《骨代谢信号通路》PPT课件.ppt

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1、骨代谢信号通路BMP/SmadsWnt/-catenin OPG/RANKL/RANK BMP+II型二聚体受体I型受体磷酸化Smads-1，5，8磷酸化Smads 蛋白再进一步转位至细胞核内充当转录增强子，与相关转录因子核心结合蛋白(Cbf1/Runx2)和 Osterix相互作用，调节骨代谢。Cbf1 在前脂肪细胞中过表达，诱导脂肪细胞向成骨细胞方向转变Osterix：cbfl/Run X2 的下游基因，使成骨前体细胞转化为成骨细胞，并负向调控 Sox9和Sox5表达，阻止骨祖细胞向软骨细胞分化一 是 促 使Wnt抗 体DKK1 表达，抑制成骨细胞增殖;二是抑制-catenin1/TCF

2、信号通路，从而抑制 Wnt信号通路，减少成骨细胞增殖Wnt/-catenin 信号通 路在胚胎干细胞的发育分化、骨形成及胰胰岛素的分泌素的分泌中均起着重要作用年龄依赖的疾病如骨代谢、脂代谢以及糖代谢疾病都源于一个共同的Wnts 通路:-catenin、T-Cell Factor、Forkhead Box O(FOXO)和 Oxidative StressOxidative Stress 是年龄相关骨丢失的主要因素，可导致成骨细胞数量和骨形成的下降。-catenin 作作为 FOXO的的辅助因子，近来被用作防御助因子，近来被用作防御 Oxidative Stress 的主要因子的主要因子Wnt

3、信号通路中几个信号通路中几个Wnt 家族成家族成员可以在脂肪形成的早期可以在脂肪形成的早期阶段段发生抑制作用，减生抑制作用，减少人少人类间充充质干干细胞分化成前脂肪胞分化成前脂肪细胞。胞。Wnt10b 是骨形成中是骨形成中 canonical WNT 配合体表达物，配合体表达物，对于于 BMSCs 的活的活动是独特的是独特的CBP/p300 p120Catenin76123454356217Wnt SignalingDshHDACWnt1Wnt1LRP76123454356217LRPWnt1Wnt1-catenin-cateninCateninp120-cateninTCFGroucho-T

4、rCPTCF-cateninPygoCK1E-cadherinE-cadherinAxinGSK3Axin APCGSK3 APCPP2A-cateninpSpSpSOPG作为诱饵受体与 NF-KB 受体活化因子配体 RANKL发生竞争性结合，抑制RANKL 与 RANK 的相互作用，从而封闭成骨细胞诱导的破骨细胞前体分化与融合，调控破骨细胞的分化、增殖与凋亡，并影响其生理功能低氧/低氧诱导因子(hypoxia-inducible factor，HIF)-la通路低氧/低氧诱导因子 HIF-la 通路对成骨细胞与破骨细胞耦联作用及其发生机制日益受到关注。HIF-la 是组织细胞在低氧状态下由激

5、活基因编码的转录因子，在常氧条件下其氧感应元件 HIF-1a 上的氧依赖降解结构域(ODD)被活性脯氨酰羟化酶(PHD)羟化，然后结合 VHL 蛋白进入蛋白酶体被降解，而在低氧或缺氧环境中PHD活性消失或降低，导致 HIF-1a 聚积并转运至细胞与 亚基结合，激活HIF敏感的靶基因如 VEGF 而发挥作用。在骨发育、代谢、骨折愈合及肿瘤等过程中均存在不同程度的低氧环境，从而激活 HIF 信号通路，VEGF 作为HIF-1a 最直接的靶基因之一通过信号转导来调控血管生成和骨形成。HIF-la 通路可调控成骨细胞 OPG/RANKL的表达而影响破骨细胞的分化功能，当低氧/HIF-la 通路被激活时

6、，成骨细胞可抑制破骨细胞的分化功能，当低氧/HIF-la 通路被阻断时，则成骨细胞促进破骨细胞的分化功能PDGF、TGF-和 FGF 的信号通路PDGF、TGF-和 FGF 的信号通路对于间充质干细胞的分化非常关键，阻止任何一条路径将减慢干细胞的生长，而激活这 3 条路径可大大提高其生长与分化。其中 TGF-对骨有主要调节作用，它主要是通过 ALK-5、SMAD3、PKA 和和PI3K 路径调节-catenin 信号通路信号通路及人类间充质干细胞的成骨细胞分化，通过ALK5、PKA 和 JNK 路径调节成骨细胞生成。研究表明,TGF-对 BMSCs 的作用与细胞分化阶段有关，它早期促进增殖，而

7、晚期促进分化。且这种作用与 TGF-剂量有关，低浓度时主要促进增殖，并有轻微的诱导分化能力，而高浓度时则抑制 增 殖、促 进 分 化，TGF-不 仅 能 抑 制BMSCs 向脂肪细胞分化，而且对糖皮质激素和成纤维细胞生长因子所诱导的 BMSCs 向脂肪细胞分化也有抑制作 用在 FGF 信 号 通 路 中，FGF 和FGFR可调节成软骨细胞活性，促进骨细胞增殖。AKt2 选择通路Akt2 调节 RUNK2 基因表达，成为骨形成分化的决定因子。该通路促使 BMP-2 介导的成骨细胞分化，而 BMPS 通过与骨形成转录因子DLX3、DLX5和 RUNX2 相互作用，同时与胰岛素 样生长 因 子(in

8、sulin-like growth factor，IGF)结合，促使骨祖细胞向成骨细胞分化G蛋白信号通路异源三聚体 G 蛋白亚基体(G protein alpha subunit，Gs)激活 G 蛋白耦合受体的下游 CAMP依赖通路，其调节骨形成机制主要是提高 Wnt 信号通路，促使间充质干细胞分化为成骨细胞硫酸乙酰肝素和硫酸软骨素通路硫酸乙酰肝素(Heparan sulfate，HS)和硫酸软骨素(Chondroitin sulfate，CS)蛋白多糖通过调节生长因子活性及形态发生梯度影响许多生化过程，包括干细胞移植、组织形态发生、创伤修复和新血管形成。实验表明用肝素酶及软骨素酶水解HS和C

9、S链，破坏HS和CS 通路，可减少 HS和 CS 的表达，从而增加成骨基因的表达，提高 PSMAD1/5/8 表达，增加 BMP通路，活化 LEF1，增加 canonical Wnt信号通路黏着斑激酶及胞外信号调节激酶通路黏着斑激酶 focal adhesion kinase(FAK)，胞外信号调节激酶extra cellular singal-related kinase(ERK)FAK 是一种络氨酸激酶，其依赖中心粘附部位整合到胞外的基体而被活化，以启动下游信号通路包括:有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路，从而促进中胚层组织发育及干细胞分化。MAPK通路可刺激成骨基因和功能的表达;持续激活ERK2，促成骨细胞分化;磷酸化 Smad-1，激活P38，促 Alp表达及成骨细胞活化;磷酸化及活化 Runx2