医疗机构应用传统工艺配制中药制剂变更备案表.docx

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1、住行机构应用包供工乞貂制中药制制我更备聋表声明我们保证：本次备案遵守中华人民共和国中医药法中华人民共和国药品管理法中华人 民共和国药品管理法实施条例和医疗机构制剂注册管理办法等法律、法规和规章的 规定；备案内容及所有备案资料均真实、来源合法、未侵犯他人的权益；一并提交的电子文件与打印文件内容完全一致。如有不实之处，我们承担由此导致的一切法律后果。备案事项备案类型口变更备案事由序号变更备案事项原备案信息拟备案信息1制剂名称 及汉语拼音2制剂规格3制剂有效期4制剂配置工艺 （含辅料）5制剂功能主治6制剂用法用量制剂全料变更7.1制剂辅料名称7.2辅料生产企业7.3辅料执行标准直接接触制剂的包装材料

2、变更制剂配制工艺一经研究确定，不得随意变更其配制用制剂技术、 工艺参数、辅料种类及用量和配制设备，以减少批间差异，保障 配制制剂的质量稳定及制剂临床使用的安全有效。（3）直接接触制剂包装材料和容器的选择包装材料和容器是制剂的组成部分，应符合相关要求。在选 择包装材料和容器时，可以通过对同类药品及其包装材料和容器 的文献调研，为包装材料和容器的选择提供参考，并通过稳定性 试验进行考察，所用直接接触制剂的包装材料和容器必须有药品 标准。4、配制生产研究配制生产研究是对工艺合理与否的验证和完善，是保证制备 工艺可行、稳定、可重复的必要环节。根据确定的工艺路线、技术参数，结合生产设备进行三批大 生产试

3、验，根据生产规模试验或验证批次数据，结合研发试验批 次数据综合评价，确定各项生产工艺参数，明确生产过程质控点 及控制方法，提供研究数据，包括批号、投料量、辅料量、半成 品量、成品量、成品率、规格和制剂检验数据等，提供主要生产 设备，建立生产工艺规程。二、质量研究技术指导原则（一）概述质量研究与质量标准的制订是医疗机构中药制剂研究的主要 内容之一。中药制剂质量标准应优先考虑制剂的安全性和有效性, 结合处方、配制工艺、使用等环节，有针对性地研究并设定检测 项目和限度，尽可能选择先进的方法，达到有效控制制剂质量的 目的。本指导原则适用于应用传统工艺配制中药制剂备案的质量 研究。根据中药制剂的特点，质

4、量研究包括下列内容：1 .质量研究技术要求2 .质量标准正文3 .质量标准起草说明（二）基本内容1 .质量研究技术要求中药制剂质量研究是质量标准制订的基础，质量研究的内容 应尽可能全面，既要考虑一般性要求，又要有针对性，使质量研 究的内容能充分反映制剂的特性及质量的变化。中药制剂质量研究必须在处方固定、理化性质研究基本明确、 原辅料来源准确、制备工艺稳定的基础上进行，需对3批以上规 格样品进行研究。根据试验研究的结果，确定专属性强、重现性 好的项目和方法。制剂的质量标准内容主要包括：名称、制法、 性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能主治、用法用量、 规格、贮藏等。（1）处方及原料处方中的药

5、味应符合中国药典的规定，中国药典中未收载 的中药材和饮片，应符合国务院或省、自治区、直辖市食品药品 监督管理部门的有关规定。所用药材应明确品种来源、采收季节、主要产地等。对于 多品种来源的药材，如仅用一个或几个来源的应在质量标准中予 以明确。属于濒危物种的药材应符合国家的相关规定，并采用合 法来源的药材入药。处方中含有毒性药材时，应根据处方量和制成总量、用量 等计算出毒性药材的日用量，不得超过法定标准规定。毒性药材 是指医疗用毒性药品管理办法(国务院令第23号)收录的毒 性药材和历版中国药典、部颁标准、地方药材标准中标注为大 毒(或剧毒)的药材，各级标准中药材的毒性大小分类不一致的, 以毒性高

6、的分类标准为依据。现代毒理学证明有明确毒性的药味 可以参考国家药品不良反应监测中心药品不良反应信息通报 等。(2)制法应参照中国药典中相应剂型相应工艺写出简明的工艺全过 程，列出关键工艺参数。如处方中共多少味药，各药味处理的关 键工艺与质量控制参数；提取方法、溶媒种类及其用量、提取温 度、提取时间、提取次数、浸膏的相对密度、浓缩干燥方法及温 度、辅料种类及用量、制成品总量等。(3)性状应根据至少3批以上规模样品的颜色、外形描述制剂的剂型 和形态，依次描述制剂的颜色、形态、气、味及其特异性或可能 变化状况。色泽的描述可规定一定的范围，由浅至深描述。丸剂 如系包衣者，应就丸芯的性状进行描述，胶囊剂

7、等应就其内容物 的性状进行描述。(4)鉴别鉴别试验应具有专属性，能区别同类相关品种或可能存在的 易混品种。鉴别方法包括显微鉴别、理化鉴别等，应力求专属性 强、灵敏度高、重现性较好。原则上应对制剂处方中的全部药味 进行鉴别研究，君、臣药味的鉴别如未列入标准正文应至少提供 两种方法研究资料。列入标准正文的鉴别药味一般不少于处方药 味的1/2O方法建立后，需提供方法学验证资料。显微鉴别含有中药材粉末的制剂首选显微鉴别，应选择具有专属性的 显微特征收入质量标准正文。各药味显微特征后应注明所鉴别药 味的归属。同一药味不同特征之间应用分号隔开，不同药味的显 微特征用句号隔开。理化鉴别理化鉴别主要以色谱方法

8、为主，应注意选择专属性强、灵敏 高、易观察的方法。色谱鉴别包括薄层色谱、气相色谱、液相色谱等。薄层色谱 首选以对照药材作为对照，或同时加以对照品作为对照。对于多 来源的药材，应注意不同来源品种色谱的差异，应采用与实际投 料相符的对照药材品种进行对照。展开剂和流动相应避免使用毒 性较大的试剂。薄层展开时应注意环境因素的影响，如相对湿度、 温度等，实验时应记录展开时的温度及相对湿度。气相色谱、液相色谱中供试品色谱峰保留时间应与对照品色 谱峰保留时间一致。阴性对照样品制备应按处方及制法制成不含待测药味的空白 样品(包括辅料)，样品处理应按质量标准规定的方法操作；若制 剂中含有相同化学成分的药味时，阴

9、性对照应分别制备缺味空白 样品和共同缺味空白样品。申报资料应提供相关图谱，如显微鉴别及色谱鉴别的代表性 图像或图谱。薄层色谱鉴别应对3批供试品、对照药材和/或对照 品与阴性对照在同一薄层板上进行图注。(5)检查应根据中国药典附录相关的制剂通则及必要的检查项目进行 研究。处方中含有毒性药材的，应建立相应毒性成分的限量检 查，并进行方法学验证。已建立含量测定的毒性药材可不再进行 限量检查。应对口服制剂含有的重金属、神盐进行考察，视结果决定 是否列入质量标准正文。若重金属含量大于百万分之十，或种盐 含量大于百万分之二，应将相应的检查方法及限度列入质量标准 正文。采用色谱法或光谱法等进行限量检查的应提

10、供代表性的 图谱，图谱中应对供试品、对照品和阴性对照进行图注。(6)浸出物未建立含量测定项的中药制剂可以建立浸出物检查。检查应 根据处方组成和制备工艺，结合制剂所含化学成分，选择适宜的 溶剂和方法，制定合理的限度。（7）含量测定中药制剂原则上应进行含量测定，首选处方中君臣药、毒性 药、贵重药所含的有效成分或指标成分制定含量测定项目。含量测定方法应具有专属性、准确性、重复性。研究建立 含量测定方法时，应进行方法学验证，包括准确度、精密度、专 属性、线性、范围和耐用性，应提供相关研究图谱。含量限度指标应参考相应药材、饮片标准，根据样品实测 数据制定，应提供至少3批样品、不少于6个数据的研究资料，

11、应规定低限或制定限度范围。国家已有含量测定方法的毒性药味 （包括有毒矿物药和动物药），应建立毒性成分的含量测定方法, 并规定高限和低限。2 .质量标准正文（1）质量标准的编排顺序与一般要求标准正文的构成与编排顺序应与中国药典基本一致。具体 编排顺序如下：中文名和汉语拼音名、处方、工艺、性状、鉴别、 检查、浸出物、含量测定、功能主治、用法用量、规格、贮藏。标准中所用术语、符号的含义和计量单位应符合中国药典 凡例的规定。所使用的试液或指示液、指示剂与中国药典不同或 没有收载时，应在标准正文中以附注的形式列出。检测所需的对照品、对照药材、对照提取物等的来源应首 选中国食品药品检定研究院，其来源、批号

12、等信息须在申报资料 中注明。若中国食品药品检定研究院无法提供，可自行建立对照 药材或对照品的标准，并提供制备方法和质量标准。除具体品种项下的特殊要求外，标准项目中涉及检验的方 法按中国药典凡例和附录要求。（2）质量标准正文具体要求名称制剂名称包括中文名、汉语拼音名，应按国家食药监总局颁 布的中成药通用名称命名技术指导原则（2017年第188号） 要求命名，要遵循科学简明，避免重名”原则，规范命名，避免 夸大疗效”原则，“体现传统文化特色”原则。处方制剂处方量应为实际投料量，一般均以制成1000个制剂单位 （粒、g、ml等）计算，数量单位以“g”、“mT等表示。各药味的 名称以中国药典或地方标准

13、收载的饮片名称为准，按君、臣、佐、 使顺序排列，一行两味、分行书写、处方中采用炮制品的应用炮 制品名称表述。某些毒性较大或必须注明生用者，在名称前，加 注“生”字，以免误用。制法写明配制工艺的过程，列出关键工艺的条件及技术参数、辅 料品种和用量、制成量等。性状写明中药制剂剂型、色泽、形态、气、味等。鉴别列出所建立的鉴别项，检测方法描述应准确，术语、剂量单 位应规范。鉴别按照处方顺序排列。检查根据中国药典附录相关的制剂通则，列出必要的检查项目以 及相应的限度范围。浸出物列出所建立的测定方法和限度。含量测定列出含量测定方法及含量限度。功能主治采用国家规定的规范术语，一般应按功能、中医证候、临床 主

14、次症状、舌脉象、西医诊断顺序书写，在西医诊断病名后加注“见 上述证候者二用法用量列出制剂的服用或使用方法、每次用药剂量及每日用药次数, 必要时注明一个疗程的时间。儿童用药应按体重或年龄段分述用 药量；老年人用药、孕妇及哺乳期妇女用药如有特殊要求，应分 别列出用药量；不适宜或不建议以上及其他特殊人群使用的制剂 应在制剂说明书中明确标注。处方中含有毒性药味或其他特殊成 分的应规定一日用量上限。对依患者调整用量的，可在用量后加 “或遵医嘱”表示。L格要按照国家食药监总局颁布的中成药规格表述技术指导原 则（2017年第219号）的要求进行表述。上藏根据制剂性质及稳定性试验制定贮藏条件，贮藏条件所用术

15、语应符合中国药典凡例的规定。3 .质量标准起草说明质量标准起草说明是对质量标准的注释，本项资料应详述质 量标准中各项目的设置及限度确定的依据，包括原理的解释、试 验数据和实验结果等。未收入质量标准正文中的鉴别、检查、含 量测定等项目的试验数据，应将详细的实验条件、方法和结果等 归纳在质量研究资料中。名称应阐明命名的依据和含义。申报配制时如修改名称，应予以 说明。处方说明处方中各药味的名称、来源、产地、加工方法以及所依 据的法定标准等。制法参照工艺研究资料，说明质量标准正文中制法项书写内容的 依据。性状说明性状描述的依据。鉴别逐项说明所鉴别药味的归属及鉴别方法的依据和试验条件的 选定，理化鉴别和

16、色谱鉴别需列出阴性对照试验结果，以证明其 专属性。对中国药典未收载的试液应注明配制方法及依据。检查中国药典附录制剂通则规定的各项检查均应列出实测数据。 根据制剂特性研究建立的检查项目应说明项目制订理由，列出实 测数据及确定限度的依据。浸出物说明所采用溶剂和方法的依据，并列出实测数据及限度制定 的依据。含量测定说明含量测定药味和测定成分选择的依据，阐明含量测定方 法的原理，提供实验条件的选择依据和各项方法学考察数据、实 际测定数据及含量限度制定的依据。功能主治、用法用量、规格及贮藏等应根据相关研究资料叙述其需说明的问题。三、稳定性研究技术指导原则（一）概述稳定性研究是医疗机构制剂研究的重要内容之

17、一，通过稳定 性试验，考察制剂在一定条件（温度、湿度、光照、包装等）下 的质量特性的变化规律，预测其稳定趋势，为制剂的配制、包装、 贮存条件及有效期的确定提供科学依据。稳定性研究包括加速试验和长期试验。加速试验是在规定条件下进行的稳定性试验，其目的是通过 加速制剂的化学或物理变化速度来考察制剂稳定性，为制剂处方 设计、剂型、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定、质量控制等提供依据，并初步预测制剂的稳定性。8.1包材名称8.2包材生产企业8.3包材执行标准制剂4二方涉及标准内容变更9.1中药材标准9.2中药饮片标准9.3炮制规范9.4炮制工艺10制剂内控标准11制剂配制地址委托配制单位变更12.

18、1单位名称12.2医疗机构制 剂许可证编号12.3医疗机构制 剂许可证有效 期始12.4医疗机构制 剂许可证有效 期止12.5药品生产许 可证编号12.6药品生产许 可证有效期始长期试验是在接近制剂实际包装、贮存条件下进行的稳定性 试验，为制定制剂的有效期提供依据。本指导原则适用于应用传统工艺配制中药制剂备案的稳定性 研究。（二）基本内容稳定性研究应根据制剂的具体情况，围绕稳定性研究的目的 （如确定处方工艺、包装材料和容器、贮存条件和制定有效期）, 结合处方组成的理化性质、剂型特点和具体工艺进行设计和实验。1 .样品的批次和规模加速试验和长期试验一般应采用不少于3批中试规模样品。2 .样品包装

19、及放置条件加速试验和长期试验用样品的包装应与配制制剂拟用包装一 致。稳定性试验要求在一定温度、湿度、光照条件下进行，放置 条件的设置应充分考虑制剂的特性、贮存及使用过程中可能遇到 的环境因素。稳定性试验所用仪器设施应能对试验条件进行控制和监测， 满足一下精度要求；如温度2,相对湿度5%,照度50001x 等，并应对实际温度、湿度与照度进行监测记录。3 .考察项目稳定性试验的考察项目应根据制剂的特点和质量控制的要求 设置，选择在制剂保存期易于变化，可能影响制剂质量、安全性 和有效性的项目，以便客观、全面地评价产品的稳定性。一般以 质量标准的相关指标为考察项目，主要包括性状、鉴别、浸出物、 崩解时

20、限、溶化性、含量测定、微生物限度等，必要时可根据需 要增加相应的考察指标。4 .考察时间点考察时间点的设置是在对制剂理化性质的充分了解以及对制 剂稳定性变化趋势的预测基础上设立的。对某些环境因素敏感的 药品，应适当增加考察时间点。长期试验的考察时间点应涵盖所 预期的有效期，中间取样点的设置应考虑制剂的稳定特性和剂型 特点。5 .试验方法(1)加速试验此项试验是在加速条件下进行，其目的是通过加速制剂的化 学或物理变化，探讨药物制剂的稳定性，为处方设计、工艺改进、 质量研究、包装改进、贮存提供必要的资料。加速试验一般应在温度402、相对湿度75%5%条件下 进行6个月试验。在试验期间的第0、1、2

21、、3、6个月末取样检 测。如在6个月内供试品经检测不符合质量标准要求或发生显著 变化，则应在中间条件302、相对湿度65%5%同法进行6 个月试验。对采用不可透过性包装材料的液体制剂，如玻璃瓶装的汤剂 等，稳定性研究中可不要求相对湿度。对温度敏感制剂(需在4-8冷藏保存)的加速试验可在温 度25c2、相对湿度60%10%条件下进行。需要冷冻保存的 制剂可不进行加速试验。（2）长期试验长期试验一般在温度252、相对湿度60%土10%条件下 进行，也可在常温条件下进行，分别于第0、3、6、9、12、18、 24个月末取样检测。对温度特别敏感制剂的长期试验可在温度 62条件下进行。根据长期稳定性试验

22、结果，制定制剂的有效期。6 .试验要求与结果评价（1）稳定性研究要求原则上应提供6个月的加速试验和不少于12个月的长期试验 资料。（2）稳定性研究结果评价制剂稳定性评价是对稳定性研究的各项试验得到的信息进行 系统的分析和结果判断。贮存条件的确定制剂的贮存条件应根据稳定性研究结果确定。直接接触制剂的包装材料和容器的确定根据加速试验的结果，初步选择直接接触制剂的包装材料或 容器，结合长期稳定性试验结果进一步验证并确定采用直接接触 制剂的包装材料和容器的合理性。（3）有效期的确定制剂的最终有效期一般以长期试验的结果为依据，取长期试验中与。月检测数据相比无明显改变的最长时间点确定为有效 期。有效期一般

23、以“XX个月”表述；有效期一般不超过24个月。7 .试验资料的撰写稳定性试验资料一般由概述、试验方法、检测数据、分析结 论和文献资料等组成。(1)概述一般包括稳定性试验的目的、方法依据、制剂名称、 规格、批号、包装、配制单位、配制时间等。(2)试验方法一般包括试验条件、考察指标、标准依据、考 察时间点和具体日期等。(3)检测数据一般以表格的方式表示,应列出每一考察项目、 标准规定、各个取样点的检测结果。考察项目依质量标准项目顺 序分述；检测结果应为具体的数据或文字描述，不宜描述为“符合 要求、合格、同左”等。检测结果表应记录检测的制剂名称、规格、 批号、配制日期、考察温度及相对湿度等。每个考察

24、点应注明月 份和考察具体时间。(4)分析结论：要根据试验数据，得出初步结论。四、主要药效学研究技术指导原则(一)概述药效学研究是医疗机构制剂研究的重要内容之一。该项研究 应以中医药理论为指导，结合现代医学科学理论，根据临床用药、 处方组成及剂型等特点制定试验方案，开展实验研究，为制剂的 临床有效性提供实验依据。本指导原则适用于应用传统工艺配制中药制剂备案的主要药 效学试验研究。（二）一般要求药效学研究应遵守原国家食药监局颁布的药物非临床研究 质量管理规范（局令第2号），遵循药效学研究中随机、对照、 重复的基本原则进行试验设计和开展研究工作。研究机构必须具有法人资格，具备从事药物有效性评价的相

25、关设备、设施及资质，必须取得相应实验动物使用许可证，具有 与所使用的实验动物级别相符的实验环境。试验项目负责人必须获得相关专业领域副高级以上职称（含 副高），所有参加研究的人员必须经过相关专业的业务培训。本指导原则不可能涵盖相关研究中的所有情况，仅作为目前 对制剂药效学研究的基本要求。具体制剂品种的相关研究应在本 指导原则基础上,根据制剂的自身特点,遵循“具体问题具体分析” 的原则。（三）基本内容制剂的开发背景和研究基础各不相同，在药效学研究立题之 前应进行文献查阅，根据备案品种的立题依据、临床意义、处方 来源、使用历史、有效性与安全性等背景资料进行综合考虑。1 .受试药受试药应采用工艺路线及

26、关键工艺参数确定后所制备的中试 或中试以上规模样品，注明受试物的名称、来源、批号、含量（或 规格）、保存条件及配制方法等，并提供样品的检验报告。如因给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。由于中药的特 殊性，建议临用现配。2 .动物病理模型一般应根据拟备案制剂的功能主治开展主要药效学研究。动 物模型和试验方法的选择，应以其能否反映临床疾病的病理生理 过程，反映药理作用本质为前提。对于目前尚不清楚其发病机理、尚无合适的动物模型的功能 主治，应根据目前公认的该疾病的病理生理过程，设计适当的体 内或体外检测指标，以评价该制剂对病理生理过程的影响，从而 说明该制剂的人体临床作用。鼓励采用与中医临

27、床证候相关的动物模型。3 .实验动物根据实验的具体要求，合理选择动物。一般多采用成年动物, 动物种属、遗传背景、年龄、体重、性别和微生物状况均应符合 试验要求。根据动物种属和研究目的确定所需动物数量，动物数 量应符合试验方法及结果分析评价的需求。特殊情况应根据试验的具体要求选择适宜的动物。4 .试验方法药效试验应以体内试验为主，必要时配合体外试验，从不同 层次证实其药效。由于中药制剂常具有多方面的药理作用，试验设计应充分考 虑中医药特点，根据制剂的功能主治选择适宜的试验方法。试验分组药效学试验应设置对照组，及受试药物不同剂量组。对照组 包括阴性对照和阳性对照，必要时设空白对照。阳性对照药物一

28、般选择目前已经上市，与受试制剂药理作用（机理）相同或相似、 功能主治相同或相近的药物。给药途径应选用与临床用药一致的给药途径。如确有困难，也可选用 其它给药途径进行试验，但应说明理由。给药剂量一般设置3个剂量组，通过药效学预试验探索药效学剂量范 围，剂量选择应合理，尽量反映量效和/或时效关系。观察指标指标的选择应科学、合理、客观、避免出现假阳性或假阴性。 必要时需做预试验，以验证指标的可靠性、合理性。5 .数据分析及评价根据试验设计方法的特点、资料数据的性质，选择恰当的统 计方法。比较受试制剂组、阳性对照组与阴性对照组间的统计学 差异及作用特点，并说明数据处理的统计学方法，若使用计算机 处理数

29、据，应说明所用软件的有关信息。结果应以清楚、准确的 万式表五、单次给药毒性研究技术指导原则（一）概述急性毒性是指药物在单次或24小时内多次给予后一定时间 内所产生的毒性反应。该研究用以初步阐明受试制剂的毒性作用和了解其毒性靶器官，为医疗机构制剂的使用提供安全性参考信 息。本指导原则适用于应用传统工艺配制中药制剂备案的单次给 药毒性试验研究。（二）一般要求单次给药毒性研究应遵守原国家食药监局颁布的药物非临 床研究质量管理规范（局令第2号），遵循毒理学研究中随机、 对照、重复的基本原则进行试验设计和开展研究工作。研究机构必须具有法人资格，具备从事药物安全性评价的相 关设备、设施及资质，必须取得相应

30、实验动物使用许可证，具有 与所使用的实验动物级别相符的实验环境。试验项目负责人必须获得相关专业领域副高级以上职称（含 副高），所有参加研究的人员必须经过相关专业的业务培训。（三）基本内容制剂的开发背景和研究基础各不相同，在单次给药毒性研究 立题之前应进行文献查阅，根据备案品种的立题依据、临床意义、 处方来源、使用历史、有效性与安全性等背景资料进行综合考虑。1 .受试物受试物应采用工艺路线及关键工艺参数确定后所制备的中试 或中试以上规模样品，注明受试物的名称、来源、批号、含量（或 规格）、保存条件及配制方法等，并提供样品的检验报告。如因给 药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。由于中药的特

31、 殊性，建议临用现配。2 .实验动物一般应选择正常、健康的动物，雌性动物须未孕。体重差异 应在平均体重的20%之内。动物应符合国家有关规定的等级要求（清洁级或SPF级）， 并具有实验动物质量合格证。种属一般采用12种种属的实验动物进行。性别通常采用两种性别的动物进行试验，雌雄各半。若采用单性 别动物进行试验，应阐明其合理性。年龄通常采用健康成年动物进行试验。如果受试物拟用于儿童或 可能用于儿童，必要时应采用幼年动物进行试验。体重动物初始给药时体重不应超过或低于平均体重的20%o动物数根据动物种属和研究目的确定所需的动物数，动物数应符合 试验方法及结果分析评价的需要。3 .给药途径通常情况下给药

32、途径应与临床拟用途径一致。如不采用临床 拟用途径，必须充分说明理由。经口给药前动物一般应禁食（不禁水）1216小时。4 .方法选择和给药剂量常用的试验方法有最大给药量法、最大耐受量法、半数致死 量法等。应根据受试物的特点选择合适的方法进行单次给药毒性研 究，根据不同的试验方法选择合适的剂量水平。必要时应设空白 和/或溶媒（辅料）对照组。5 .观察时间及指标给药后，一般连续观察至少14天,观察的间隔和频率应适当, 以便能观察到毒性反应的出现时间及恢复时间、动物死亡时间等。 如果毒性反应出现较慢或恢复较慢，应适当延长观察时间。观察指标包括临床症状（如动物外观、行为、饮食、对刺激 的反应、分泌物、排

33、泄物等）、动物死亡情况（死亡时间、濒死前 反应等）、动物体重变化等。应记录所有的死亡情况、出现的症状、 以及症状的起始时间、严重程度、持续时间等。试验过程中死亡动物、因濒死而处死的动物应及时进行大体 解剖，其余动物在观察期结束后应处死并进行大体解剖。当组织 器官出现体积、颜色、质地等改变时，应进行组织病理学检查。 组织病理学检查报告应附有相应的组织病理学照片，须检查者签 名和病理检查单位盖章。6、数据分析及评价根据所观察到的各种反应出现的时间、严重程度、持续时间 以及大体解剖中肉眼可见的病变和组织病理学检查的结果，分析 各种反应在不同剂量时的发生率、严重程度。判断出现的各种反 应可能涉及的组织

34、、毒性器官或系统等。12.7药品生产许 可证有效期止12.8单位法人代表13其他备案机构信息名称医疗机构执业许 可证登记 号有效期 限年月 日至年月日医疗机构制剂许 可证有有无此 配制范 围有编号效限 有期年月日 至年月日无口无备案资料有无无需备注医疗机构应用传统工艺配制中药制剂变更备案表变更原因概述口证明性文件，包括：1 .医疗机构执业许可证复印件、医疗机构制剂许 可证复印件；2 .直接接触制剂的包装材料和容器的注册证书复印件或 核准编号；3 .委托配制中药制剂双方签订的委托配制合同复印件；4 .制剂委托配制单位的医疗机构制剂许可证或药品生 产许可证复印件口修订的制剂说明书及标签设计样稿口修

35、订的制剂工艺及工艺研究资料口修订的内控制剂标准及起草说明口制剂的稳定性试验资料 1-3批样品的自检报告书口修订的药材标准、饮片标准或者炮制规范、炮制工艺、 辅料的质量标准口主要药效学试验资料及文献资料口其他资料： 具体资料名称：备案负责人职位电 话联系人职位电话一传真对所使用的计算方法和统计学方法进行说明，必要时提供所 选用方法合理性的依据。六、多次给药毒性研究技术指导原则（一）概述多次给药毒性研究可为医疗机构制剂的使用提供重要的安全 性参考信息，是非临床安全性评价的重要内容。通过多次给药毒 性研究，可预测受试动物可能引起的临床不良反应，包括不良反 应的性质、程度、量毒关系和时毒关系、可逆性等

36、；判断受试物 多次给药给药的毒性靶器官或靶组织；推测临床使用的起始剂量 和重复用药的安全剂量范围;提示临床使用中需重点监测的指标; 提供临床使用中解毒或解救措施的参考。本指导原则适用于应用传统工艺配制中药制剂备案的多次给 药毒性试验研究。（二）一般要求多次给药毒性研究应遵守原国家食药监局颁布的药物非临 床研究质量管理规范（局令第2号），遵循毒理学研究中随机、 对照、重复的基本原则进行试验设计和开展研究工作。研究机构必须具有法人资格，具备从事药物安全性评价的相 关设备、设施及资质，必须取得相应试验动物使用许可证，具有 与所用的试验动物级别相符的试验环境。试验项目负责人必须获得相关专业领域副高级以

37、上职称（含 副高），所有参加研究的人员必须经过相关专业的业务培训。（三）基本内容制剂的开发背景和研究基础各不相同，在多次给药毒性研究 立题之前应进行文献查阅，根据申报品种的立题依据、临床意义、 处方来源、使用历史、有效性与安全性等背景资料进行综合考虑。1 .受试物受试物应采用工艺路线及关键工艺参数确定后所制备的中试 或中试以上规模样品，注明受试物的名称、来源、批号、含量（或 规格）、保存条件及配制方法等，并提供样品的检验报告。如因给 药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。由于中药的特 殊性，建议临用现配。2 .实验动物一般应选择健康、成年的动物，雌性动物须未孕。体重差异 应在平均体重的2

38、0%之内。动物应符合国家有关规定的等级要求（清洁级或SPF级）， 并具有实验动物质量合格证。种属通常先进行一种动物（啮齿类）的多次给药毒性试验。 当发现明显毒性时，为进一步研究毒性情况，再采用第二种动物 （非啮齿类）进行研究。性别通常采用两种性别的动物进行试验，雌雄各半。若采用单性 别动物进行试验，应阐明其合理性。年龄根据研究期限的长短和受试物的使用人群范围确定动物的年 龄。一般情况下，大鼠为69周龄；Beagle犬为612月龄。 原则上，动物应雌雄各半。当临床拟用于单性别时，可采用相应 性别的动物。体重动物初始给药时体重不应超过或低于平均体重的20%o动物数每组动物的数量应满足试验结果分析和

39、评价的需要。一般大 鼠可为雌、雄各1030只，犬可为雌、雄各36只。3 .给药方案给药剂量多次给药毒性研究至少应设3个给药剂量组以及1个溶媒（或 辅料）对照组，必要时设立空白对照组。高剂量原则上应使动物 产生明显的毒性反应，低剂量原则上高于动物药效学试验的等效 剂量、并不使动物出现毒性反应，在高剂量和低剂量之间设立中 剂量，以考察毒性反应剂量反应关系。给药途径应与临床拟用途径一致，如不一致则应提供相关研究资料或 充分说明理由。给药频率原则上应每天对试验动物进行给药，给药期限长（3个月或 以上）的制剂每周至少应给药6天。给药期限原则上临床单次用药，需进行2周多次给药毒性试验；临床 用药不超过2周

40、者，需进行1个月多次给药毒性试验；临床用药 超过2周者，试验周期应为临床疗程的34倍。采用啮齿类进行 试验的一般最长不超过6个月，非啮齿类不超过9个月。4、检测指标和检测时间给药前，对动物进行适应性饲养。啮齿类动物至少应进行3 5天的适应性观察，非啮齿类动物至少应驯养观察2周。给药期间，对动物进行外观体征、行为活动、摄食量、体重、 腺体分泌、呼吸、粪便性状、给药局部反应、血液学指标、血液 生化学指标等的观测。非啮齿类动物还应进行体温、眼科检查、 心电图、尿液分析，根据试验周期长短和受试物的特点确定检测 时间和检测次数。大鼠体重应雌雄分开进行计算。多次给药毒性研究除必须的检测指标（参见附录）外，

41、还应 根据受试物的特点、在其他试验中已观察到的某些改变或其他相 关信息（如处方中组成成分有关于毒性的文献报道），增加相应的 观察和检测指标。在试验结束时应进行一次全面检测。当给药期限较长时，应 根据受试物的特点选择合适的时间进行中期阶段性的检测；试验 期间应对濒死或死亡动物及时取到标本进行观察和组织学检查， 分析濒死或死亡原因；恢复期结束时应进行一次全面的检测。给药结束，对动物（除恢复期观察动物）进行全面的大体解 剖，称重主要脏器并计算脏器系数；进行组织病理学检查并出具 病理学检查报告，应附有相应的组织病理学照片。对照组动物、 高剂量组动物以及尸检异常动物应详细检查。若高剂量组动物某 一组织发

42、生病理改变，应对其他剂量组动物的相同组织进行组织 病理学检查。通常需要制备骨髓涂片，以便当受试物可能对造血 系统有影响时进一步进行骨髓的检查。在给药结束后对部分动物进行恢复期观察，以了解毒性反应 的可逆程度和可能出现的延迟性毒性反应。5.结果分析和评价分析多次给药毒性研究结果可判断动物是否发生毒性反应， 最终可判断人体可能出现的毒性反应。只有通过研究结果的科学 分析和评价才能够清楚描述动物的毒性反应，并推断其与人体的 相关性。通过分析多次给药毒性研究结果的毒性起始时间、程度、持 续时间、可逆性等和靶器官等，确定安全范围，并探讨可能的毒 性作用机制。在分析多次给药毒性研究结果时应综合考虑数据的统

43、计学意 义和生物学意义，正确利用统计学假设检验有助于确定时间结果 的生物学意义，需要注意的是具有统计学意义并不比一定代表具 有生物学意义。在多次给药毒性研究结果进行分析时，应对异常 数据进行合理的解释。由于动物和人体的实际差异，动物多次给药毒性研究的结果 一般不会完全再现于人体临床试验。但如果没有试验或文献依据 证明受试物对动物的毒性反应与人体无关，在进行制剂评价时必 须首先假设人最为敏感，多次给药毒性研究中动物的毒性反应将 会在临床试验中再现。总之，在对多次给药毒性研究结果进行评价时，应结合受试 物的药学特点、药效学和其他毒理学研究的结果以及已取得的临 床应用的结果，进行综合评价。多次给药毒

44、性实验中必须检测的指标1.血液学指标红细胞计数血红蛋白红细胞容积平均红细胞容积平均红细胞血红蛋白平均红细胞血红蛋白浓度网织红细胞计数白细胞计数及其分类血小板计数凝血酶原时间2.血液生化学指标天门冬氨酸氨基转换酶丙氨酸氨基转化酶碱性磷酸酶肌酸磷酸激酶尿素氮肌昔总蛋白白蛋白血糖总胆红素总胆固醇甘油三酯Y-谷氨酰转移酶（非啮齿类动物）钾离子浓度氯离子浓度钠离子浓度3.尿液分析指标非啮齿类动物尿液分析指标尿液外观比重pH值尿糖尿蛋白尿胆红素尿胆原酮体潜血白细胞4.组织病理学检查指标多次给药毒性试验中需称重并计算脏器系数的器官脑心脏肝脏肺脏肾脏肾上腺胸腺脾脏睾丸附睾子宫卵巢多次给药毒性试验中需进行组织病

45、理学检查的脏器、组织脑（大脑、小脑、脑干）脊髓（颈、胸、腰段）垂体胸腺甲状腺甲状旁腺食管唾液腺胃小肠和大肠肝脏胆囊*肾脏肾上腺脾脏胰腺气管肺主动脉心脏附睾睾丸卵巢子宫前列腺乳腺坐骨神经膀胱眼（眼科检查发现异常时）*视神经*给药局部骨髓淋巴结（包括给药局部淋巴结、肠系 膜淋巴结）注：*为啮齿类动物可不进行组织病理学检查的组织和器官。法定代表人（签名）（加盖公章处）年 月日翼龙复培住行机构应用他饯工名貂制中柘制域。的先技木或寻国.刻本指导原则主要用于指导黑龙江省医疗机构开展应用传统工 艺配制中药制剂在配制工艺、质量控制、有效性、安全性等方面 的研究。申请人应当根据原国家食品药品监督管理总局关于对 医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告（2018 年第19号）的要求，对申请备案的中药制剂进行相应的技术研究 工作，在完成相关工作后，向黑龙江省药品监督管理局提出备案 申请。本指导原则主要包括以下内容: