类标记：CK34BE，EMA，CK7 和 CK20，CK34BE，EMA，CK7

24、 和 CK20-11-间皮细胞标记 Calretinin用于鉴别间皮瘤（+）和腺癌（-），常加 CEA，软组织肿瘤相关标记物肌原性标记：Desmin，MSA血管原性标记 CD31，CD34黑色素相关标记 S-100，HMB45，Melan-A神经和神经内分泌相关标记 Syn，CgA6、淋巴瘤相关标记物非霍奇金淋巴瘤B 细胞肿瘤前体 B 细胞肿瘤成熟 B 细胞肿瘤T 细胞和 NK 细胞肿瘤前体 T 细胞肿瘤成熟 T 和 NK 细胞肿瘤霍奇金淋巴瘤（HL）结节性淋巴细胞为主性 HL经典型 HL结节硬化 CHL富于淋巴细胞 CHL混合细胞 CHL淋巴细胞削减 CHL白细胞共同抗原 LCA（CD45）

25、：正常组织中浆细胞一般阴性（1）B 细胞相关标记：CD20、CD79a、CD19、PAX5；CD10、BCL-6、；、CD20（L26）：小细胞、淋巴母细胞（不恒定）和浆细胞瘤常（-）CD79a 胞浆阳性着色：常与 CD20 联合运用，诊断 B 细胞起源肿瘤。（2）T 细胞相关标记物：CD2，CD3，CD4，CD5，CD7，CD8，CD43，CD45RO 等临床最常使用 CD3 和 CD45RO 组合诊断 T 细胞肿瘤CD3：极好的 T 细胞标记，CD43：T 细胞、T 细胞淋巴瘤、真性组织细胞肿瘤、粒细胞肉瘤阳性，一部分浆细胞瘤阳性；小 B 细胞淋巴瘤阳性，这一特点可辅助表明增生的小淋巴细胞

26、为肿瘤性CD45RO：阳性：正常/反应性的 T 细胞，组织细胞、粒细胞肉瘤和 T 细展峰峰编辑仅供参考胞淋巴瘤，罕见情况下 B 细胞淋巴瘤阳性；CD5：用于鉴别胸腺癌（CD5+）和其他癌瘤CD7：淋巴母细胞性肿瘤最佳 T 细胞标记之一CD4：在淋巴母细胞性淋巴瘤中，T8 抗原也可存在于肿瘤细胞。（3）其他常用淋巴瘤标记物：TdT：表达于非成熟淋巴细胞来源肿瘤，常用于淋巴母细胞性淋巴瘤的诊断高 TdT活性见于：胸腺瘤CD1a：郎罕氏细胞组织细胞增生症（）CD23：小淋巴细胞性淋巴瘤/白血病（）（4）浆细胞标记物CD38；VS38c：上皮细胞（尤其鳞状上皮）弱阳性；MUM1；CD79a（+、-）；

27、LCA（+、-）（5）NK 细胞CD57：表达于 7-35%正常外周血淋巴细胞；也表达于部分神经组织经典型霍奇金淋巴瘤 CD15+、CD30+结节型淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 CD15-、CD30-CD99：淋巴母细胞性淋巴瘤（强表达）和髓细胞肉瘤（+），ES/PNET 瘤细胞表面强表达，用于和其他小圆细胞肿瘤鉴别。7、免疫组化技术在病理诊断中的应用（1）提高病理诊断的准确性（2）恶性淋巴瘤的诊断、鉴别诊断和功能分类；（3）应用肿瘤胚胎性抗原诊断某些肿瘤；（4）确定同一肿瘤中的多种成分；（5）研究某些癌症与病毒的关系；（6）激素受体检测-为肿瘤治疗的选择提供依据；（7）检测癌基因和抑癌基因蛋白产物（如 c-erbB2，p53）、增生活性抗原（如Ki-67，PCNA）用来估计肿瘤的预后。（8）耐药基因检测（9）肿瘤靶向药物治疗靶点的检测-13-（10）免疫性疾病的诊断（11）病原微生物的检测最后李建民老师讲的课件没有留思考题，只能自己看了