2023年执业药师继续教育教材中药质量一致性目标的标准化.docx

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1、中药质量一致性目的的标准化学习指导开展仿制药质量一致性评价，全面提高仿制药质量是国家药品安全“十二五”规划 的重要任务，是连续提高药品质量的有效手段，对提高制药行业整体水平，保障公众用药安 全具有重要意义。通过仿制药质量一致性评价，初步建立仿制药参比制剂目录，逐步完善仿 制药质量评价体系，淘汰内在质量和临床疗效达不到规定的品种，促进我国仿制药整体水平 提高，达成或接近国际先进水平。学习重点：熟悉仿制药质量一致性评价方法。一、仿制药的概念及发展现状（一）仿制药的基本概念仿制药（Generic Drug）是指与被仿制药在剂量、安全性和效力（不管如何服用）、质 量、作用以及适应症上相同的一种仿制品。

2、与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途 径和治疗作用，具有减少医疗支出、提高药品可及性、提高医疗服务水平等重要经济和社会 效益。目前我国的仿制药重要有两种：一种是国内公司仿制国外无专利或已过或即将过专利 保护期的药品（新3类），另一种则是国内公司之间已上市产品的互相仿制（新4类）。（二）国内仿制药存在的问题从2023年1月1日起至2023年12月31日的5年间，全球将有多达631个专利药 到期，这对于发展中国家来说，则意味着仿制药将有更多的市场空间，在获得机遇的同时， 国内仿制药也存在大量问题：1、目前国内仿制药有些是依照其他仿制药的标准来生产的，其参照的仿制药标准不完 整、规范，不可避免

3、的与原研药在安全性、有效性方面差距巨大。2、除了参照标准的不规范性，国内仿制药申报工作中也存在大量问题：（1）低水平反复问题：因申报仿制药比申报新药费用少，审批时间短，能较快投入市 场，可较早得到效益，一般称“短、平、快”品种。因此在选择品种时，往往只注意市场短 缺、效益大的品种，而不够重视产品的质量，对于工艺操作简朴的品种，往往仿的公司较多。（2）质量标准不可控：在申报的中药和化学药品中，有部分药品质量标准有待提高， 其中中药品种居多。因中药仿制品种质量标准绝大多数来源于原卫生部药品标准，其中有些 对于快速溶出的药物制剂，也许需要以10分钟或更短的间隔期取样，以绘制获得完整的 溶出曲线。对于

4、富溶解性（BCS1类和3类）和快速溶出的药物制剂，大多数情况下，标 准中采用单点控制即可，取样时间点一般为3060分钟，溶出限度通常应为不少于70% 85%。对于溶出较慢或水溶性差的药物（BCS 2类），根据疗效和/或副作用的特点，可采 用两点检测法进行药品的溶出控制，第一点在15分钟，规定一个溶出度范围，第二个取样 点（30、45或60分钟）时的溶出量应不低于85%。药品在整个有效期内均应符合制定的溶 出度标准。假如制剂的溶出特性在储存或运送过程中发生改变，应根据该样品与关键临床实 验（或生物等效实验）用样品的生物等效性结果，决定是否变更溶出度标准。为了保证放大 生产产品以及上市后发生变更的

5、产品连续的批间生物等效性，其溶出曲线应与获得审批的生 物等效批次或关键临床实验批次的溶出曲线一致。（-）仿制药溶出度标准的建立根据参比制剂是否有公开的溶出度实验方法，可考虑以下三种仿制药溶出度标准建立方 法：|.中国药典或国家药品标准收载溶出度实验方法的品种建议采用中国药典或国家药品标准收载的方法。应取受试和参比制剂各12片（粒）， 按照15分钟或更短时间间隔取样，进行溶出曲线的比较。必要时，应进行不同溶出介质或 实验条件下的溶出度实验，并根据实验数据拟定最终的溶出度标准。复方制剂的国家药品标 准未对所有成分进行溶出度测定期，应对所有成分进行溶出研究并拟定在标准中是否对所有 成分进行溶出度检查

6、。2 .国家药品标准未收载溶出度实验方法但可获得参考方法的品种建议采用国外药典或参比制剂的溶出度测定方法，应取受试和参比制剂各12片（粒）， 按照15分钟或更短时间间隔取样，进行溶出曲线的比较。必要时，应进行不同溶出介质或 实验条件下的溶出度实验，并根据实验数据拟定最终的溶出度标准。3 .缺少可参考的溶出度实验方法的品种建议在不同溶出度实验条件下，进行受试制剂和参比制剂溶出曲线的比较研究。实验条 件可涉及不同的溶出介质（pH值1.06.8）、加入或不加表面活性剂、不同的溶出装置和不 同的转速。应根据生物等效性结果和其他数据制定溶出度标准。（三）特例-两点溶出实验对于水溶性较差的药物（如卡马西平

7、），为保证药品的体内行为，建议采用两个时间点的溶出度 实验或溶出曲线法进行质量控制。（四）绘图或效应面法绘图法是拟定关键生产变量（CMV）与体外溶出曲线及体内生物运用度数据效应面之 间相关性关系的过程。关键生产变量涉及可显著影响制剂体外溶出度的制剂处方组成、工艺、 设备、原材料和方法的改变（Skelly 1990, Shah 1992）,该方法的目的是制定科学、合理的 溶出度标准，保证符合标准的药品具有生物等效性。已有几种实验设计可用于研究CMV对 药品性能的影响。其中一种方法如下：1 .采用不同的关键生产参数制备两个或更多的样品制剂，并研究其体外溶出特性；2 .采用一定受试者（比如论12）,

8、对具有最快和最慢溶出度特性的样品与参比制剂或拟 上市样品进行体内对比实验；3 .测定这些受试样品的生物运用度及体内外关系。具有极端溶出度特性的样品亦称为边 沿产品。假如发现具有极端溶出度特性的样品与参比制剂或拟上市样品具有生物等效性，则 将来生产的溶出特性符合规定的产品可保持生物等效。通过此项研究，可认为溶出度限度的 合理设定提供依据。采用绘图方法拟定的药品溶出度标准可更好地保证稳定的药品质量和性能。根据研究的 样品数，绘图研究可提供体内外相关性信息和/或体内数据与体外数据间的关系。（五）体内-体外相关性对于高溶解性（BCS I类和3类）药物，采用常规辅料和生产技术制备的普通口服同体 制剂，建

9、立体内外相关性较为困难。对于水溶性差（如BCS 2类）的药物，有也许建立体 内外相关性。对于一种药物制剂，假如可以建立其体内体外相关性，则采用溶出度实验来预测药物制 剂体内行为的质控意义就会显著提高，通过体外溶出度测定就可区分合格和不合格的产品。 溶出度合格的产品应是体内生物等效的产品，而不合格的产品则不具有生物等效性。为建立 药品的体内体外相关性，应当至少得到三批具有不同体内或体外溶出行为的样品数据。假如 这些样品的体内行为不同，可以通过调整体外溶出度实验的条件，使体外的数据可以反映体 内行为的变化，从而建立体外-体内相关性。假如这些批次的体内行为没有差异，但体外溶 出特性有差别，则也许需要

10、通过调整溶出度实验条件使其体外测定结果相同。大多情况下， 体外溶出度实验比体内实验具有更高的灵敏性和更强的区分能力。因此，从质量保证的角度， 建议采用较灵敏的体外溶出度实验方法，这样可以在药品的体内行为受到影响之前及时发现 药品质量的变动。（六）溶出度标准的验证和确认一种体外检查方法的验证，也许需要通过体内研究来确认。在此情况下，应选用处方相 同但关键工艺参数不同的样品开展研究。制备两批体外溶出行为不同的样品（绘图法），进 行体内测试。假如两批样品显示了不同的体内行为，则可认为该体外溶出度实验方法得到了 验证。但假如两批样品的体内行为没有差异，则可认为在绘图法中得到的溶出度数据作为溶 出限度的

11、合理性得到确认。总之，需要对溶出度标准进行验证或者确认。五、溶出曲线的比较药品上市后发生较小变更时，采用单点溶出度实验也许就足以确认其是否未改变药品的 质量和性能。发生较大变更时，则推荐对变更前后产品在相同的溶出条件下进行溶出曲线比 较。在整体溶出曲线相似以及每一采样时间点溶出度相似时，可认为两者溶出行为相似。可 采用非模型依赖法或模型依赖方法进行溶出曲线的比较。（一）非模型依赖法1 .非模型依赖的相似因了法采用差异因子（fl）或相似因子（f?）来比较溶出曲线是一种简朴的非模型依赖方法。 差异因子（fl）法是计算两条溶出曲线在每一时间点的差异（）,是衡量两条曲线相对偏 差的参数，计算公式如下：

12、其中n为取样时间点个数，Rt为参比样品（或变更前样品）在t时刻的溶出度值，Tt 为实验批次（变更后样品）在t时刻的溶出度值。相似因子（及）是衡量两条溶出曲线相似度的参数，计算公式如下：f2 = 50 log 1 + （1 / n）Z In （凡 Y ）2】ooj其中n为取样时间点个数,Rt为参比样品（或变更前样品）在t时刻的溶出度值,Tt为实验批次（变 顿样品）在t时刻的溶出度值。差异因子和相似因子的具体测定环节如下：（1）分别取受试（变更后）和参比样品（变更前）各12片（粒），测定其溶出曲线。（2）取两条曲线上各时间点的平均溶出度值，根据上述公式计算差异因子（fl）或相 似因子（f2）。（3

13、） fl值越接近0, 12值越接近100,则认为两条曲线相似。一般情况下，H值小于 15或f2值高于50,可认为两条曲线具有相似性，受试（变更后）与参比产品（变更前）具 有等效性。这种非模型依赖方法最适合于三至四个或更多取样点的溶出曲线比较，采用本方法时应 满足下列条件： 应在完全相同的条件下对受试和参比样品的溶出曲线进行测定。两条曲线的取样点应 相同（如15、30、45、60分钟）。应采用变更前生产的最近一批产品作为参比样品。 药物溶出量超过85%的取样点不超过一个。 第一个取样时间点（如15分钟）的溶出量相对标准偏差不得超过20%,其余取样时 间点的溶出最相对标准偏差不得超过10%。 当受

14、试制剂和参比制剂在15分钟内的溶出最三85%时，可以认为两者溶出行为相似， 无需进行f2的比较。2.非模型依赖多变量置信区间法对于批内溶出量相对标准偏差大于15%的药品，也许更适于采用非模型依赖多变量置 信区间方法进行溶出曲线比较。建议按照下列环节进行：（1）测定参比样品溶出量的批间差异，然后以此为依据拟定多变量记录矩（Multivariate statistical distance, MSD）的相似性限度。（2）拟定受试和参比样品平均溶出量的多变量记录矩。3）拟定受试和参比样品实测溶出量多变量记录矩的90%置信区间。（4）假如受试样品的置信区间上限小厂或等于参比样品的相似性限度，可认为两个

15、批次 的样品具有相似性。（二）模型依赖法已有一些拟合溶出度曲线的数学模型的报道。采用这些模型比较溶出度曲线，建议采用 以下环节：1 .选择最适当的模型比较拟合标准批次、改变前批次和已批准受试批次的溶出曲线。建 议采用不多于三个参数的模型（如线性模型、二次模型、对数模型、概率模型和威布尔模型）。2 .根据各样品的溶出数据绘制溶出曲线并采用最合适的模型拟合。3 .根据参比样品拟合模型的参数变异性，设定相似区间。4 .计算受试和参比样品拟合模型参数的MSDo5 .拟定受试与参比样品间溶出差异的90%置信区间。6 .比较置信区间与相似性限度。假如置信区间落在相似性限度内，可认为受试与参比样 品具有相似

16、的溶出曲线。六、普通口服固体制剂上市后变更的溶出度研究在已上市化学药品变更研究技术指导原则中，对于普通口服固体制剂批准上市后的 变更，根据变更限度，已经对研究验证内容及申报资料规定进行了阐述。根据变更限度和药 物的生物药剂学特点，指导原则中提出了相应的体外溶出度实验规定以及体内生物等效性研 究规定。根据药物的治疗窗、溶解性及渗透性的不同，对体外溶出度实验条件的规定也不同。 对于该指导原则中未提及的处方变更，建议在多种介质中进行溶出比较实验。对于生产场合 的变更、放大设备变更和较小的工艺变更，溶出度实验应足以确认产品质量和性能是否有改 变。该指导原则推荐采用非模型依赖相似因子（f2）方法进行溶出

17、度的对比研究，以确认变 更前后产品质量是否一致。七、体内生物等效性实验的豁免对于多规格药品，溶出度比较实验还可用于申请小剂量规格药品体内生物等效性实验的 豁免。当药物具有线性动力学的特点且不同剂量规格药品处方组成比例相似时，可对最大剂量 规格的药品开展生物等效性研究，基于充足的溶出度比较实验，可以豁免小剂量规格药品的 体内研究。处方组成比例相似性的鉴定可参见已上市化学药品变更研究技术指导原则中 “变更药品处方中已有药用规定的辅料”项下的相应内容。新增规格药品生物等效潞免与否, 取决于新增规格与原进行了关键生物等效性实验规格药品的溶出曲线比较结果及处方组成 的相似性。溶出曲线的比较应采用本指导原

18、则第五部分项下所述的方法进行测定和评价。2、体内生物运用度一致（即BE实验）（1）生物等效性实验生物等效性实验是另一个一致性评价的途径。生物等效性实验是指用生物运用度研究的 方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的实 验条件下，其活性成分吸取限度和速度有无记录学差异的人体实验。许多业内拥护者认为， 仿制药只有真正用于人体实验，才干评价其与原研药是否一致，而溶出度曲线是模拟状态。 生物等效性实验规定更高，花费也更大，是欧美普遍采用和认同的方法。仿制药一致性评价 在中国药典2023年版也有表述，在四部通则的药物制剂人体生物运用度和生物等效性 指导原则中提出：生

19、物等效性是仿制药品申请的基础。建立生物等效性的目的是证明仿制药 品和一个参比药品生物等效，以桥接与参比药品相关的临床前实验和临床实验。仿制药品应 当与参比药品的活性物质组成和含量相同，以及药剂学形式相同，并且其与参比药品的生物 等效性被适当的生物运用度实验所证明。选择用于生物等效性实验的参比药品应当基于含量 分析和溶出度数据，这是申请者的责任。除非此外说明理由，用于受试药品的批号的测得含 量不应与使用的参比药品相差5%以上。（2）临床疗效一致（获得广大医生和患者的普遍认可）临床疗效一致（治疗等效TE尸体外药学等效（PE）+体内生物等效（BA）五、从仿制药一致性评价看中药质量一致性目的的标准化（

20、一）中药及其制剂质量存在的问题中药是在传统中医药理论指导下应用的药物总称，涉及中药材、中药饮片及中药制剂， 绝大部分中药都属于天然药物，是世界药物（分为天然药物、化学制品和生物制品）的重要 组成部分。随着中药在国际市场的广泛应用，由于其独特的多靶点和整体治疗理念越来越受 到青睐。但由于中药产地分散，类同品、代用品不断，加之生长环境、采收期、加工炮制方 法不同及制剂生产工艺等因素，导致不同厂家生产的同一品种中药产品及同一厂家不同生产 批次产品间，其内在质量即其所含化学成分及临床疗效的差异。有效成分不明，作用机制不 清，质量的可控性不够等因素严重制约了中药国际化和现代化的步伐，因此，采用有效合理

21、的方式和技术手段进行中药质量一致性评价，以保证中药产品的安全、有效和质量可控，成 为了中药国际化和现代化的重点与难点之一。（二）中药及其制剂质量控制现有标准与法规从最早的中药标准神农本草经，最早的中药材炮制标准雷公炮制论，到李时珍的本 草纲目，再到现代的中国药典，中医药标准化、规范化一直随着着中药的发展，为保 证中药的安全性和有效性做出了奉献。目前，我国已制定的中药质量控制标准有：GLP （药 物非临床研究质量管理规范）、GMP （药品生产质量管理规范）、GCP （药物临床实验质 量管理规范）、GSP （药品经营质量管理规范）、GAP （中药材生产质量管理规范），但由 于中药作用机理难于清楚阐

22、明，质量难于量化控制，加之成分复杂，复方制剂种类繁多，这 些标准还远不可以覆盖中药生产的系列环节，严重制约了中药的发展。国务院十六部委发布 的中医药创新发展规划纲要2023-2023年明确提出了建立国际认可的中医药标准规范体 系的战略F1的，并把中药技术标准研究作为优先发展领域。这是政府全面推动中医药发展的 一项重大举措，为我国中药发展提供了重要的政策保障。（三）中药及其制剂质量一致性评价的现状1、药品质量一致性评价现状人用药物注册技术规定国际协调会议（International Conference on Harmonization of Technical Requirement for

23、Registration of Pharmaceuticals for HumanUse, ICH)在发布的 ICH Q6A和ICHQ8指导原则中，将药品“质量(Quality)”定义为“原料药或制剂对其预期使用 目的的合用性，涉及鉴别、规格和纯度等属性”。药品质量一致性即是各项质量属性的一致 性，它是保证用药安全、有效的前提。提高药品质量的本质就是减少质量的波动性、保证质 量一致性。化学合成药物的组成相对筒单，通常由活性药物成分(Active Pharmaceutical Ingredient, API)、辅料以及微量杂质构成，质量属性明确，可以对每一种质量属性都建立相 应的标准来保证药品质

24、量一致性。中药是一种由众多化学成分构成的复杂物质体系，多数中药的化学组成尚未完全明确； 有效成分不是少数几个化合物，而是若干成分协同构成的活性分了群。导致的结果是关乎用 药安全性和有效性的质量属性并不十分明确。中药与化学合成药物不同的特点，使得中药的 质量一致性评价方法与化学合成药物也有所不同。中药质量一致性意味着整体化学组成的一 致性，一致性评价需要兼顾各成分含量以及成分间比例关系的波动状况。中药通常以分批方式生，通过对原料药材进行生产工艺规定的一系列单元操作，涉及提 取、浓缩、分离、干燥等，最后经制剂工艺制备成药。批次间原料中药质量有效性质量评价, 即如何证明中药产品临床疗效的一致，目前尚

25、无一致的结论。考虑到中药产品的特殊性，借 鉴学习化学仿制药与原研药、生物类似物与原研药质量一致性评价方法思绪，选择合适的方 式评价中药质量一致性，既能保证各项安全性指标符合限度规定，又能保证产品的疗效一致 性，但由于中药的特殊性，化学合成药、生物制品质量一致性评价的方法与技术手段并不完 全合用于中药质量一致性的评价。2、制药过程一致性评价现状制药过程的批次一致性意味着过程中物料的各项质量属性均保持批次间的一致性，它是 保证产品质量批次一致性的前提。中药制药过程复杂，涉及提取、浓缩、纯化、干燥等多个 工艺环节，操作参数数量众多：在工艺过程中，物料接触水、醇、酸、碱等多种化学物质， 经由加热、冷却

26、解决，化学成分也许发生复杂的变化。然而，中药生产长期以来依赖于操作经验，对制造工艺缺少进一步系统的研究，各种操 作参数对质量属性的影响还不够清楚在这种制药方式之下，很难建立对过程一致性的实时监 测、控制及评价方法，对中间体或者产品质量的控制只能依赖于事后检查的方式，一旦产品 质量不合格，该批次就需要被舍弃或者再解决，导致资源浪费。并且，由于对异常状况的诊 断存在困难，对故障的排除也相应滞后，也许会进一步导致后续批次的异常。2023年，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)发布了过程分析 技术（Process Analytical Techn

27、ology, PAT）指导方针，积极推行PAT在制药工业中的应用。PAT 在化学制药和生物制药领域的成功，为建立中药制药过程一致性监控和评价方法提供了新的 思绪：及时测量生产过程的性能参数以及过程物料的质量属性，提取过程运营信息，建立过 程轨迹以达成实时监控、评价过程一致性的目的。当监控到异常波动时，及时诊断并最终排 除故障，通过对过程一致性的控制来保证产品质量一致性，改变中药产品质量依赖于严格的 事后检查的现状。在建立中药质量及制药过程一致性评价方法的过程中，数据获取手段和数据分析技术缺 一不可。为了对药材、中间物料、产品以及制药过程进行更加全面的测量，色谱、光谱等多 种分析检测技术被用于中

28、药研究对象的数据获取，导致数据的规模以及复杂度不断增长。然 而，传统的单变量数据分析技术难以合用于这种复杂高维的数据集，迫切需要运用新理论、 新方法来发展中药质量及制药过程的数据分析技术。（四）中药及其制剂质量一致性评价方法与技术中药指纹图谱、生物活性检测方法、近红外光谱分析技术、生物效价检测技术等多种技 术手段的出现与改善，虽然目前尚不能作为标准或统一的途径进行中药质量一致性的评价， 但为中药质量一致性的评价提供了切入点。（1）指纹图谱技术：从整体的层面综合评价中药内在质量，以保证中药产品的质量一 致性.中药指纹图谱是基于对中药物质群整体的结识，借助光谱和色谱等分析技术获得中药 化学成分的图

29、谱，是实现鉴别中药真实性、评价质最一致性和产品稳定性的可行模式，具有 信息量大、特性性强、整体性和模糊性等特点。指纹图谱涉及了对已知成分和未知成分的分 析，反映的化学成分信息（具体表现为相对保存时间和相对峰面枳）具有高度特异性和选择 性，可较充足地反映出中药复杂混合体系中各种化学成分量分布的整体状况，特别是在现阶 段有效成分绝大多数没有明确的情况下，可以结合各种色谱、光谱手段，特性性地鉴定中药 的真伪与优劣，成为中药自身的“化学条码”。因此，中药指纹图谱旨在从整体上反映出中 药复杂化学成分间的相对关系，与中医药的传统理论“整体性”、“模糊性”相适应，可以 以现代技术手段科学表征、综合评价及监控

30、有效成分尚不明确或不需完全明确的中药的内在 质量。中药指纹图谱不仅能有效鉴别考察生产原料药材的真伪、不同产地、不同采收时间、 不同炮制方法，还可通过追踪中药制剂化学成分的变化及产品批次间质量一致性，为中药的 质量一致性评价提供有力的评价手段。目前，中药指纹图谱技术用于草药或中成药的品种和 质量的鉴别在国内外已经被广泛认可并成为一种发展趋势。国际上采用指纹图谱来对植物药 进行质量控制的尚有韩国、日本、德国等国家，运用色谱指纹图谱进行质量控制的技术已经 得到了印度草药典、英国草药典、FDA、德国和加拿大药用植物学会等的认可。中药指纹图谱从所用技术角度不同，可分为3类：化学指纹图谱，涉及色谱指纹图谱

31、和 光（波）谱指纹图谱；生物指纹图谱；代谢指纹图谱。目前，最常用的是中药化学指纹图谱。 色谱指纹图谱在中药领域应用广泛，但指纹图谱的构建需要收集大批量样本的数据，色谱方 法耗时较长，工作量较大，光（波）谱指纹图谱由于操作简朴、样品解决量大、成本低等特 点，不仅可以给出药效物质基础的结构信息，部分信息也也许与特定的化学成分有直接的关 联，因此在中药质量一致性评价方面有着很大的应用潜力。克服中药产业技术薄弱导致的出 口以原药材和提取物为主，及中成药难以以药品身份进军国际市场的障碍，中药制药工艺应 考虑结合指纹图谱技术，全方位立体监控生产原料、中间体和成品，以保证中药产品的质量 一致性。（2）生物活

32、性检测技术：有效评估理化方法无法有效鉴定并具有生物活性的中药，运 用药物的特定生物效应，以拟定中药的安全性和有效性。生物活性检测方法（乂称生物检定法）是根据药物的生物效应或功能主治，运用整体动 物、离体组织、器官、细胞以及微生物和相关生物因子等为实验系统，比较标准品和供试品 的特定生物效应，以检测供试品生物活性（含药效和毒性）的一种方法。生物活性检测方法对于一些有效成分不明确，多组分、结构复杂，理化方法不能有效鉴 定并具有生物活性的中药以及有些生物技术药物能很好地评估。生物反映的强度还可以较直 观地反映药物总体含最或效价，从而拟定它们的质鼠标准，有效地保证中药的有效性和安全 性，有效填补了化学

33、成分分析法与临床疗效或毒性关联性性小的缺陷，其为中药的有效性一 致性评价提供了一个切入口。（3）近红外光谱分析技术：为中药生产过程批次间原料药材差异及制药过程差异引起 的质量波动提供了一致性评价的手段。美国FDA于2023年发布了过程分析技术指南，指南中定义过程分析技术（PAT） 为“通过设计、分析和控制生产过程，并通过过程监测原料、中间产品的关键质量属性和性 能特性，以保证终产品的质量的体系”并鼓励药企在生产和质量保证中实行PAT。近红外 光谱分析技术（NIR）作为PAT的重要工具之一，具有快速、无损、适合在线分析的特点， 可快速反馈原料、中间产品及终产品的质量特点，通过即时监测生产中的关键

34、物料质量属 性和工艺参数，明确过程参数与产品质控指标间的关系，从而保证生产过程平稳可控，保证 终产品质量一致性。近年来近红外光谱分析技术在我国中药分析方面的应用取得了较快的发展，对上百种中 药材的可行性应用研究表白，近红外光谱可以简便、快速、准确地鉴别中药材的种类、产地 和真伪，并且可以快速测定中药材中有效成分的含量以及制剂辅料的品质。目前，在线近红 外光谱分析技术在中药生产过程中的应用研究，重要集中于提取、浓缩、纯化等过程，其趋 势为基础向应用的转变，单味药材向中药复方的转变。（4）生物效价检测技术生物效价检测是以药理为基础，生物记录为工具，运用特定的实验设计，运用生物体在 一定条件下比较供

35、试品与相称的标准品或对照品所产生的特定反映（可测定、量化生理指标 或生物学特性的变化），来测定药物生物活性（药效、活力或毒力）的一种定量的方法，因而亦 被称为定量药理学。可用于构建中药“效应当量”的评控模式。“效应当量”是以生物效价 或化学成分和生物效应检测共同加权的效应成分指数为核心，以有效物质发挥的生物效应总 量为评价指标的中药质量综合评控的新模式。A.检测方法分类生物效价检测可分为体内检测（in vivo）和体外检测（in vitro）两种途径。体内检测是以整 体动物为生物体，能反映药物对人体的作用方式，是最经典的生物效价检测方法，因此，中、 外药典在重组人生长激素（rhGH）、重组人胰

36、高血糖素的工艺验证规定必须用体内测定法测定 其生物效价，当采用理化方法测定（比如HPLC）代替rhGH、胰岛素等原有的生物效价检测法 时，仍需作大量的方法比对、相关性研究等工作，生物效价检测是验证的重要标尺。体外检 测是以离体器官、组织、微生物、能和细胞（原代细胞、传代细胞）为生物体，通过离体动物 器官测定法、细胞培养（促进细胞生长、克制细胞生长、间接保护细胞）测定法、生化酶促反 映测定法、免疫学活性测定法（基于抗原抗体反映，免疫化学与使用仪器相结合的方法）等方 法，来评估药物的生物活性。虽然某些情况下，体外检测不能反映药物的生物特异性和有效 性，但可靠性、便捷性、精密度等优于体内检测。基因重

37、组技术的药物多采用相对快速、反 复性好的体外检测方法细胞培养测定来检测活性。无论是体内还是体外的生物效价检测方法，都有其自身的缺陷。体内效价检测的缺陷是 通常不能定量，一般不能建立保护性免疫水平，即使在纯种动物中进行实验，其反复性也比 较差；体外效价检测的缺陷是不能检测也许的免疫效果。所以应根据不同的实验对象和目的 选择合适的效价检测方法。B.检测方法选用标准生物效价检测方法的选取应遵循“相关性、反复性、灵敏性、合用性和定性定量”的原 品种内容较简朴，工艺不够完善，质量不可控。（3）申报资料不规范、不严谨：药品审评中心从1999年6月1日开始审评仿制药品资 料，到2023年12月底，批准生产5

38、92个品种，只有很少数品种一次性通过。这是由于申报 资料没有按法规规定书写，实验做的不严谨，没有采用药品质量标准分析方法进行验证。（4）集中突击申报：有的公司一次申报十几个品种，这些公司大多技术力量差，仪器 设备短缺，甚至没有检测仪器设备，申报资料时是依靠外单位检测，这种办法容易直接影响 到申报资料的质量，靠这种资料申报的品种，不容易保证药品质量。二、仿制药一致性评价的相关政策（一）药品注册管理办法一致性评价的开端2023年，通过四次较大规模修订的药品注册管理办法发布，对我国新药研发与注 册产生较大的影响。其中第七十四条提出：仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给 药途径、剂型、规格和相同

39、的治疗作用。已有多家公司生产的品种，应当参照有关技术指导 原则选择被仿制药进行对照研究。这是仿制药一致性评价的开端。（二）仿制药质量一致性评价工作方案一致性评价的顶层设计对仿制药一致性评价工作进行顶层设计始于2023年的国家药品安全“十二五”规划， 随后的2023年2月制定了仿制药质量一致性评价工作方案，提出“国家食品药品监督 管理局组织相关技术部门及专家，按照给定的评价方法和标准，对药品生产公司提出的仿制 药自我评估资料进行评价，评判其是否与参比制剂在内在物质和临床疗效上具有一致性”的 工作目的。（三）国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见一一致性评价的强势 推动2023年8月，国务院

40、关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见出台，其中明确 提出要提高仿制药质量，加快仿制药质量一致性评价，力争2023年终前完毕国家基本药物 口服制剂与参比制剂质量一致性评价。（四）国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见一致性评 价权威指导原则2023年2月6日，国务院办公厅下达了国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一 致性评价的意见（国办发（2023） 8号文），文献明确指出：“开展仿制药质量和疗效一 致性评价（以下简称一致性评价）工作，对提高我国制药行业整体水平，保障药品安全性和 有效性，促进医药产业升级和结构调整，增强国际竞争能力，都具有十分重要的意义。” 则。“相关性”是指所

41、选取的检测方法应与药物的功能主治或现代药理作用有关，从而保证 检测结果与临床疗效的相关性；“反复性”是指在严格规定的条件下，检测结果应有一定的 反复性，以保证实验的延续性和可反复性；“灵敏性”是指所选取的检测指标能客观体现反 映限度随剂量的变化而有显著的改变；反复性和灵敏性规定不能等同于理化检测中的规定， 而是生物记录学的角度来评价方法是否具有反复性和灵敏性。“合用性”是指选取的检测方 法应快速、高效、通用性好、易于推广，它决定了一个方法推广的难易限度，一般来说，体 外检测方法较为适宜，如体外抑菌、体外血小板聚集、离体子宫、肠、血管等平滑肌等等。“定性定量”是指所选取的检测方法最佳应具有定性鉴

42、别（生物效应谱）和定量分析（生物效价 值）的双重特性，它是在基本满足前几条原则条件下，筛选检测方法时应优先考虑采用。六、总结与展望随着中药现代化、国际化工作的进一步开展,国内外药品监管机构均对中药质量控制提 出了更严格的规定。由于中药化学组成的复杂性，越来越多的分析技术被应用于中药物料及 制药过程的测量，建立中药质量及制药过程一致性评价体系涉及到中药学、工程学以及记录 学等多学科的交叉合作，可从以下几个方面有进行进一步研究：1、考察中药质量及制药过程一致性的影响因素,：中药制药过程复杂，对质量及制药过 程一致性的影响因素诸多，在进行一致性评价时，有必要加入和考虑更多的影响因素。2、不一致批次的

43、问题分析：对F监测到质量或者制药过程不一致的批次，结合生产实 际分析异常因素，辨认对产品质量产生显著影响的关键因素，对其加强控制，最终达成减少 过程波动、提高产品质量一致性的目的。3、针对具体中药产品，系统建立从药材、中间物料到成品的一致性评价方法。4、数据获取手段的联用研究：中药化学组成复杂，单一分析技术获取的信息有限，不能全面表征中药质量。联合运用多种分析技术获取不同类型的数据，将数据融合方法与多变 量数据分析技术结合，可以更为准确地反映出批次间质量波动状况。文献对开展一致性评价工作提出如下意见：1、明确评价对象和时限。化学药品新注册分类实行前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效

44、一致原则审批的，均须开展一致性评价。国家基本药物目录（2023年 版）中2023年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2023年终前完 毕一致性评价，其中需开展临床有效性实验和存在特殊情形的品种，应在2023年终前完毕 一致性评价；逾期未完毕的，不予再注册。化学药品新注册分类实行前批准上市的其他仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其 他药品生产公司的相同品种原则上应在3年内完毕一致性评价;逾期未完毕的，不予再注册。2、拟定参比制剂遴选原则。参比制剂原则上首选原研药品，也可以选用国际公认的同 种药品。药品生产公司可自行选择参比制剂，报食品药品监管总局备案；食品药品监管总局 在规

45、定期限内未提出异议的，药品生产公司即可开展相关研究工作。行业协会可组织同品种 药品生产公司提出参比制剂选择意见，报食品药品监管总局审核拟定。对参比制剂存有争议 的，由食品药品监管总局组织专家公开论证后拟定。食品药品监管总局负责及时公布参比制 剂信息，药品生产公司原则上应选择公布的参比制剂开展一致性评价工作。3、合理选用评价方法。药品生产公司原则上应采用体内生物等效性实验的方法进行一 致性评价。符合豁免生物等效性实验原则的品种，允许药品生产公司采用体外溶出度实验的 方法进行一致性评价，具体品种名单由食品药品监管总局另行公布。开展体内生物等效性实 验时，药品生产公司应根据仿制药生物等效性实验的有关

46、规定组织实行。无参比制剂的，由 药品生产公司进行临床有效性实验。4、贯彻公司主体责任。药品生产公司是一致性评价工作的主体，应积极选购参比制剂 开展相关研究，保证药品质量和疗效与参比制剂一致。完毕一致性评价后，可将评价结果及 调整处方、工艺的资料，按照药品注册补充申请程序，一并提交食品药品监管部门。国内药 品生产公司已在欧盟、美国和FI本获准上市的仿制药，可以国外注册申报的相关资料为基础, 按照化学药品新注册分类申报药品上市，批准上市后视同通过一致性评价；在中国境内用同 一生产线生产上市并在欧盟、美国和日本获准上市的药品，视同通过一致性评价。5、加强对一致性评价工作的管理。食品药品监管总局负责发

47、布一致性评价的相关指导 原则，加强对药品生产公司一致性评价工作的技术指导；组织专家审核公司报送的参比制剂 资料，分期分批公布经审核拟定的参比制剂目录，建立我国仿制药参比制剂目录集；及时将 按新标准批准上市的药品收入参比制剂目录集并公布；设立统一的审评通道，一并审评公司 提交的一致性评价资料和药品注册补充申请。对药品生产公司自行购买尚未在中国境内上市的参比制剂，由食品药品监管总局以一次性进口方式批准，供一致性评价研究使用。6、鼓励公司开展一致性评价工作。通过一致性评价的药品品种，由食品药品监管总局 向社会公布。药品生产公司可在药品说明书、标签中予以标注；开展药品上市许可持有人制 度试点区域的公司

48、，可以申报作为该品种药品的上市许可持有人，委托其他药品生产公司生 产，并承担上市后的相关法律责任。通过一致性评价的药品品种，在医保支付方面予以适当 支持，医疗机构应优先采购并在临床中优先选用。同品种药品通过一致性评价的生产公司达 成3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。通过一致性评价 药品生产公司的技术改造，在符合有关条件的情况下，可以申请中央基建投资、产业基金等 资金支持。三、仿制药一致性评价操作（一）相关概念1、仿制药：是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂量、规格剂型、质量、安全性、 给药途径和治疗作用的药品。范围：国外上市（新3类）、国内上市（新4类）2、参比制剂：是指用于仿制药质量一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认 的同种药物。3、原研药品：是指已通过全面的药学、药理学和毒理学研究，且具有完整和充足的安 全性、有效性数据作为上市依据、拥有或曾经拥有相关专利、或获得了专利授权、在境外或 境内一方面批准上市的药品。4、国际公认药品：是指与原研药品质量和疗效一致的药品。5、生物运用度（Bioavailability, F）：是指药物活性成分从制剂释放吸取进入全身循环 的限度和速度。一般分为绝对生物运用度和相对生物运用度。绝对生物运用度是以静脉制剂 （通常认为