2023新型抗肿瘤药物临床应用指导原则—骨与软组织肿瘤用药（全文）.docx

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1、2023新型抗肿瘤药物临床应用指导原则一骨与软组织肿瘤用药（全文）目录：一、依维莫司二、地舒单抗三、安罗替尼四、拉罗替尼一、依维莫司Everolimus制剂与规格：片剂：2.5mg、5mg、10mg适应证：1 .需要治疗干预但不适于手术切除的结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞 星形细胞瘤成人和儿童患者。本品的有效性主要通过可持续的客观缓解（即肿瘤体积的缩小）来证明。尚未证明结节性硬化症相关的室管膜下巨 细胞星形细胞瘤的患者能否获得疾病的相关症状改善和总生存期延长。2 .用于治疗无需立即手术治疗的结节性硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤 成人患者。合理用药要点：1.本品推荐剂量为10mg/次，每天一次

2、，口服，在每一天同一时间服用， 可与食物同服或不同服，不应咀嚼和压碎。17 .尚未确定安罗替尼在18岁以下儿童和青少年患者的安全性和有效性。老年患者（之65岁）使用安罗替尼时，无需调整用药剂量。18 .育龄期女性在接受安罗替尼治疗期间和治疗结束至少6个月内应采取 有效的避孕措施，妊娠期及哺乳期妇女禁用。19 .建议安罗替尼避免与CYP1A2和CYP3A4强效抑制剂及强效诱导剂联 合使用。四、拉罗替尼Larotrectinib制剂与规格：胶囊：25mg. 100mg ; 口服溶液：50ml : 1000mg适应证：拉罗替尼胶囊适用于符合下列条件的成人和儿童实体瘤患者：经 充分验证的检测方法诊断为

3、携带神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK ）融合 基因且不包括已知获得性耐药突变；患有局部晚期、转移性疾病或手术切 除可能导致严重并发症的患者，以及无满意替代治疗或既往治疗失败的患 者。合理用药要点：1 .成人患者的推荐剂量为100mg/次，每天两次,口服，直至疾病进展或 出现不可耐受的毒性。儿童患者的剂量基于体表面积，儿童患者的推荐剂 量为100mg/m2 ,每天两次，最大剂量为100mg/次，直至疾病进展或 出现不可耐受的毒性。2 .剂量调整：对于所有2级不良反应，尽管应密切监测以确保毒性不会增 加，但建议继续给药。观察到2级毒性反应后，应每隔一到两周对2级 ALT和/或AST升高的患者进行一

4、系列实验室评估，直到确定是否需要中 断给药或降低剂量。对于3或4级不良反应，应停用本品，直到不良反应 缓解或改善至基线或1级水平。如果在4周内得到缓解，则在下一次剂量 调整时恢复使用。如果不良反应在4周内未得到缓解，则应永久停用。拉 罗替尼胶囊不良反应的推荐剂量调整请参见下表。表16拉罗替尼胶囊不良反应的推荐剂量调整：三次剂量调整后无法耐受本品的患者应永久停用。3 .对于老年患者，不建议调整剂量。对于中重度（Child-Pugh B级和C级） 肝功能损伤患者，本品的起始剂量应减少50%。对于轻度（Child-Pugh A 级）肝功能损伤患者，不建议调整剂量。肾功能损伤患者无需调整剂量。4 .如

5、果需要与CYP3A4强效抑制剂联合给药，则本品剂量应降低50%。在抑制剂停用3 5个消除半衰期后,应恢复到给予CYP3A4抑制剂之前服用的本品剂量。5 .本品最常见的药物不良反应（220% ）按发生率降序排列依次为ALT升 高、AST升高、呕吐、便秘、疲乏、恶心、贫血、头晕和肌痛。大多数不 良反应为1级或2级。报告等级最高为4级的不良反应包括中性粒细胞减 少症、ALT升高、AST升高、白细胞减少症和碱性磷酸酶升高。报告等级 最高为3级的不良反应包括贫血、体重增加、疲乏、头晕、感觉异常、肌 无力、恶心、肌痛、步态障碍和呕吐。除贫血外，所有报告为3级的不 良反应均在不到5%的患者中发生。6 .在服

6、用拉罗替尼的患者中，报告的神经系统反应包括头晕、步态障碍和 感觉异常。多数神经系统反应发生在治疗的前3个月内。须根据这些症 状的严重程度和持续性决定暂停用药、降低剂量还是永久停用。7 .育龄妇女应在开始本品治疗前接受妊娠试验，建议育龄期女性在本品治 疗期间和末次给药后至少一个月内采取高效的避孕方法，建议使用全身作 用性激素避孕药的女性增加屏障避孕法。应建议育龄期男性在本品治疗期 间和末次给药后至少一个月内，采取高效的避孕方法。尚无拉罗替尼在孕 妇中使用的数据，向孕妇给予拉罗替尼治疗时，不能排除胎儿受到伤害的 可能，最好避免在妊娠期间使用本品。尚不清楚拉罗替尼或其代谢物是否 经人乳汁排泄。在本品

7、治疗期间和末次给药后3天内应停止母乳喂养。尚 无拉罗替尼对生育能力影响的相关临床数据。2 .遗漏剂量：本品在正常服用时间后6小时内均可补服遗漏剂量，超过6 小时后应跳过该剂量，次日按正常时间服用本品。不可将剂量翻倍以弥补 遗漏剂量。3 .肝功能损伤会使依维莫司暴露量增加，按如下方式进行给药调整:(1 ) 轻度肝功能损伤：推荐剂量为每天7.5mg ;如果不能很好地耐受，可将 剂量降至每天5mgo ( 2 )中度肝功能损伤：推荐剂量是每天5mg ;如果 不能很好地耐受，可将剂量降至每天2.5mgo ( 3 )重度肝功能损伤：如果 预期的获益高于风险，可以采用每天2.5mg，但不得超过这一剂量。4

8、.用药期间必须注意常见的口腔炎等；应特别注意间质性肺炎的发生，可 能会发生肌酊、血糖和血脂异常，注意用药期间复查。5 .避免联合使用CYP3A4强效诱导剂，确需联合使用的,需增加剂量, 最大剂量每天20mgo如需使用CYP3A4中度抑制剂或P-糖蛋白抑制 剂，减量至每天2.5mg ,如果耐受可增加至剂量每天5mge避免联合使 用可抑制CYP和P-糖蛋白活性的食物或营养补充剂，如葡萄柚汁等。6 .在本品治疗期间应避免接种活疫苗，避免与接种过活疫苗的人密切接触。7 .妊娠妇女服用时可能对胎儿产生危害，应充分告知。二、地舒单抗Denosumab制剂与规格：注射剂：120mg （ 1.7ml制瓶适应证

9、：1 .治疗不可手术切除或手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤，包 括成人和骨骼发育成熟（定义为至少一处成熟长骨且体重245kg ）的青少 年患者。2 .用于多发性骨髓瘤和实体瘤骨转移患者中骨相关事件预防。合理用药要点：1 .地舒单抗治疗120mg/次，每4周一次，皮下注射（上臂、大腿或腹部）， 禁止静脉、肌肉和皮内注射，治疗第1个月的第8和第15天需地舒单抗 120mg皮下补充注射各一次。2 .地舒单抗治疗前必须先检测血钙水平，如有低钙血症需要先纠正。对于 有易发生低钙血症和矿物质代谢失衡倾向患者（如有甲状旁腺功能减退症 史、甲状腺和甲状旁腺手术史、营养不良、小肠切除、严重肾功能损伤如

10、肌酊清除率w30ml/min和/或接受透析和钙补充不足;无钙补充），临床需 密切监测其血肌酊及血电解质水平（如磷和镁），并指导此类患者关注低 钙血症的症状，每天服用钙500mg和维生素D400IU以治疗或预防低钙 血症。地舒单抗不宜与双瞬酸盐联合使用。3 .服用免疫抑制剂或免疫系统受损的患者接受地舒单抗治疗发生严重感染 的风险可能会增加，用药前需充分考虑效益-风险比。对于使用地舒单抗发 生严重感染者，医师应评估继续用药的风险。4 .下颌骨坏死（可自发性发生）通常伴随着拔牙和延迟愈合的局部感染发 生。地舒单抗开始治疗前应进行常规的口腔检查，治疗开始后需保持良好 的口腔卫生。治疗期间避免侵入性齿科

11、手术和操作（如拔牙、牙科植入、 骨手术等X如发生下颌骨坏死，针对下颌骨坏死的治疗可能反倒加重病 情，此时应考虑停药。5 .建议育龄期妇女在接受治疗期间以及在最后一剂治疗后至少5个月内采取有效的避孕措施。6 .常见不良反应包括关节痛、头痛、恶心、背部疼痛、疲劳和四肢疼痛。三、安罗替尼Anlotinib制剂与规格：胶囊：8mg、10mg、12mg适应证：适用于腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤以及既往至少接受过含意环类化疗方案治疗后进展或复发的其他晚期软组织肉瘤患者的治疗。合理用药要点：1 .安罗替尼的推荐剂量为12mg/次,每天一次，早餐前口服。连续服药2 周，停药1周，即3周（21天）为一个治疗周

12、期，直至疾病进展或出现 不可耐受的毒性。用药期间如出现漏服，确认距下次用药时间短于12小 时，则不再补服。2 .安罗替尼所致的不良反应可通过对症治疗、暂停用药和/或调整剂量等方 式处理。根据不良反应程度，建议在医师指导下按以下方法调整剂量（1 ） 第1次调整剂量：1 Omg/次，每天一次，连服2周，停药1周。（2 ）第2 次调整剂量：8mg/次，每天一次，连服2周，停药1周。如8mg剂量 仍无法耐受，应永久停用。发生非出血性不良反应时，参照表3的总原则 进行剂量调整。3 .出血是安罗替尼最重要的不良反应，具有出血风险、凝血功能异常患者 应慎用安罗替尼，服药期间应严密监测凝血酶原时间和INR。一

13、旦出现2 级出血事件应暂停用药，如2周内能恢复至 2级者下调一个剂量继续用 药；如再次出现，应考虑永久停用。一旦出现3级或以上的出血事件，永 久停用。当发生出血的不良反应时参照下表进行剂量调整。安罗替尼发生出血不良反应时的剂量调整原则（出血事件*剂量调整原则）2级 暂停给药，并采取积极对症治疗处理；2周内能恢复至 2级时， 下调一个剂量继续用药23级 永久停用，并采取紧急医学干预处理*出血不良反应包括：咯血、消化道出血、鼻出血、支气管出血、牙龈出 血、肉眼血尿、便潜血和脑出血等。用药前4周内出现ZCTCAE3级的任何出血事件、存在未愈合创口、溃疡 或骨折和6个月内发生过动/静脉血栓事件如脑血管

14、意外（包括暂时性缺 血性发作深静脉血栓及肺栓塞的患者，应在医师指导下用药，对联合 使用华法林的患者应每12周监测凝血酶原时间和INR值，并注意临床 出血迹象。4.高血压是安罗替尼最常见的不良反应，用药期间应密切监测血压，高血 压多在开始服药后2周内出现，利尿剂、0受体阻滞剂和钙通道拮抗剂等 常规降血压药物一般可以控制。开始用药后的前6周应每天监测血压，后 续用药期间每周监测血压2 3次，发现血压升高或头痛头晕症状应积极 与医师沟通并在医师指导下接受降压药物治疗，暂停安罗替尼治疗或剂量 调整。当发生34级高血国 收缩压2180mmHg或舒张压21 WmmHg）, 应暂停用药；如恢复用药后再次出现

15、3 4级高血压，应下调一个剂量后 继续用药。如34级高血压持续，建议停药。出现高血压危象的患者， 应立即停药并接受心血管专科治疗。5.安罗替尼可能延长QTc间期，QTc间期延长可能导致室性快速性心律失 常（如尖端扭转型室性心动过速）或猝死风险增加。患有先天性长QTc间 期综合征的患者应避免用药，患有充血性心力衰竭、血电解质异常或使用 已知能够延长QTc间期药物的患者应定期（每3 6周）接受心电图和血 电解质的检测。连续两次独立心电图检测QTc间期 500ms的患者应暂 停用药，直至QTc间期4480ms或降至基线水平（当基线QTc间期 480ms ）,应下调一个剂量用药。对于出现伊可级别的QT

16、c间期延长（ 450ms ）并伴有如下任何一种情况：尖端扭转型室性心动过速、多形性室 性心动过速、严重心律失常的症状和体征的患者应永久停用，并及时去心 血管专科就诊。6 .肿瘤患者肺及胸膜下病灶退缩存在自发性气胸风险，安罗替尼治疗期间 或治疗后突发胸痛或呼吸困难等症状应立即就医，确认气胸后应行胸腔闭 式引流术或其他医学干预。7 .安罗替尼可引起转氨酶或总胆红素升高。轻中度肝功能损伤患者慎用， 重度肝功能损伤患者禁用。8 .基础肾功能损伤患者慎用安罗替尼，每6 8周检查尿常规，对连续两 次尿蛋白（+ + ）以上者进行24小时尿蛋白定量检测，根据不良反应级别 采取包括暂停用药、剂量调整和永久停用等

17、处理措施。9 .在安罗替尼治疗开始前，建议检测基线甲状腺功能，在治疗期间，对所 有患者应密切观察甲状腺功能减退的体征和症状，定期进行甲状腺功能的 实验室监测，对甲状腺功能减退的患者进行规范治疗。10 .安罗替尼可能导致腹泻用药期间注意评估是否有脱水或电解质失衡, 必要时考虑静脉补液，使用洛哌丁胺、益生菌和蒙脱石散治疗。严重时也 可考虑预防性抗生素治疗并加用生长抑素。对发生严重或持续性腹泻甚至 脱水的患者，如果可以排除或鉴别其他腹泻原因（肠道菌群紊乱、免疫功 能低下、类癌综合征等）导致的腹泻外，可采取包括暂停用药、下调一个 剂量直至永久停用，并根据腹泻原因积极治疗。11 .安罗替尼治疗可能导致出

18、现口腔疼痛、口腔黏膜炎和牙疼。牙龈、口腔 肿痛患者应保持口腔清洁、止痛，减少多重感染，防止口腔黏膜炎进一步 加重。推荐使用含利多卡因、碳酸氢钠或氯己定等成分的含漱剂或涂剂对 症处理，促进口腔黏膜愈合。注意均衡营养和水的摄取，膳食个体化，避 免热、辛辣食物，忌烟酒，禁用含酒精的含漱剂，必要时可到口腔专科就 诊。发生牙龈、口腔肿痛时，可采取暂停用药、下调一个剂量直至永久停 用措施。12 .手足综合征多在安罗替尼给药2周内出现，表现为手足掌底部位皮肤 肿胀、剥落、水泡、皱裂、出血或红斑的复合表现，常伴有疼痛。2级手 足综合征患者应采取对症治疗处理，包括加强皮肤护理，保持皮肤清洁， 避免继发感染，避免

19、压力和摩擦；局部使用含尿素和糖皮质激素成分的乳 液或润滑剂；发生感染时局部使用抗真菌药或抗生素治疗，建议在皮肤专 科医师指导下使用。如出现之3级的手足综合征，应下调一个剂量后继续 用药。如不良反应仍持续，应永久停用。13 .出现血脂异常的患者建议调整为低脂饮食。2级的高胆固醇血症(之 7.75mmol/L )或之2级的高甘油三酯血症(2.5倍ULN ),应使用羟甲 基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂等降血脂药物治疗。14 .尚不确定安罗替尼是否可导致癫痫或增加癫痫风险，既往有癫痫病史的 患者应慎用。15 .可逆性后部白质脑病综合征在VEGFR抑制剂类药物治疗肿瘤中有报道, 并且可能致命。在安罗替尼研究中尚未报告此类事件发生，在实际使用过 程中，应密切监测相关的症状和体征，一旦发生可逆性后部白质脑病综合 征的患者应永久停用。16 .安罗替尼可能影响患者伤口愈合，建议准备接受重大外科手术的患者暂 停给药以预防术后伤口愈合延迟，术后何时恢复用药由临床医师根据患者 具体情况判断。