《医学免疫学教学资料》免疫耐受.ppt

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1、免疫耐受免疫耐受Immunological Tolerance(p151-160)免疫系统对自身或者外来免疫系统对自身或者外来抗原抗原所表现的一种特所表现的一种特异性的无应答状态。异性的无应答状态。特性特性：抗原特异性抗原特异性抗原特异性抗原特异性 诱导性诱导性诱导性诱导性 转移性转移性转移性转移性 非遗传性非遗传性非遗传性非遗传性 免疫耐受免疫耐受Immunological tolerance免疫耐受：免疫耐受：免疫耐受：免疫耐受：对特定抗原的免疫不应答状态，对特定抗原的免疫不应答状态，有抗原特异性；有抗原特异性；免疫抑制：免疫抑制：免疫抑制：免疫抑制：外因作用下，对抗原的普遍无反外因作用下

2、，对抗原的普遍无反 应状态，无抗原特异性；应状态，无抗原特异性；免疫缺陷：免疫缺陷：免疫缺陷：免疫缺陷：免疫功能障碍，对外来抗原低反免疫功能障碍，对外来抗原低反 应或无反应，无抗原特异性。应或无反应，无抗原特异性。免疫缺陷免疫缺陷免疫抑制免疫抑制耐受原（耐受原（TolerogenTolerogen）：可诱导机体产生免疫耐受的抗原。）：可诱导机体产生免疫耐受的抗原。免疫系统能够区分免疫系统能够区分“自我自我”与与“非我非我”；对自身抗原耐受，避免发生自身免疫病。对自身抗原耐受，避免发生自身免疫病。无特异性无特异性一、免疫耐受的形成和表现一、免疫耐受的形成和表现（一）（一）胚胎期及新生期接触抗原所

3、致的免疫耐受胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受OwenOwen的观察的观察:胚胎期接触同种异型抗原致免疫耐受胚胎期接触同种异型抗原致免疫耐受Ray Owen 1915-Ray Owen 1915-异卵双生共用胎盘胎牛异卵双生共用胎盘胎牛 （1945年）年）MedawarMedawar的实验验证的实验验证验证验证OwenOwen的观察，揭示当的观察，揭示当免疫细胞处于发育阶段，免疫细胞处于发育阶段，可人工诱导其对非己抗原可人工诱导其对非己抗原产生耐受。产生耐受。Peter Medawar 1915-1987Peter Medawar 1915-1987Nobel Prize 1960Nobel

4、 Prize 1960骨髓骨髓骨髓骨髓嵌合小鼠的免疫耐受嵌合小鼠的免疫耐受（二）后天接触抗原所致的免疫耐受（二）后天接触抗原所致的免疫耐受1 1、抗原剂量：适量的、抗原剂量：适量的AgAg引起免疫应答；过引起免疫应答；过 高或过低的高或过低的AgAg易引起耐受。易引起耐受。2 2、抗原类型：单体易耐受；聚体易引起免、抗原类型：单体易耐受；聚体易引起免 疫应答。疫应答。3 3、抗原表位特点：如鸡卵溶菌酶（、抗原表位特点：如鸡卵溶菌酶（HELHEL的的N N端氨基酸）端氨基酸）4 4、免疫途径：口服抗原导致免疫耐受。、免疫途径：口服抗原导致免疫耐受。宿主年龄：越小越容易诱导免疫耐受。宿主年龄：越小

5、越容易诱导免疫耐受。抗原剂量抗原剂量宿主的年龄宿主的年龄newbornadult抗原免疫途径抗原免疫途径 口服抗原，经胃肠道诱导派氏集合淋巴结及小肠固有层B细胞，产生分泌型IgA,形成局部黏膜免疫，但却致全身的免疫耐受，为“耐受分离”（split tolerance)。抗原变异与免疫耐受抗原变异与免疫耐受 病原体发生抗原变病原体发生抗原变病原体发生抗原变病原体发生抗原变异异异异(HIV(HIV(HIV(HIV、HCV),HCV),HCV),HCV),不但原有不但原有不但原有不但原有免疫原性改变，也会因为免疫原性改变，也会因为免疫原性改变，也会因为免疫原性改变，也会因为出现模拟抗原，不能形成出现

6、模拟抗原，不能形成出现模拟抗原，不能形成出现模拟抗原，不能形成细胞活化的第一信号，使细胞活化的第一信号，使细胞活化的第一信号，使细胞活化的第一信号，使细胞处于免疫耐受状态细胞处于免疫耐受状态细胞处于免疫耐受状态细胞处于免疫耐受状态。(一）中枢免疫耐受（一）中枢免疫耐受（Central tolerance)Central tolerance)：在胚在胚胎期及胎期及T T、B B细胞发育过程中，遇抗原所形成的耐受。细胞发育过程中，遇抗原所形成的耐受。T cellT cell，TCR-CD3TCR-CD3：MHC+self peptide;MHC+self peptide;B cellB cell，

7、mIgM-Ig mIgM-Ig /Ig /Ig :self antigen.:self antigen.高亲合力结合，启动细胞凋亡，导致克隆消除高亲合力结合，启动细胞凋亡，导致克隆消除(阴阴性选择性选择)。二、免疫耐受的机制二、免疫耐受的机制(Mechanisms of Tolerance)T T细胞及细胞及细胞及细胞及B B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，进行阴性选择进行阴性选择进行阴性选择进行阴性选择自身免疫耐受自身免疫耐受自身免疫耐受自身免疫耐受表达自身抗原特异性受体的表达自身抗原特异

8、性受体的表达自身抗原特异性受体的表达自身抗原特异性受体的T T以及以及以及以及B B细胞细胞细胞细胞凋亡凋亡凋亡凋亡 克隆清除克隆清除克隆清除克隆清除胚胎期进入机体的外来抗原可以在宿主体内诱导淋巴细胞的胚胎期进入机体的外来抗原可以在宿主体内诱导淋巴细胞的胚胎期进入机体的外来抗原可以在宿主体内诱导淋巴细胞的胚胎期进入机体的外来抗原可以在宿主体内诱导淋巴细胞的 中枢免疫耐受中枢免疫耐受中枢免疫耐受中枢免疫耐受Positive selection and negative selection of T cells in thymusNegative selection of B cells inbo

9、ne marrowDefects in immune toleranceAIRE:autoimmune regulatorAPECED(autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy（自身免疫性多内分泌病自身免疫性多内分泌病-念珠菌病念珠菌病-外胚外胚层营养不良症）层营养不良症）AIRE deficiency:failure to delete autoreactive T cells in the thymus.The protein is a transcription factor that is believ

10、ed to turn on many tissue specific genes IN THYMIC MEDULLARY EPITHELIAL CELLS and plays a role in negative selection.（二）外周免疫耐受（二）外周免疫耐受（Peripheral tolerance):TPeripheral tolerance):T、B B免疫功能细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生免疫免疫功能细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生免疫应答。应答。1 1、克隆清除及免疫忽视、克隆清除及免疫忽视2 2、克隆无能及不活化、克隆无能及不活化3 3、免疫调节（抑制）细胞的作用、

11、免疫调节（抑制）细胞的作用4 4、细胞因子的作用、细胞因子的作用5 5、信号转导障碍、信号转导障碍6 6、免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答、免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答 脑、眼的前房、睾丸、胎盘等免疫隔离部位。脑、眼的前房、睾丸、胎盘等免疫隔离部位。1.1.克隆清除和免疫忽视克隆清除和免疫忽视克隆清除克隆清除是指是指T细胞克隆的细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原有对组织特异自身抗原有高亲和力，且组织特异自身抗原浓度高时，经高亲和力，且组织特异自身抗原浓度高时，经APC提提呈，但此类未经活化的呈，但此类未经活化的APC表达的辅助刺激分子很少，表达的辅助刺激分子很少，不能提

12、供第二信号，可致此类不能提供第二信号，可致此类T细胞细胞克隆清除（克隆清除（clonal deletion)。若若T细胞克隆的细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原的亲和力对组织特异自身抗原的亲和力低，且组织特异自身抗原浓度很低时，经低，且组织特异自身抗原浓度很低时，经APC提呈，提呈，不足以活化相应的不足以活化相应的T细胞，这种自身应答细胞，这种自身应答T细胞克隆与细胞克隆与相应组织抗原并存，在正常情况下，不引起自身免疫相应组织抗原并存，在正常情况下，不引起自身免疫病的发生，称为病的发生，称为免疫忽视（免疫忽视（immunological ignorance)。无应答无应答 应答应答免疫忽视免疫

13、忽视低剂量低剂量 AgAg高剂量高剂量AgAgAPC活性封闭活性封闭IL-2RAPCTh信号信号1信号信号2LPS 细菌细菌 TNF-a IL-1IL-2Th信号信号1活化、增殖活化、增殖ThTh细胞活化的细胞活化的“双信号模型双信号模型”Two-Signal Model for Th Cell ActivationTwo-Signal Model for Th Cell ActivationB7CD28CD28T细胞无能细胞无能(anergy)缺乏共刺激信号缺乏共刺激信号2.2.克隆无能或不活化克隆无能或不活化ThBCD40CD40分泌细胞因子分泌细胞因子BCRBCR抗原抗原ThBCD40L

14、 CD40L CD40CD40分泌细胞因子分泌细胞因子BBBBCRBCR抗原抗原不能增殖分化不能增殖分化B B细胞活化的细胞活化的“双信号模型双信号模型”3.3.免疫调节细胞的作用免疫调节细胞的作用调节性调节性T T细胞（细胞（TrTr）：）：CD4CD4+CD25CD25+其他具有免疫抑制功能的其他具有免疫抑制功能的T T细胞细胞T,BT,B细胞细胞高高IL-7IL-7BAFFBAFF存活存活 低低IL-7IL-7BAFFBAFF自身应答自身应答(SLE,RA)(SLE,RA)4.4.细胞因子的作用细胞因子的作用ITAMP PPTK酶P PP P酶酶ITIMITIMPTPPTP活化信号活化信

15、号抑制抑制LynLyn缺陷缺陷5.5.信号转导障碍与免疫耐受信号转导障碍与免疫耐受6.6.免疫隔离部位免疫隔离部位生理屏障生理屏障抑制性抑制性CKsCKs脑，脑，眼的前房，眼的前房，胎盘，胎盘，睾丸睾丸三、诱导三、诱导T T、B B细胞耐受的特点细胞耐受的特点T T细胞耐受：易于诱导，所需抗原量低，耐受持细胞耐受：易于诱导，所需抗原量低，耐受持 续时间长（数月续时间长（数月-数年）；数年）；B B细胞耐受：需要较大剂量的抗原，耐受持续时细胞耐受：需要较大剂量的抗原，耐受持续时 间短（数周）。间短（数周）。Tolerance in T and B cells免疫耐受特点免疫耐受特点：由抗原诱导的

16、主动过程由抗原诱导的主动过程具有抗原特异性具有抗原特异性B B细胞细胞,T,T细胞均可产生免疫耐受细胞均可产生免疫耐受T T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续时间长细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续时间长B B细胞耐受需抗原剂量大，持续时间较短细胞耐受需抗原剂量大，持续时间较短四、四、免疫耐受与医学免疫耐受与医学诱导免疫耐受形成的意义诱导免疫耐受形成的意义自身免疫病治疗自身免疫病治疗超敏反应性疾病治疗超敏反应性疾病治疗器官移植预防与治疗器官移植预防与治疗 口服免疫原口服免疫原静脉注射抗原静脉注射抗原移植骨髓及胸腺移植骨髓及胸腺转染基因转染基因脱敏治疗脱敏治疗防止感染防止感染诱导产生

17、具有特异拮抗作用的调节性细胞诱导产生具有特异拮抗作用的调节性细胞自身抗原肽拮抗剂的使用自身抗原肽拮抗剂的使用建立耐受的方法建立耐受的方法Th2Th1打破耐受的意义：打破耐受的意义：肿瘤的治疗肿瘤的治疗慢性感染性疾病的治疗慢性感染性疾病的治疗 免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的治疗免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的治疗抗免疫抑制分子及调节性抗免疫抑制分子及调节性T细胞用于肿瘤免疫治疗细胞用于肿瘤免疫治疗细胞因子及其抗体的合理使用细胞因子及其抗体的合理使用:IFN-,TGF-Ab多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子打破耐受的方法打破耐受的方法思考题思考题1、免疫耐受、克隆清除、免疫忽视的概念免疫耐受、克隆清除、免疫忽视的概念2 2、免疫耐受的形成机制、免疫耐受的形成机制3 3、打破和诱导免疫耐受的方法、打破和诱导免疫耐受的方法