诺氟沙星胶囊生产工艺设计.pdf

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1、专专 业业 课课 程程 设设 计计题目：年产 1 亿粒诺氟沙星胶囊生产工艺设计院部：化 学 化 工 学 院专业：材料化学 班级：1101 学号：学生姓名：高首威导师姓名：李谷才完成日期：2014 年 6 月 21 日课 程 设 计 任 务 书院部：化学化工学院专业：材料化学班级：1101姓名：高首威一课程设计题目：年产 1 亿粒诺氟沙星胶囊生产工艺设计二课程设计内容及设计要求：1、对设计目标产品进行综述；2、处方和生产工艺设计；3、设计主要生产工艺技术参数；4、生产过程中关键点的主要质量控制指标设计；5、其它相关技术参数设计。三课程设计时间安排：6 月 22 日至 7 月 5 日第 18 周查

2、阅文献、拟定设计方案第 19 周制定设计方案、修改并上交设计方案。四主要参考资料：1张珩.制药工程工艺设计M.化学工业出版社，教材出版中心，2006.12洪建文.刘要武.测定诺氟沙星胶囊含量的 HPLC 法.分析测试学报1999年第 5 期.广东省药品检验所3王静康.化工过程设计M.第二版.北京：化学工业出版社，2006.54陈木洲.江丹娜.黎焕弟.诺氟沙星胶囊制备工艺与质量研究.按摩与康复学201175王志祥.制药工程学M.化学工业出版社.2009指导教师：李谷才教研室主任：黄先威院教学院长：2014 年 6 月 21 日目目录录1 引言.2 年产 1 亿粒诺氟沙星胶囊生产工艺设计.2.1

3、诺氟沙星生产工艺设计.2.1.1 处方设计.2.1.2 工艺流程.2.13 产品方案.42.2 物料衡算.62.2.1 物料衡算依据.62.2.2 物料衡算范围.62.2.3 物料衡算结果.72.3 设备的选型.72.3.1 设备选型的依据.72.3.2 生产设备选型.82.4 车间设计.82.4.1 车间布置的依据.82.4.2 车间的布置要求.82.4.3 设备的布置.92.4.4 洁净车间设计.103 总结.参考文献.121 引言诺氟沙星是氟喹诺酮类抗菌药，具广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作用：肠 杆菌科的大部分细菌，包括枸椽酸杆菌属、阴沟肠

4、杆菌、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。诺氟沙星体外对多重耐药菌亦具抗菌活性。对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。诺氟沙星为杀菌剂，通过作用于细菌 DNA 螺旋酶的 A 亚单位，抑制 DNA 的合成和复制而导致细菌死亡。肠道病毒属病毒引起的传染病。临床表现轻者只有倦怠、乏力、低热等，重者可全身感染，脑、脊髓、心、肝等重要器官受损，预后较差，并可遗留后遗症或造成死亡。本类疾病分布于世界各地，在热带和亚热带全年都有，在温带夏季多见，在温暖潮湿卫生条件差人群拥挤的地区发病率高。成人和儿童均可发病，儿童较多见

5、。有些病毒的感染常发生流行，不同年份的流行可由不同种型的病毒引起，有些病毒感染的流行有周期性。尿路感染95%以上是由单一细菌引起的。其中 90%的门诊病人和 50%左右的住院病人，其病原菌是大肠埃希杆菌，此菌血清分型可达 140 多种，致尿感型大肠埃希杆菌与病人粪便中分离出来的大肠埃希杆菌属同一种菌型，多见于无症状菌尿或无并发症的尿感；变形杆菌、产气杆菌、克雷白肺炎杆菌、铜绿假单胞菌、粪链球菌等见于再感染、留置导尿管、有并发症之尿感者白色念珠菌、新型隐球菌感染多见于糖尿病及使用糖皮质激素和免疫抑制药的病人及肾移植后金黄色葡萄球菌多见于皮肤创伤及吸毒者引起的菌血症和败血症病毒、支原体感染虽属少见

6、，近年来有逐渐增多趋向。多种细菌感染见于留置导尿管、神经源性膀胱、结石、先天性畸形和阴道、肠道、尿道瘘等。2 2 年产年产 1 1 亿粒诺氟沙星胶囊生产工艺设计亿粒诺氟沙星胶囊生产工艺设计2.1 诺氟沙星生产工艺设计2.1.1 处方设计工艺处方（制成 1000 粒）见表 1：表 1诺氟沙星处方主辅料名称诺氟沙星乳糖滑石粉二氧化硅处方分析主药粘合剂润滑剂润滑剂质量(g)10080202硬脂酸镁羧甲基淀粉钠润滑剂崩解剂0.262.1.2 工艺流程制法：将诺氟沙星于 60烘干后粉碎，过 80 目筛和干燥的淀粉(?105)混合均匀，加入8%淀粉浆适量制成软材，过14 目筛制粒，在60?70烘干 1h后

7、，整粒干燥，填入胶囊中，即得。具体工艺流程见图 1：图 1诺氟沙星生产工艺流程辅料过筛原辅料2.1.3 产品方案产品介绍：【药品名称】通用名称：诺氟沙星胶囊英文名称：Norfloxacin?Capsules?汉语拼音：Nuofushaxing?Jiaonang?【成份】本品的主要成份为诺氟沙星。中间体检测喹啉羧酸。不合格化学名称：1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-说明书铝箱中盒PWC总混分料、配料合格化学结构式：分子式：C16H18FN3O3?内包装分子量：319.24?铝塑包充填空 壳 胶囊外包装【性状】本品为胶囊剂，内容物为白色至淡黄色粉末。【适应症】适用于

8、敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、肠道感染和伤寒及其他沙门菌感染。成品检验外箱合格证入库【规格】0.1g?【用法用量】口服。1大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及奇异变形菌所致的急性单纯性下尿路感染一次 0.4g（4 粒），一日 2 次，疗程 3 日。2其他病原菌所致的单纯性尿路感染，剂量同上，疗程 710 日。3复杂性尿路感染，剂量同上，疗程 1021 日。4 纯性淋球菌性尿道炎单次 0.81.2g（8-12 粒）。5急性及慢性前列腺炎一次 0.4g（4 粒），一日 2 次，疗程 28 日。6肠道感染，一次 0.30.4g（3-4 粒），一日 2 次，疗程 5-7 日。7 伤寒沙门菌感染，一日 0

9、.81.2（8-12 粒），分 23 次服用，疗程 1421 日。【不良反应】1.胃肠道反应较为常见，可表现为腹部不适或疼痛、腹泻、恶心或呕吐。2.中枢神经系统反应可有头昏、头痛、嗜睡或失眠。3.过敏反应皮疹、皮肤瘙痒，偶可发生渗出性多性红斑及血管神经性水肿。少数患者有光敏反应。4.偶可发生：（1）癫痫发作、精神异常、烦躁不安、意识障碍、幻觉、震颤。（2）血尿、发热、皮疹等间质性肾炎表现。（3）静脉炎。（4）结晶尿，多见于高剂量应用时。（5）关节疼痛。5.少数患者可发生血清氨基转移酶升高、血尿素氮增高及周围血象白细胞降低，多属轻度，并呈一过性。【禁忌】对本品及氟喹诺酮类药过敏的患者禁用。【注意

10、事项】1 本品宜空腹服用，并同时饮水 250ml2.由于目前大肠埃希菌对诺氟沙星耐药者多见，应在给药前留取尿标本培养，参考细菌药过敏结果调整用药。3.本品大剂量应用或尿 PH 值在 7 以上时可发生结晶尿。为避免结晶尿的发生，宜多饮水，保持 24 小时排尿量在 1200ml 以上。4.肾功能减退者，需根据肾功能调整给药剂量。5.氟喹诺酮类药物可发生中、重度光敏反应。应用本品时应避免过度暴露于阳光，如发生光敏反应需停药。6.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏患者服用本品，极个别可能发生溶血反应。7.喹诺酮类包括本品可致的重症肌无力症状加重，呼吸肌无力而危及生命。重症肌无力患者应用喹诺酮类包括本品应特别谨

11、慎。8.肝功能减退时，如属重度（肝硬化腹水）可减少药物清除，血药浓度增高，肝、肾功能均减退者尤为明显，均需权衡利弊后应用，并调整剂量。9.原有中枢神经系统疾病患者，例如癫痫及癫痫病史者均应避免应用，有指征时需仔细权衡利弊后应用。【孕妇及哺乳期妇女用药】曾用猴进行繁殖研究，剂量高达人用量的 10 倍，发现本品可致流产。该剂量在猴的血浆峰浓度（Cmax）约为人的2 倍。本品在动物中并未证实有致畸作用。然而，在孕妇并未进行合适的、有良好对照的研究，因此本品不宜用于孕妇。本品是否经乳汁分泌尚缺乏资料。当乳妇应用 0.2g 本品时，乳汁中不能检出该药。然而，由于研究剂量较小，且本类药物的其他品种经乳汁分

12、泌，加之对新生儿及婴幼儿潜在的严重不良反应，乳妇应避免应用本品或于应用时停止哺乳。【儿童用药】本品在婴幼儿及 18 岁以下青少年的安全性尚未确立。但本品用于数种幼龄动物时，可致关节病变。本品不宜用于 18 岁以下小儿及青少年。【老年用药】老年患者常有肾功能减退，因本品部分经肾排出，需减量应用。【药物相互作用】1.尿碱化剂可减少本品在尿中的溶解度，导致结晶尿和肾毒性。2.本品与茶碱类合用时可能由于与细胞色素 P450 结合部位的竞争性抑制，导致茶碱类的肝清除明显减少，血消除半衰期延长，血药浓度升高，出现茶碱中毒症状，如恶心、呕吐、震颤、不安、激动、抽搐、心悸等，故合用时应测定茶碱类血药浓度和调整

13、剂量。3.环孢素与本品合用，可使前者的血药浓度升高，必须监测环孢素血浓度，并调整剂量。4.本品与抗凝药华法林同用时可增强后者的抗凝作用，合用时应严密监测患者的凝血酶原时间。5.丙磺舒可减少本品自肾小管分泌约 50%，合用时可因本品血浓度增高而产生毒性。6.本品与呋喃妥因有拮抗作用，不推荐联合应用。7.多种维生素，或其他含铁、锌离子的制剂及含铝或镁的制酸药可减少本品的吸收，建立避免合用，不能避免时在本品服药前 2 小时，或服药后 6 小时服用。8.去羟肌苷（didanosine,DDI）可减少本品的口服吸收，因其制剂中含铝及镁，可与氟喹诺酮类螯合，故不宜合用。9.本品干扰咖啡因的代谢，从而导致咖

14、啡因清除减少，血消除半衰期延长，并可能产生中枢神经系统毒性。【贮藏】遮光，密封保存。【包装】聚氯乙烯固体药用硬片+药品包装用铝箔，10 粒板。【有效期】24 个月。2.2 物料衡算2.2.1 物料衡算依据物料衡算的准则就是质量守恒定律，即“进入一个系统的全部物料必等于离开这个系统的全部物料，再加上过程损失量和在系统中积累量”。依据质量守恒定律，对研究系统作物料衡算，可由下式表示：G 进=G 出+G 损+G 积其中式G 进输入物料量总和；G 出输出物料量总和；G 损总的物料损失量；G 积系统中的积累量。2.2.2 物料衡算范围年产 1 亿粒诺氟沙星胶囊，单粒胶囊重 0.21g/片；年工作日 25

15、0 天，单班生产。假设每一步骤中物料的损耗率为 1%，不合格品量为 0.5%，则物料衡算过程及结果（以日常量为基准）2.2.3 物料衡算结果（a）年产粒量为：1 亿粒=0.21109=2.1108 g（b）日产粒量为：2.1108250=84000g（c）假设外包不损失，则内包时物料质量 840001.01=84840g（d）设填充损失 1%，则填充时物料质量 848401.01=85688.4g（e）不合格品排除之前物料质量：85688.41.005=86116.8g（f）整粒总混时：86116.81.01=86978.0g（g）干燥时总质量：86978.01.01=87847.8g（h）干

16、燥后含水量为 3%，则绝干物料质量：87847.80.97=85212.4g（i）干法制粒时，要得到比较均匀的颗粒，物料含水量一般为3%-8%。假设含水量为 5%，则制粒时的质量：85212.41.01/0.95=90594.2g（j）需要原料总质量：90594.21.01=91500g（k）固每年所需原料总质量 91500（l）由于包装材料采用铝塑包装，10 粒/板2 板/盒200 盒/箱=4000 粒/箱（m）所设包装箱损耗率为 5%，则年产诺氟沙星胶囊/箱=110940001.05=2.6250 个2.3 设备的选型2.3.1 设备选型的依据（a）设备符合国家有关政策，可满足药品生产的要

17、求，保证药品生产的质量，安全可靠。易操作、维修及清洁。（b）设备的性能参数符合国家、行业或企业标准，与国际先进只要设备相比具有可比性，与国内同类产品相比具有明显的技术优势。（c）具有完整的、符合标准的技术文件。设备型号见表 2：表 2设备型号名称万能粉碎机振荡筛热风循环烘箱三维运动混合机全自动硬胶囊充填机1/1000电子天平胶囊抛光机全自动铝塑包衣装机捆札机MH101A台1-CYJ-150DPP25-DII台台22-30 万粒/hJA1003台1-NJP1200D台21200 粒/min型号30BZS-515CT-C-IISYH-800单位台台组台数量1121生产动力100-300kg/h60

18、-1300kg/h-72 升-批2.4 车间设计固体制剂车间设计原则及技术要求工艺设计在固体制剂车间设计中起到核心作用，直接关系到药品生产企业的验证和认证。贰仟关系到车间建成后的生产、管理、安全和经济效益2.4.1 车间布置的依据（a）根据 GMP 及其 洁净厂房实际规范（GB 50073-2001)和国家关于建筑、消防、环保、能源等方面的规范设计。（b）固体制剂车间在厂区中布置应合理，硬是车间人流、物流出入口尽量与厂区人流、物流道路相温和，交通运输方便、犹豫固体制剂发尘量较大其总图位置应不影响接近级别较高的生产车间如大输液车间等。在生产过程中产生的容易污染环境的废弃物的专用出口，避免对原辅料

19、和内包材造成污染。（c）若无特殊要求，生产内别为丙类，耐火等级二级。洁净度 300000 级、温度1826、相对湿度45%65%。（d）粉碎机、整理机、混合制粒机等需设置除尘装置。热风循环烘箱、高效包衣机的配液需排热排湿。个工具清洗间墙壁、地面、吊顶要求防霉且耐清洗。2.4.2 车间的布置要求车间各种设备和设施的布置对其费用，技术经济指标和操作人员的工件条件有重要影响。对车间平面布置的基本要求是：（a）在保证现行有关规定，安全生产和工业卫生的情况下，所有工艺设备和其它设施的占地面积应当最小。（b）在完成生产工序的前提下，工艺设备的数量应当最少，因此要选择最佳的生产工艺流程，正确地安排生产线内和

20、线外的加工工序。（c)车间内部的金属货流合理，避免回运和交叉运输，或者将其减少到最低限度。(d)具有扩大和革新生产的可能性(e)具有通风和向主要部位提供能源的必要条件(f)工艺设备，其它设施及其管路系统的维修方便，安全。上述各种因素互有影响，其中每一种因素都要从技术，动力，运输和其它方面加以综合考虑。2.4.3 设备的布置（a）设备应精良可能按照工艺流程的顺序进行布置，要保证水平方向和垂直方向的连续性，避免无聊的交叉往返。充分利用厂房的垂直空间布置。（b）检修要求在布置设备是，不仅要考虑设备资深所占的位置，而且要考虑相应的操作位置和运输通道。（c）安全距离设备与设备之间以及设备与建筑物之间还应

21、有一定的安全距离。全距离的大小不仅与设备的种类和大小有关，而且与设备上连接管线的多少和管径的大小及检修的频繁程度等因素有关。（d）满足土建要求凡属笨重设备以及运转时会产生很大的震动的设备，应竟可能布置在厂房的底层。有剧烈震动的设备，其操作台和基础等不得与建筑物的柱、墙连在一起，以免影响建筑物的安全。2.4.4 洁净车间设计100000 级：采用初、中效、高效空气净化过滤，顶部送风，墙侧回风。同进时每天上班提前 1 个半小时开启臭氧灭菌器对洁净区空气进行灭菌 1 小时，灭菌完 30 分钟后人员才可进入洁净区，洁净区温度应控制在 18-26，湿度应控制中 45%-65%。见表 3：表 3洁净车间设

22、计洁净级别尘粒最大允许数/M30.5 m100000 级微生物最大允许数沉降菌155 m600003 3 总结总结诺氟沙星胶囊为第三代喹诺酮类药物，主要成份为诺氟沙星，该药品具有抗菌谱广、作用强的特点，尤其对革兰阴性菌，如绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌、奇异变形杆菌、产气杆菌、沙门氏菌、沙雷氏菌、淋球菌等有强的杀菌作用，其最低抑菌浓度（MIC）远较常用的抗革兰阴性菌药物低。对于金色葡萄球菌，本品的作用也较庆大霉素为强。本设计的主要目的是设计年产 1 亿粒诺氟沙星胶囊制剂车间。主要内容包括：诺氟 沙星胶囊的药物介绍，利用所学知识进行诺氟沙星胶囊车间设计以及工艺研究。进行诺氟沙星胶囊车间的工艺

23、流程设计，设备选型，设备布置，能量及物料衡算，三废处理。并设计诺氟沙星胶囊制剂车间流程图，诺氟沙星胶囊制剂车间的平面和里面布置图，所在厂区平面布置图。本设计中所涉及到的关于诺氟沙星胶囊生产、质量方面的标准和关于生产方面的设备的标准均采用最新管家标准。4 4 参考文献参考文献1张珩.制药工程工艺设计M.化学工业出版社，教材出版中心，2006.12洪建文.刘要武.测定诺氟沙星胶囊含量的 HPLC 法.分析测试学报 1999年第 5 期.广东省药品检验所3王静康.化工过程设计M.第二版.北京：化学工业出版社，2006.54陈木洲.江丹娜.黎焕弟.诺氟沙星胶囊制备工艺与质量研究.按摩与康复学20117

24、5王志祥.制药工程学M.化学工业出版社.2009设计评语：指导教师：2014 年 6 月日成绩评定：备注：化学化工学院课程设计评分表（化学化工学院课程设计评分表（)专业班级材料化学 1101姓名高首威学号评价评价单元单元评价要素评价要素评价内涵评价内涵能独立查阅文献资料，并能合理地运用到课程设计之中；能将所学课程（专业）知识准确地运用到课程设计之中，并归纳总结本课程设计所涉及的有关课程知识课程设计整体思路清晰，课程设计方案合理可行与课程设计任务书题目相符，内容与文题相符整体思路清晰，结构合理，层次分明，语言表达流畅，综合概括能力强符合课程设计说明书的基本要求，用语、格式、图表、数据、量和单位及各种资料引用规范（符合标准）；符合课程设计规定字数课程设计工作量饱满，能按时完成课程设计规定的工作量学习态度认真，遵守课程设计阶段的纪律，作风严谨，按时完成课程设计规定的任务，按时上交课程设计有关资料满分满分评分评分知识水平30%文献查阅与知识运用能力20课程设计方案设计能力文题相符105说明书质量50%写作水平30写作规范15工作量学习表现20%10学习态度10指导教师评定成绩：实评总分；成绩等级指导教师（签名）注：按优（90-100 分）、良（80-89 分）、中（70-79 分）、及格（60-69 分）、不及格（60 分以下）五档制评定成