2022药物性肝损伤诊断和管理指南更新要点（全文）.docx

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1、2022药物性肝损伤诊断和管理最新指南更新要点（全文）DILI是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、 保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至药物辅料等所致的肝损伤。DILI的 发生率为1.4%8.1% ,占非病毒性肝病的20% 50%，是临床上最常见 的药物不良反响之一，应加以重视。美国肝病研究学会（AASLD ）发布了 DILI的管理指南（以下简称2022 指南），小编给大家整理了其中有关DILI分类、诊断和管理的建议，一起 来看看吧分类目前我国药物性肝损伤基层诊疗指南（2019年）（以下简称2019 指南）中指出根据发病机制将DILI可分为固有型和特异质型。除了这两类,

2、 2022指南还提出临床医生应该注意DILI还有第三种类型，具体的分类建 议如下：1 .临床医生在评估疑似DILI患者时应熟悉三种主要的肝毒性类型。表1 DILI的分类剂量关系有无无损伤表型血清AST, ALT或ALP 升高；肝坏死；急性 脂肪肝；结节再生。混合型或胆汁淤积型 肝炎；轻度胆汁淤积 型肝炎；慢性肝炎。免疫介导性肝炎；脂 肪肝；慢性肝炎。损伤机制剂量依赖性。特异质型的宿主代谢 或免疫反响。间接影响肝脏或宿主 免疫。药物举例对乙酰氨基酚（APA P）;烟酸；静脉注射 甲氨蝶吟。阿莫西林-克拉维酸 酯；头抱菌素；异烟 阴；峡喃妥因。免疫检查点抑制剂； 抗CD20单克隆抗体； 蛋白激酶抑

3、制剂。直接肝毒性间接肝毒性.一旦超过阈值剂量或使用时间，直接肝毒素药物（如APAP ）可对几乎 所有暴露个体造成肝损伤。2 .特异质型DILI在很大程度上与药物使用的剂量和持续时间无关，其特点 是发病率低、药物潜伏期以及临床和组织学特征可变。3 .特异质型DILI源于宿主对药物和/或其代谢物的异常适应性免疫反响。4 .间接肝毒素通常不依赖于给药剂量，其潜伏期和表现因药物对肝脏和/ 或宿主免疫系统的生物作用而不同。诊断2019指南中指出DILI诊断是排除性诊断,全面、细致地追溯可疑用药史 和除外其他肝损伤的病因对诊断至关重要。2022指南在这方面持有相同 的见解，具体的诊断建议如下：5 .符合以

4、下任何一种即为临床显著DILI:(1)两次检查血清 AST或 ALT5xULN ,或 ALP2xULN ;(2 )血清总胆红素2.5mg/dL ,伴AST、ALT或ALP水平升高;(3 )国际标准化比值(INR ) 1.5 ,伴AST、ALT或ALP升高。6 .大多数肝毒性药物在使用后的前6个月内会引起肝损伤，但有时潜伏期 较长，甚至可能在停药后出现(如阿莫西林-克拉维酸)o因此，对疑似 DILI患者的评估应包括就诊前180天内详细的用药和HDS病史。7 .特异质型DILI病例根据发病时的R值R值=(ALT/ULN )/( ALP/ULN ) 可分为肝细胞损伤型(R值25 )、混合型(2R值5

5、 )和胆汁淤积型(R 值42 ),这有助于指导肝损伤其他原因的评估。8 .所有DILI病例都需要排除肝损伤的其他原因，包括检测病毒性肝炎、代 谢性肝病、自身免疫性肝病和胰胆疾病。9 .某些药物与特定的实验室和组织学表型相关,可能有助于因果关系评估。 11.建议访问LiverTox网站,获取已发表的关于1000多种处方药和60 多种HDS导致肝损伤的文献概要。管理2022指南针对APAP用药过量和特异质型DILI的管理提出了相应的 建议，具体的管理建议如下。APAP用药过量的管理.APAP是一种剂量依赖性肝毒性药物，当24小时内摄入剂量超过4g 或连续几天摄入过量时，可导致急性肝损伤。12 .A

6、PAP过量是美国成人急性肝功能衰竭（ALF）的主要原因。13 .APAP肝毒性的诊断依赖于过量摄入APAP的病史、检测发现单个时间 点摄入后血清APAP水平升高，以及排除急性肝细胞损伤的竞争性原因。14 .所有在单个时间点过量摄入APAP 4小时内的患者应给予洗胃和活性 炭治疗。15 .如果在摄入APAP后12小时内静脉或口服N-乙酰半胱氨酸NAC）, 几乎可以完全防止肝损伤，同时也推荐用于较晚出现病症的患者。16 .APAP相关ALF的预后与脑病、凝血功能障碍和酸中毒的程度有关。特异质型DILI的管理19 .大多数成人和儿童特异质型DILI患者表现为急性肝损伤表型，可能有 病症，也可能没有病

7、症，但80%的患者通常在发病6个月内消退，无长期 后遗症。20 .在登记研究中，10%的特异质型DILI患者存在不良肝脏结局风险,包 括ALF、肝移植和术后发病后6个月内死亡。21 .由于特异质型DILI相关ALF自发存活的可能性较低，仅为25% ,建议 将这些患者早期转移至肝移植中心。22在10%-20%的DILI患者中可以观察到持续超过6-12个月的慢性肝损 伤，在胆汁淤积型DILI患者中慢性肝损伤可能更常见。23 .不良结局风险增加的个体包括胆红素和INR较高、血清白蛋白较低的 DILI患者，肝活检显示重度坏死和纤维化的患者，以及有合并症和既往肝 病的患者。24 .停用可疑药物以及支持性

8、治疗（止吐药、止痒药和补液）是特异质型 DILI的主要管理方法。25 .短疗程静脉注射NAC可能对住院的成人DILI相关ALF成人患者有益, 但不推荐对儿童使用该疗法。26 .在特定的特征性DILI患者中严重超敏反响、药物反响伴嗜酸性粒细胞 增多症和系统病症（DRESS ）和肝活检显示自身免疫特征的患者给予3 个月的皮质类固醇治疗是有益的。但是，由于缺乏临床对照试验，尚不清 楚最正确剂量和持续时间。27 .熊去氧胆酸不是DILI患者的既定治疗方法，但估计给药是安全的。28 .去纤昔是一种促进纤溶的药物，被批准用于接受造血细胞移植的成人和 儿童中度至重度肝窦阻塞综合征（SOS ）患者。29 .对于严重或危及生命的情况，除非预期获益较高，否那么一般应防止再次 使用可疑药物。