持续性高危型人乳头瘤病毒感染的处理 附人乳头瘤病毒感染患者的实验室检测方法与临床干预策略.docx

《持续性高危型人乳头瘤病毒感染的处理 附人乳头瘤病毒感染患者的实验室检测方法与临床干预策略.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《持续性高危型人乳头瘤病毒感染的处理 附人乳头瘤病毒感染患者的实验室检测方法与临床干预策略.docx（7页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、持续性高危型人乳头瘤病毒感染的处理德国科学家哈拉尔德楚尔豪森发现人乳头瘤病毒(HPV)是子宫颈癌的 致病病毒。真实世界中HPV感染极为常见，80%以上的性活跃女性一生中会感 染1个或多个型别的高危型HPV,但大多数为一过性感染，约90% HPV感染可 通过自体免疫力而自然清除，并无致癌潜力。根据HPV感染与致癌性之间的关 系，2012 年国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer, I ARC) 将其分为高危型、疑似高危型和低危型三大类别。大量的流行病学研究印证了豪 森的理论，即持续性高危型HPV感染才是子宫颈癌发生的根本原因。美国

2、阴道镜及子宫颈病理协会(AmericanSociety for Coposcopy and Cervical Pathology, ASCCP)指南详细阐述了子宫颈病变与子宫颈癌的筛查流程以及子 宫颈病变的分层处理、随访监测等一系列建议，遗憾的是指南并未对持续性高危 型HPV感染做系统论述，乃至于持续性高危型HPV感染的定义、感染率、处理 等少有提及，导致该类情况的临床处理中存在两种极端现象，即过于恐惧下的治 疗过度以及重视不到位下的治疗不足。鉴于持续性高危型HPV感染的特殊临床 意义，本文回顾既往已发表的相关文献，结合自身临床经验，就其定义、发生率、 临床处理及预防等相关问题予以阐述。持续性

3、高危型HPV感染：定义的分歧目前已知的HPV型别有200余种，涉及生殖道感染相关者仅40余种。常见 的高危型 HPV 有 16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59 共 12 个 型别；疑似高危型HPV有26、53、66、67、68、70、73、82共8个型别。上述 型别的HPV感染与子宫颈癌及高级别外阴、阴道、子宫颈鳞状上皮内病变相关。 持续性HPV感染的定义在已报道文献中尚无统一意见。2013年Rositch等回顾86篇HPV感染的相关文献，总计涵盖10万余名女 性，结果提示73%的研究支持将持续性HPV感染定义为至少2个时间节点检测 到HPV阳性，而其他研究提

4、出须至少3个时间点检测HPV阳性，但均未强调 HPV的型别；41%研究认为HPV阳性持续至少612个月可考虑为持续性HPV 感染，相邻2次HPV检测的时间间隔中位数为6个月。纵观所有的研究，高危 型HPV感染的中位持续时间为9.3个月，具体到型别上,HPV31的中位时间14.4 个月,HPV33中位时间为12.5个月,HPV16中位时间为12.4个月,HPV18中 位时间9.8个月。Stensen等的观点则认为，持续性高危型HPV感染定义为2个 时间节点检测到同一型别高危型HPV阳性，时间间隔应12个月。鉴于缺乏持续性HPV感染的统一定义，毋庸置疑，子宫颈高级别鳞状上皮 内病变(HSIL)治疗

5、后持续性高危型HPV感染的定义亦无章可循。Hoffman等 提出将子宫颈HSIL治疗后持续性HPV感染定义为治疗前、治疗时发现的HPV 感染直到治疗后仍然存在，并据此分为3种类型：(1)持续性HPV感染：在连续2个时间点检测到任何型别HPV阳性。(2)持续性高危型HPV感染：在连续2个时间点检测到高危型HPV阳性。(3)特定分型的持续性HPV感染：在连续2个时间点检测到同一型别HPV 阳性。上述的2个时间点是指基线HPV检测与治疗后首次随访HPV检测的时间, 因而仍然是一个模棱两可的“定义”。Gosvig等则将子宫颈HSIL治疗后持续性HPV感染定义为治疗前后均存在 同一型别HPV阳性，更未提

6、及时间节点。鉴于目前国际上对持续性高危型HPV 感染的定义存有很大的主观性，当然临床决策会有不小的分歧，因而本文仅就以 英文关键词persistent； Hr-HPV infection”和中文“持续性；高危HPV感染”为词条所涵盖的大宗文献，抽提其中颇具代表性的观点加以阐述，所述论点难免 以偏概全，恳请商榷。2持续性高危型HPV感染发生率Stensen等以2784名女性为研究目标人群，持续性高危型HPV感染率为 31.4%o该研究提示2530岁女性感染率最高，达34.1%；随着年龄增长，持续 性高危型HPV感染率呈逐渐下降态势，4550岁感染率降至19.6%,但年龄 50岁女性感染率又有所回

7、升，达到26.3%O Ebisch等随访1829岁女性8年， 高危型HPV感染率达38.6% (371/962), 2年持续性感染率为30.7% (114/371), 这其中19.3% (22/114)的持续性高危型HPV感染者经进一步分流检测，确诊为 HSILo Gosvig等对因HSIL行子宫颈锥形切除术患者进行随访，以术后第46 个月为第1次随访时间节点，结果发现持续性高危型HPV感染率为9.5%Rositch 等系统性回顾25篇文献，HSIL治疗后经过3年的随访，HPV阳性率为。47% (四分位数间距015%)。Hoffman等系统性综述了 45篇文献，发现子宫颈上皮内瘤变(CIN)治

8、疗后 HPV阳性率随着随访时间的延长而渐次降低，并且治疗措施与HPV持续感染有 美,经子宫颈冷刀锥形切除术和子宫颈环形电切除术(LEEP)治疗者，随访12 个月内HPV的清除率明显优于冷冻治疗。此外，子宫颈病变治疗后的持续性HPV 感染率亦随年龄、检测技术和方法、治疗后的检测最短间隔而不同。HPV检测之于子宫颈病变筛查：一致中的“不一致”毋庸置疑，持续性高危型HPV感染是子宫颈癌发生的根本原因，然而如何 进行规范运用HPV的检测，国际上不同社团存有各自的主张，亦远未臻统一。 ASCCP指南提出子宫颈细胞学单独用于2129岁女性子宫颈癌筛查，子宫颈细 胞学与HPV检测可联合用于30岁及以上女性子

9、宫颈癌筛查，对于细胞学阴性、 HPV阳性患者可进行HPV 16/18分型检测进行分流管理。2015年美国妇科肿瘤 协会(Society of GynecologicOncology, SGO)以及ASCCP等多个社团共同发布 子宫颈癌筛查过渡期指南，提出高危型HPV初筛可以作为子宫颈癌筛查的替代 方案。与细胞学阴性相比，高危型HPV初筛阴性预判CIN 3及浸润性子宫颈癌 的准确性更高。2018 年美国预防服务工作组(U.S.Preventive Services Task Force, USPSTF) 亦提出应用单一高危型HPV筛查、高危型HPV联合细胞学筛查，二者都具有较 高的 CIN 3+

10、检出率。韩国妇产科协会(Korean Society ofObstetrics and Gynecology, KSOG)和韩国妇科肿瘤学会(Korean Society of Gynecologic Oncology, KSGO)联合发布声明支持高危型HPV初筛作为子宫颈癌的主要筛 查手段，并一致推荐高危型HPV初筛适用于25岁及以上女性，每隔3年筛查1 次。持续性高危型HPV感染的诊治措施4.1 持续性高危型HPV感染初始处理流程4.1.1 HPV16/18阳性 资料统计提示70%子宫颈癌系因持续性HPV16/18 感染所致。25岁以上HPV16/18阳性的非妊娠女性，无论有无细胞学结果以

11、及细 胞学结果如何均推荐转诊阴道镜检查。阴道镜检查醋酸试验无醋白上皮、无细胞 化生或其他可见的异常表现，不推荐“随意性”的子宫颈活检；细胞学HSIL或 阴道镜印象为高级别病变，推荐诊断性切除或阴道镜下多点活检均可，子宫颈活 检无病变者12个月后复查HPV16/18有无转阴。12个月后重复检测HPV16/18阳性者，严格遵循并重复上述流程，当再次子 宫颈活检证实无子宫颈病变者6个月后再进行复查。对于持续性HPV16/18感染 患者，随访时间间隔定为6个月，是基于Ebisch等的研究，该研究发现高危型 HPV持续性感染1224个月较持续312个月者HSIL发生率明显升高（19.5%vs. 3.1%

12、）,持续性高危型HPV感染超过12个月，子宫颈HSIL患病率明显升高， 因而以6个月为节点似乎更为妥善和安全。4.1.2 非HPV16/18高危型HPV阳性 2015年SGO子宫颈癌筛查过渡期 指南提出，对于非16/18型的其他12种高危型HPV亚型阳性女性，应根据子宫 颈细胞学结果进行分流：（1）子宫颈细胞学提示无明确诊断意义的不典型鳞状细 胞（ASCUS）及以上病变，需转诊阴道镜。（2）子宫颈细胞学正常，12个月后 再进行检测。12个月后复查结果如显示其他12种高危型HPV亚型阳性，按照 前述流程予以分流；如阴道镜检查阴性或子宫颈细胞学正常，可6个月后随访， 时间间隔定为6个月亦是基于Eb

13、isch等的研究。此外，对于同一型别高危型HPV持续性感染应提高警惕，Castle等发现间 隔912个月连续2次检测高危型HPV阳性，结果为同一型别HPV者较不同型 别阳性者子宫颈癌及癌前病变的发生率高（2L3%vs. 17.0%）。Mittal等纳入650 例高危型HPV阳性但阴道镜或（及）组织学提示无病变或仅为CIN 1的女性， 经过平均2年的随访，有25.6%女性呈持续性高危型HPV感染，累计6.3%发展 为CIN 2或更高级病变。因此，对于持续性高危型HPV感染2年但细胞学正常 的患者，推荐阴道镜检查，尤其需要重视同一型别高危型HPV感染患者。4.1.3 下生殖道低级别鳞状上皮内病变

14、近年来，国际外阴阴道疾病研究 协会（International Society for theStudy of Vulvovaginal Diseases, ISVVD）和美国 病理学家协会（College of American Pathologists, CAP） /ASCCP 推荐使用二级 分类法替代原来沿用的三级分类法，即下生殖道鳞状上皮内病变分为低级别鳞状 上皮内病变（LSIL）、HSILo下生殖道LSIL包括外阴上皮内瘤变1级（vulvar intraepithelial neoplasia grades 1 , VIN 1）、阴道上皮内瘤变 1 级 （vaginalintraep

15、ithelial neoplasia grades 1, ValN 1）和 CIN 1 o 外阴及阴道 LSIL, 可仅随访观察，定期细胞学联合阴道镜检查。仅仅就子宫颈上皮内瘤变而言，约50%的CIN 1可自然消退，1。进展为 CIN3,只有不足2%的患者进展为浸润癌。持续性高危型HPV感染、组织病理 学CIN 1持续2年者，继续随访或积极治疗均可选择，但积极治疗的前提需遵循 以下原则：（1）满意的阴道镜检查，治疗方式可选择诊断性子宫颈锥形切除术或 消融术。（2）如阴道镜检查不充分，子宫颈管搔刮样本发现CIN 2、CIN3、CIN 2/3或未能分级的CIN,或有既往子宫颈病变治疗史，推荐子宫颈

16、锥形切除术。 （3）阴道镜检查不充分的前提下，不推荐子宫颈消融术。（4）子宫颈CIN 1初 始治疗，不推荐子宫切除术。子宫颈管搔刮样本为CIN1者，处理原则等同于子 宫颈CIN lo4.1.4 下生殖道高级别鳞状上皮内病变 外阴HSIL包括VIN 2和VIN 3, 是外阴疣状/基底细胞样鳞癌的癌前病变，常见于年轻女性。首选的治疗手段是 手术切除，病变距离切缘5 mm以上，深度达到4 mm。其他可选择的方法包括二氧化碳激光治疗，该项技术可以保持外阴完整外 观，缺点是无法获得组织学依据，无法评估有无隐匿性浸润灶；5%咪嗟莫特可 避免瘢痕形成和性功能受损，适于小病灶患者。不论选择何种治疗方式以及切缘

17、 状态如何，外阴HSIL复发风险均高达30%40%,因此即使是经历治疗，也推 荐至少23年内密切随访。阴道HSIL包括VaIN2和VaIN3,治疗方法应基于 病灶数量和位置，浸润癌的可疑程度，可依据现有的治疗手段、医师的技术和经 验进行个体化选择，治疗手段包括激光消融、手术切除以及局部用药；局部用药 包括咪口奎莫特、氟尿喀陡(5-FU)o无论是激光消融、手术切除以及局部用药，单一治疗的复发率都很高，多需 综合2种或2种以上治疗手段，治疗后推荐长期密切随访。子宫颈HSIL包括 CIN2和CIN3, 25岁及以上非妊娠患者如阴道镜检查充分，诊断性子宫颈锥切 和消融治疗均可；如阴道镜检查不充分，子宫

18、颈管搔刮样本发现HSIL或未分级 的CIN,推荐诊断性子宫颈锥切而非消融治疗；除外年轻及合并妊娠患者，均不 推荐期待观察和直接子宫切除术治疗。2014年WHO推荐诊断有争议的CIN2, 需进行P16基因免疫组化检测，pl6表达阳性者升级按照CIN 3处理，pl6表达 阴性可暂观察，VIN2与ValN 2的处理原则等同于CIN 2。4.1.5 HPV感染性疾病之特殊情况的处理 ASCCP指南推荐年龄V21岁 女性无论有无性生活，均无需常规进行子宫颈癌筛查。但临床实际诊疗中，对具 有高危因素(性生活早、性伴侣多、既往多次流产史、不良生活习惯等)、伴有 临床症状者(接触性阴道流血等)，即使年龄21岁

19、也应进行常规筛查。2124 岁女性如持续存在下生殖道LSIL,处理要相对保守，即使组织学证实为HSIL, 亦不推荐即刻处理。持续性高危型HPV感染的妊娠期女性，处理方式同非妊娠 期，不同之处在于禁忌子宫颈管搔刮取样。妊娠合并持续性子宫颈CIN1,仅需 随访不用治疗；妊娠合并HSIL,应每12周进行1次阴道镜和子宫颈细胞学检查, 只有随访中高度提示子宫颈浸润癌时,，推荐子宫颈活检或诊断性子宫颈锥形切除 术，以排除妊娠期子宫颈癌。4.2 子宫颈HSIL治疗后持续性高危型HPV感染 子宫颈HSIL治疗后病 变复发和病灶残留的发生率为5%25%。ASCCP指南建议CIN 2、CIN 3和 CIN 2/

20、3的患者在治疗后第12、24个月进行子宫颈细胞学和HPV的联合检测。 李宁等随访238例子宫颈HSIL锥形切除术患者，术后第6、12、18个月分别进 行子宫颈细胞学检查和HPV分型检测，结果发现HPV多重感染(HR8.6, 95% CI 1.841.7, P=0.008)和同一型别 HPV 持续感染(HR 5.1, 95 %CI 1.024.8, P=0.042)是病变复发的独立危险因素，与Strander等的结论一致。经过严格的 随访，子宫颈HSIL治疗后单纯性持续性HPV阳性，ASCCP不推荐重复治疗或 子宫切除术；当组织学诊断为复发性或持续性CIN 2、CIN3和CIN2/3时，方 可选

21、择诊断性子宫颈锥形切除术或子宫切除术。4.3 单一持续性高危型HPV感染对于细胞学结果正常而仅仅是持续性 高危型HPV感染者，是否进行医疗干预达到清除病毒的目的，目前尚是医患共 同面临的困惑。Stensen等研究发现持续性高危型HPV感染与生殖器尖锐湿疣病 史、长期应用避孕药或糖皮质激素有关，这直接或间接提示全身及局部免疫因素 在持续性高危型HPV感染中发挥关键作用。基于免疫学说，增强局部和全身免疫力以求达到清除HPV病毒的药物层出 不穷，这些药物包括阴道局部用药和全身用药等。甚至还有研究者提出活性己糖 相关化合物(active hexose correlated compound, AHCC

22、)用于调节机体免疫力可 清除高危型HPV感染。上述众多药物增强免疫力疗法理论上似乎可行，但有待 大规模随机对照试验获取循证医学证据，方可做出客观评价。持续性高危型HPV感染预防子宫颈癌的一级预防即接种HPV疫苗。自2006年，全球范围内已批准3 种HPV疫苗以有效预防持续性高危型HPV感染引起的病变，包括二价疫苗(针 对HPV16、18)、四价疫苗(针对HPV16、18、6、11)和九价疫苗(针对HPV6、 11、16、18、31、33、45、52、58)； WHO数据显示HPV疫苗并不存在安全性 问题，并推荐将HPV疫苗接种纳入国家免疫规划，重点针对开始性活动之前的 女性，尤其是1014岁女

23、孩。目前，全球已有90多个国家或地区响应WHO号召，并在一些国家并取得 卓越成就。2008年苏格兰即将二价HPV疫苗纳入国家免疫规划项目，1213 岁女孩接种率高达92.4%；对这部分人群在2021岁进行常规子宫颈筛查时进 行HPV分型分析，发现HPV16/18感染率下降89% (95%CI 85.1%92.3%)； 非疫苗型HPV31/33/45感染率下降85% (95%CI77.3%90.9%),提示二价疫苗 具有交叉保护的效果；同时，二价HPV疫苗高覆盖率对未接种疫苗群体也具有 群体保护效应，未接种群体HPV16/18及HPV31/33/45感染风险分别下降87% (95%CI72%94

24、%)和55% (95%CI 11%77%)。与此相伴的子宫颈病变检出 率显著下降，在1213岁全程接种二价疫苗的女性群体中，HPV疫苗对于CIN 3及以上病变的保护效果可达86% (95%CI75%92%)。澳大利亚联邦政府开展 HPV疫苗免费接种计划同样较早，亦取得相似结果。上述数据有力证实了 HPV 疫苗在预防高危型HPV持续性感染方面的效果。自2016年以来，3种疫苗陆续在我国得到批准上市，但在实际疫苗接种工 作中，青少年女性接种HPV疫苗的覆盖面极其有限，这其中与低接种率有关的 瓶颈问题包括认知、知晓度、价格等诸多因素，鉴于目前国产二价HPV疫苗已 经上市，价格壁垒已被突破，大力推进H

25、PV疫苗接种工作对于降低HPV感染， 无疑会发挥举足轻重的作用。总之，无论是单一持续性高危型HPV感染抑或子宫颈病变治疗后的持续性 高危型HPV感染，不同文献评估感染率有所不同，目前尚无统一意见和定义， 从人群结构而言年轻女性感染率较高。持续性高危型HPV感染是子宫颈鳞状上 皮内病变发生及治疗后复发的风险因素，同一亚型高危型HPV感染者尤甚。 ASCCP对于持续性高危型HPV感染处理意见较少，未多做特别阐述。鉴于持续 性高危型HPV感染实际存在的临床现象，期待更多相关有针对性的前瞻性研究 及专家共识用于实际工作之中。HPV疫苗能够有效预防高危型HPV持续性感染, 进而降低子宫颈鳞状上皮内病变及

26、子宫颈癌的发生率。人乳头瘤病毒感染患者的实验室检测方法与临床干预策略患者感染HPV后，如果长时间不能自行清除，就称为HPV的持续感染。目 前普遍认为高危型HPV亚型的持续感染是发展成宫颈癌的主要因素。人乳头瘤病毒(Human Papillomavirus, HPV)是一种无包膜的、结构为双链 闭合环状的小分子DNA病毒，属于多孔病毒科乳头瘤病毒属，由一个二十面体包 绕的衣壳蛋白组成基因组，由L1和L2两个结构蛋白构成，直径大约55nml。HPV侵犯人体后停留于感染部位的皮肤和黏膜中，并进行增殖，不进入血 液，不产生毒血症。至今已鉴定出100多种HPV基因型，经常用HPV-1、HPV-2 表示，

27、将近33%的基因型与与生殖道损伤有关2。在目前已经可以检测出与人体感染相关的HPV亚型，根据感染可能引起的 临床后果，分为低风险亚型如HPV-2、HPV-lk HPV-40、HPV-42、HPV-43、 HPV-44、HPV5-3、HPV-54、HPV-61、HPV-72 和 HPV-813和高风险亚型 如:HPV-16、HPV-18、HPV-31、HPV-33,HPV-35、HPV-39, HPV-45、HPV-51、 HPV-52、HPV-56、HPV-58、HPV-59、HPV-68、HPV-73、HPV-82 等。近年来，受到极大关注的是HPV感染与女性子宫颈癌的关系，并且经世界 各国

28、多年的大量研究，目前认识趋于统一。HPV癌基因亚型的新检测能够预测 宫颈癌的未来发展风险。本文将就人乳头瘤病毒感染的常用检测方法、临床应用 进展、以及感染后的干预策略进行具体分析。一、人乳头瘤病毒感染的检测方法HPV的检测方法包括细胞学检测、基于聚合酶链反应(PCR)原理的实时荧光 定量核酸扩增检测法(FQ-PCR)、巢式PCR、利用杂交俘获试验的基因捕获DNA 检测法(HybridenPture DNA test ,HC2)、Cervista HPV HR 检测法以及基因芯片技 术。目前,临床上常用的HPV检测方法主要有核酸分子杂交法、PCR-表面等 离子谐振法以及将PCR技术和反向点杂交技

29、术相结合的检测方法 (PCR-RDB,Reverse Dot Blot)。各种检测方法原理、特点及适用范围不同，分别可用于群体筛查、辅助诊断、 疗效评估，科研等不同方面。表1列出了近年常用的HPV检测方法及各自不同的 特点比较。表1.人乳头瘤病毒感染基因检测技术比较检测方法原理样本类型特点群体筛查1免疫组化抗体用鼠抗病毒单克隆抗 体石蜡切片不能分型，特异性及敏感性 较差。不适用2原位杂交法组织或细胞在病理切片上 和分子探针进行杂交细胞、组织可观察组织学形态变化，又 可枪测基因表达状况的理想 的病理学检测及研究方法； 操作较复杂，只可分为高 危、低危型。不适用3 PCR方法提取细胞或组织中的 D

30、NA,用商品化的HPV引 物探测标本中的HPV DNA, 用凝胶电泳技术分寓HPV DNA条带，可检测6、11、 16、18等型HPV DNA细胞、组织在病理科、妇科实验室应用 广泛；PCR产物较易污染， 出现假阴、假阳性，检测亚 型种类有限适用4荧光PCR 方法设计高危型HPV DNA引物， 应用全自动实时PCR荧光 检测仪，可检测20余种高 危、低危型HPV DNA细胞、组织标本易得，检测过程操作简 便，结果可靠。既可辅助临 床诊疗，也可用作人群大规 模筛查适用5第二代杂交捕 获法(HCII )利用对抗体捕获信号放大 和化学发光的检测细胞学标本用于对女性宫颈癌的初筛适用6导流杂交基因 芯片

31、技术采用基因信号放大技术、 导流杂交法并结合基因： DNA提取-PCR基因扩增-在 基因芯片上导流杂交一显 色细胞、组织检测制基因型别多达37种适用7荧光定量杂交 捕获技术对HPV E6/E7 制A的表达 及拷贝数定量测定细胞、组织定量检测HPV E6/E7 itNA不适用二、人乳头瘤病毒感染的临床应用研究进展近年来，HPV的感染受到高度重视，在侵犯黏膜的HPV亚型中，尤其是生 殖系统的HPV感染。目前发现100多种型别的HPV中有40个以上的型别与人 类生殖道感染有关。表2显示了不同HPV亚型分别对皮肤、黏膜侵犯所引致患病的风险程度。表2.不同亚型的HPV在临床诊疗中的应用价叁HPV侵犯部位

32、低危僖危HPV亚型临床常见病变侵犯皮肤皮肤低危型HPV皮肤高危型1、2、3、4、7、10、12、15型5、8、14、17、20、36、38皮肤的疣状增生，如寻常疣、扁 平疣、跖疣、甲周疣、丝状疣等 皮肤的鲍温病、基底细胞癌、枝 哲病、鳞状细胞癌等上皮胆痛膜低危型6、 11、 13、 32、 34、 40、 42、 43、44、54、61、70、72、81可引发生殖器、肛门、口咽部、 食道等部位黏膜的疣侵犯黏膜黏膜高危型16、18、30、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68、 26、 53、 76、 82与宫颈癌、外阴癌、阳道癌、阴 茎癌、肛门直肠癌、口腔癌、扁

33、 桃体癌等的发生有关1974年zurHausen首先提出，HPV通过性接触传播可导致生殖上皮非典型 增生，与宫颈肿瘤有密切关系6。宫颈癌早期常无任何不适，常常在体检、 普查时被发现，因此临床上中晚期宫颈癌发生率较高。其中，高危型人乳头瘤病 毒（human papilloma virus,HPV-16、18亚型）感染是宫颈癌的主要危险因素7, 8。宫颈癌的发病率和死亡率趋势显着增加，尤其是在年轻妇女中。宫颈癌已成 为中国女性第二大癌症发病原因。基于HPV检测对筛查女性子宫颈癌早期发现的重要意义，建议在健康体检 中，对女性尤其是30岁以上的女性常规增加HPV分型检测，同时在30-60岁的 妇女中开

34、展定期筛查，以便早期发现、早干预、早诊断、早治疗。对于高危型HPV感染，要同时检测HPV早期基因产物指辅助蛋白E6、 E7mRNAo E6结合并灭活肿瘤抑制因子P53, E7结合并降解抑制蛋白pRb,最 终导致细胞无限分裂而不发生凋亡9 o E6、E7基因的异常转录代表着HPV感 染的持续性，当其表达失去抑制后将逐步导致宫颈癌。而HPV持续感染是宫颈 癌前病变进展为宫颈癌的主要影响因素”0。虽然黏膜高危型HPV可能与口咽癌、扁桃体癌有关，但是不宜对这两种癌 症进行HPV筛查。有研究显示，在HPV阳性口咽癌周围黏膜中很少检测到 HPV16 的 E6mRNAU。三、人乳头瘤病毒感染阳性时的干预策略

35、患者感染HPV后，如果长时间不能自行清除，就称为HPV的持续感染。目 前普遍认为高危型HPV亚型的持续感染是发展成宫颈癌的主要因素12。已有 的研究表明，99.7%的宫颈癌患者都能发现高危型HPV的感染，世界卫生组织和 国际癌症研究中心已确认高危型HPV持续感染是宫颈癌发生的主要原因，宫颈 癌是一种感染性疾病，由HPV感染到发生宫颈癌的过程需要大约8年至12年时 间。在临床诊疗中，将HPV的感染分为潜在感染、亚临床感染和临床感染三种 类型：潜在感染指能检测到HPV亚型阳性，但是没有发现局部病变的迹象；亚 临床感染时能检测到HPV亚型阳性，通过其他检查能发现肉眼看不到的感染表 现，但病理学检查没有恶变的表现；临床感染则出现了局部病变，或病理检查发 现了病变。大多数的HPV感染在潜在感染或亚临床感染阶段即可被机体免疫力清除。 对于没有病理学证实的病灶，不需要治疗的。如果增强身体抵抗力，约90%的 HPV感染在2年内消退，其消退时间主要由HPV型别决定，低危型HPV需要5 6个月，高危型HPV需要824个月。