：晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识（最全版）.docx

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1、最新：晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识(最全版)肺癌是目前全球最常见和致死率最高的恶性肿瘤。2020年全球肺癌新 发病例高达220.7万余例，肺癌造成的死亡人数高达179.6万余例； 肺癌是我国男性最常见的癌症，2020年我国约有81.6万的新增肺癌 病例，约有71.5万人死于肺癌。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer , NSCLC )是肺癌中最 常见的组织学类型，在肺癌中占比超过85%。国内约70%的肺癌患者 确诊时已是晚期，失去手术机会。以铀类为基础的双药化疗方案是治疗晚期NSCLC的传统标准方案， 但对应的5年生存率依然不足5%。在过去几十年

2、间，越来越多的证 据显示肿瘤新生血管生成在多种实体肿瘤的生长、增殖和转移中发挥 着关键作用。抗血管生成药物可作用于肿瘤微环境，使现有肿瘤血管 退化，同时抑制肿瘤新生血管生成。临床数据显示，抗血管生成药物 与其他NSCLC系统治疗药物(包括化疗、小分子靶向治疗、免疫治 疗)联合使用可发挥更好的抗肿瘤作用，延缓耐药，且不良反应可控。目前已有3个抗血管生成药物在我国获批用于治疗晚期NSCLC ,包括 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor , VEGF ) 抑制剂贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素和小分子多靶点酪氨酸激 一项纳入6项RCT、共2 465例

3、患者的荟萃分析表明，接受贝伐珠单 抗+含粕化疗一线治疗的晚期NSCLC患者可在OS （ HR=0.87 , 95%67:0.790.96 ）、PFS （例?=0.65 , 95%C7: 0.540.77 ）、ORR （5=0.40 ,95%C7:0.310.48 ）方面获益。其中，高剂量（15 mg/kg ）贝伐珠单抗与卡粕+紫杉醇一线治疗的OS和PFS均更显著延长。一线治疗结束后，单用贝伐珠单抗维持治疗：2011年，一项回顾性分 析美国癌症网络电子病历资料的临床试验表明，晚期非鳞状NSCLC 患者接受一线标准化疗联合贝伐珠单抗治疗后，继续使用贝伐珠单抗 单药维持的中位OS与中位PFS显著优于

4、未接受维持治疗（20.9比 10.2个月，10.3比6.5个月，夕值均0.001 ）。AR正S研究（标准一 线化疗晚期非鳞状NSCLC患者1 967例）表明,贝伐珠单抗维持治 疗的OS显著优于未接受维持治疗（15.6个月比11.3个月，0.001 ）。贝伐珠单抗联合培美曲塞维持治疗:2013年发表的AVAPERL研究比 较了晚期非鳞状NSCLC患者一线培美曲塞+顺粕+贝伐珠单抗治疗后 贝伐珠单抗单药维持与联合方案（培美曲塞+贝伐珠单抗）维持治疗 的疗效。自随机后，联合维持组的中位PFS显著长于单药维持组7.4 比 3.7 个月（HR=b.4B , 95%C7: 0.35-0.66 ,户0.00

5、1 ） o 一项多 中心、随机开放标签m期PointBreak研究纳入939例未经治疗mb 期或IV期非鳞状NSCLC患者，随机接受一线贝伐珠单抗+卡粕+培美 曲塞（PemCBev组）或贝伐珠单抗+卡粕+紫杉醇（PacCBev组）治 疗，如一线治疗后无进展或达到稳定则维持治疗（PemCBev组：贝 伐珠单抗+培美曲塞，PacCBev组：贝伐珠单抗）至肿瘤进展。结果 显示，维持治疗PemCBev组（292例）的中位OS和PFS分别为17.7 个月和8.6个月,PacCBev组（298例）分别为15.7个月和6.9个 月。研究中未观察到新的安全性问题。一项随机、开放标签、平行组、 多中心ID期CO

6、MPASS研究进一步确认联合维持的疗效。总体人群 中，贝伐珠单抗+培美曲塞组的中位PFS均较贝伐珠单抗组显著延长， 分别为（5.7 比 4.0 个月，/?=0.67 ,95%67:0.570.79 ,0.001 ）, OS有延长趋势；EGFR野生型患者亚组（H/?=0.821 , 95%C7: 0.678-0.994 , P=0.020 ）及 70 岁亚组（/?=0.792 , 95%67: 0.640-0.980 ）患者中，贝伐珠单抗+培美曲塞联合治疗较贝伐珠单 抗组的 OS显著延长。多项前瞻性口期，如 UMIN0000106811/TORG1321临床试验亦表明，维持治疗培美曲塞 联合贝伐

7、珠单抗组的PFS较培美曲塞单药组显著延长211 d比162 d , H/?=0.559 （ 0.336-0.929 ） , Log-rank A0.025,与 AVAPEAL 研究结果基本一致。因此，一线贝伐珠单抗联合培美曲塞和卡钳治疗 后未发生疾病进展的患者，这些研究提示继续使用贝伐珠单抗联合培 美曲塞维持治疗能够取得显著生存获益。此外，另一项主要入组高加索裔人群的田期临床试验（ECOG-ACRIN 5508研究）纳入1 516例86 PS0-1分的初治mb期或IV期非鳞 状NSCLC患者，在接受卡粕+紫杉醇+贝伐珠单抗治疗后,1 ： 1 ： 1 随机给予贝伐珠单抗单药、培美曲塞单药或二者联

8、合维持治疗。结果 显示，贝伐珠单抗+培美曲塞作为维持治疗较贝伐珠单抗单药维持并 未显著延长患者的中位0S（ 16.4比14.4个月，”生0.90,97.5%a： 0.73-1.12 ,=0.28 ），且34级总体严重不良事件（serious adverse event , SAE ）发生率增加（51 %比29% ）。因此，在高加索裔人群 中，这项研究提示使用贝伐珠单抗单药维持治疗方案。综合以上证据， 推荐如下： 推荐意见1在驱动基因突变阴性且ECOG PS 01分的晚期非鳞状NSCLC患者中，推荐贝伐珠单抗联合含笆双药方案作为一线治疗选择 （I级推荐，1A类证据），46个疗程后达到缓解或疾病稳

9、定，推 荐使用贝伐珠单抗单药维持治疗，直至患者不可耐受或出现疾病进展 （I级推荐，1A类证据）。如患者一线使用贝伐珠单抗+培美曲塞方 案，可选择贝伐珠单抗联合培美曲塞维持治疗直至患者不可耐受或出 现疾病进展（口级推荐，2A类证据）。IMpower150研究是一项多中心、开放标签、随机、对照m期临床研 究，纳入1 202例既往未经治疗的IV期非鳞状NSCLC患者，随机分 配至阿替利珠单抗+卡粕+紫杉醇（ACP方案）、贝伐珠单抗+卡粕+ 紫杉醇（BCP方案）、阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡粕+紫杉醇（ABCP 方案）治疗，46个周期（21 d为1个周期）后患者分别接受阿替利 珠单抗或贝伐珠单抗或两者

10、联合维持治疗。结果显示，在意向治疗(Intention to treat , ITT )人群中,ABCP 组的中位 PFS ( 8.3 比 6.8 个月,/y/?=0.61 , 95%C7: 0.520.72)及中位 OS ( 19.8 比 14.9 个 月，HR=0.76 , 95%67: 0.630.93 )均优于 BCP 组。在 ITT 野生型 (intention to treat-wild type , ITT-WT )人群中;ABCP 组的中位 PFS ( 8.3 比 6.8 个月，HR=U.62 , 95%C7: 0.52-0.74 ,户0.001 ) 与中位。0 19.5 比

11、14.7个月,/?= 0.8 ,95%67:0.670.95，2=0.010 ) 较BCP组均显著改善。ABCP组的ORR也较BCP组明显提高(63.5% 比 48% ) 0一项前瞻性m期临床试验(NCT03307785 )纳入550例无 EGFR/ALK/ROS1基因敏感突变的OB/IV期或复发非鳞状NSCLC患 者，随机分为2组，分别接受纳武利尤单抗+卡粕+紫杉醇+贝伐珠单 抗(273例)或安慰剂+卡粕+紫杉醇+贝伐珠单抗(275例)治疗6 个周期(每3周为1个周期)，维持治疗纳武利尤单抗+贝伐珠单抗 或安慰剂+贝伐珠单抗至疾病进展或不可接受的毒性。主要终点为独 立影像评估委员会(inde

12、pendent radiology review committee , IRRC )的PFS0中位随访13.7个月的中期分析显示，纳武利尤单抗 组与安慰剂组的ORR分别为61.5%比50.5% ,且纳武利尤单抗组的 PFS 显著延长(12.1 比 8.1 个月,HR456,96.4%CI: 0.43-0.71 , 0.001 )，任何PD-L1表达水平的患者均可获益。但是此研究暂未 观察到两组OS的差异。推荐意见2在驱动基因突变阴性且ECOG PS 01分的晚期非鳞状 NSCLC患者中，推荐阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、卡箱及紫杉醇方 案作为一线治疗选择（口级推荐，1A类证据）；纳武利尤单抗联

13、合贝 伐珠单抗、卡笆及紫杉醇方案（田级推荐，2A类证据）。EGFR-TKI如厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼、奥希替尼 是EGFR基因敏感突变的晚期非鳞状NSCLC患者的一线治疗药物， 然而EGFR-TKI治疗后终将出现耐药，这也成为目前临床实践中使用 EGFR-TKI的瓶颈。两项日本临床试验为解决这一问题提供了方向。 口期JO25567研究纳入152例EGFR基因敏感突变（19外显子缺失 或L858R突变阳性）的mb期/IV期非鳞状NSCLC患者,比较厄洛替 尼联合贝伐珠单抗或单用厄洛替尼的疗效及安全性。结果显示,贝伐 珠单抗联合治疗组的PFS显著优于单用厄洛替尼缄16.4比9.8个月

14、， 例?=0.52 , 95%C7: 0.35-0.76 , 0.001 ）;且 SAE 差异无统计学 意义，但贝伐珠单抗联合治疗组的23级不良反应发生率高于厄洛替尼 单药组（90.7%比53.2% , A0.05 ）,这主要归因于之3级高血压事 件。但绝大部分的高血压事件可通过抗高血压治疗得到控制。2021 年，最终研究结果显示，在EGFR基因敏感突变亚组，OS和5年OS 率均有延长趋势，但差异无统计学意义：外显子19缺失亚组为53.2 比 50.3 个月（HR479,95%67: 0.441.44 ） , 45%比 39% ;夕卜 显子21点突变亚组为43.6比42.1个月（/?=0.83

15、 , 95%C7: 0.461.49 ） , 37%比 32%02019年4月IQ期随机对照临床试验（NEJ026研究）进一步确认了 JO25567研究的结果。临床试验纳入228例未经治疗的EGFR基因敏 感突变的晚期非鳞状NSCLC患者，包括无症状脑转移患者。中位12.4 个月随访的分析数据显示，厄洛替尼联合贝伐珠单抗组的中位PFS相 比单用厄洛替尼组显著延长（16.9个月比13.3个月，HR=0.605 .A0.016 ）。亚组分析发现L858R突变患者中位PFS （ 17.4个月比 13.7个月，HR=G.57 , 95%C7: 0.330.97 ）优于19外显子缺失患 者（16.6 个

16、月比 12.4 个月,HR=Q.69 ; 95%CT, 0.411.16 ） o 安 全性方面心3级不良反应发生率在贝伐珠单抗联合治疗组和厄洛替尼 单药组分别为88%与46% ,联合治疗组最常见的不良反应是皮疹 （88%比87% ）,其次分别为腹泻（47%比41%） s高血压（46% 比10% ）、蛋白尿（32%比5% ）、转氨酶升高（27%比30% ）和出 血（除外肺动脉高压；23%比3% ） 0研究期间未观察到治疗相关的 死亡事件。2020年发表的截至2019年11月30日的OS分析数据 显示，厄洛替尼联合贝伐珠单抗组和单用厄洛替尼组分别为50.7个月（95%67: 37.3未达至I）、4

17、6.2 个月（95%C7: 38.2未达至I）, 生存时间均有延长，但差异无统计学意义（/?=1.00 , 95%。： 0.68-1.48 ）。2022年1月，柳叶刀-呼吸医学（纪/y Medicine）再次发表了与此基本一致的OS分析数据。中国人群中也观察到类似的结果。2021年发表的开放标签、随机、多 中心、m期临床研究（ARTEMIS-CTONG1509 ），纳入中国14个中 心的311例EGFR基因敏感突变（外显子19缺失或L858R突变）的 NSCLC患者，随机给予贝伐珠单抗+厄洛替尼（联合组）或厄洛替尼(单药组)治疗，结果显示，与厄洛替尼单药治疗组相比，贝伐珠单 抗+厄洛替尼联合治

18、疗组独立影像评估(independent review committee JRC 月勺中位 PFS 显著延长(17.9 tt 11.2 个月,HR= 0.55 , ，户0.001 ) 0 ITT 人群的治疗失败时间(time to treatment failure , TTF )分析，联合组 109 例(69.4% )中断治疗, 中位TTF为18.2个月；单药组126例(81.8% )中断治疗，中位TTF 为12.4个月。更值得关注的是21 L858R及脑转移亚组分析结果，21 外显子L858R突变患者中，联合组以及单药组IRC评估的PFS分别 为 19.5 和 9.7 个月(H/?=0.

19、50 , 95%C7: 0.320.77 ,2=0.001 ), 差异有统计学意义(P0.05 )。脑转移患者中,联合组的PFS亦有显 著改善(17.9 对 11.1 个月,/?= 0.48 ,95%67:0.270.84，=0.008 ), 差异有统计学意义(户0.05 )。安全性方面，联合组和单药组23级 不良反应发生率分别为54.8%与26.1% ,此研究OS数据尚未成熟。除此之外，还有多项研究在贝伐珠单抗联合吉非替尼/阿法替尼治疗 EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者中进行了探索，均为II期单臂研 究，样本量较小。其中贝伐珠单抗联合吉非替尼的口期临床试验结果(1 年 PFS 率为 5

20、6.7% , ORR 为 73.8% ,中位 PFS 为 14.4 个月)、 贝伐珠单抗联合阿法替尼的II期临床试验(ChiCTR2000034451 )结 果(ORR为84.2% ; DCR为100% ) 0另外一项II期研究(UMIN000030206/WJQG9717L )也探索了贝伐珠单抗联合奥希替 尼用于EGFR突变晚期NSCLC 一线治疗的疗效，结果不尽如人意。BICR评估中位PFS :贝伐联合奥希替尼、单药奥希替尼组为22.1比 20.2 个月(儿?=0.862 , 95%67: 0.531-1397 ,二0.213 );研究 者评估中位PFS :贝伐联合奥希替尼、单药奥希替尼组

21、为24.3比17.1 个月(H/?=0.801 , 95%C7: 0.504-1.272 ,户=0.173 ) 0 其中，吸烟 患者贝伐珠单抗联合奥希替尼组的BICR评估中位PFS有更好的趋势 (/?= 0.481 , 95%C7: 0.227-1.019 ) o纳入 5 项研究(其中,ARTEMIS、NEJ026、J025667、Stinchcombe et al为贝伐珠单抗+厄洛替尼，RELAY为雷莫芦单抗+厄洛替尼)的 荟萃分析表明，与厄洛替尼单药相比，联合抗血管生成药物显著延长 PFS ( H/?=0.59 , 95%67: 0.51-0.69 ,P0.001 ) 0 亚组分析证实，

22、亚洲患者获益显著(/?=0.59 , 95%67=0.500.69 ,/0.001 )。联 合治疗35级不良事件增加(。生5.772 , 95%67: 2.3813.94 , A0.001 )。此外，一项前瞻性田期临床试验(NCT04028778/FL-ALTER )旨在比 较吉非替尼联合安罗替尼相对吉非替尼的疗效和安全性，主要终点为 PFSO计划入组310例患者，目前正在招募中。推荐意见3在EGFR基因敏感突变的晚期非鳞状NSCLC患者中，推 荐厄洛替尼联合贝伐珠单抗作为一线治疗选择(口级推荐，1A类证 据)。（二）重组人血管内皮抑制素用于晚期NSCLC 一线治疗的推荐意见我国开展的一项随机

23、、双盲、对照、多中心临床研究纳入了 493例初 治或经治的DI期/IV期NSCLC患者，随机分配给予长春瑞滨和顺粕（NP ）联合重组人血管内皮抑制素（YH-16 ）（试验组）与NP联合 安慰剂（对照组）治疗。在486例可评价疗效的患者中，试验组和对 照组的 ORR、临床获益率（clinical benefit rate , CBR ）、中位 TTP 分别为 35.4%比 19.5% （0.001 ）、73.3%比 64.0% （ 5=0.035 ）、 6.3个月比3.6个月（0.001 ）。在初治患者中，两组患者ORR、 CBR、中位 TTP 分别为 40.0%比 23.9%（ P=0.003

24、 ）、76.5%比 65.0% （2=0.023 ）、6.6个月比3.7个月（P0.001 ）;在经治患者中,两个治疗组的ORR、CBR、中位TTP分别为23.9%比8.5%（ A0.034 ）、 65.2%比 61.7% （ 6=0.680 ）、5.7 比 3.2 个月（0.05 ），但试验组在治疗后生活质量（quality of life , QoL ）评分有显著提高（A0.016）。该研究表明，相比单用NP方案,YH-16 联合NP方案能改善初治以及经治的晚期NSCLC患者的治疗结局， 且安全性良好。推荐意见4对于驱动基因突变阴性，ECOG PS 01分的晚期NSCLC 患者（包括鳞状N

25、SCLC和非鳞状NSCLC）,可一线使用重组人血管 内皮抑制素联合长春瑞滨和顺粕治疗24个周期（II级推荐，2B类 证据）。在24个周期联合治疗后，可选择重组人血管内皮抑制素维 持治疗（皿级推荐，2B类证据）。二、二线及以上治疗一项随机对照HI期临床试验（IFCT-1103 ULTIMATE ），在166例既 往接受过含粕化疗的晚期非鳞状NSCLC患者中比较了贝伐珠单抗联 合紫杉醇和单用多西他赛的疗效。随访28.9个月的结果显示，贝伐珠 单抗联合紫杉醇作为二线或三线治疗的中位PFS较单用多西他赛显著 改善（5.4比3.9个月,/?=0.61改 =0.005 ） QRR也显著提高（22.5% 比

26、5.5% ,户=0.006 ）。另一项多中心回顾性研究进一步支持了上述研 究结果。该研究纳入了 76例晚期非鳞状NSCLC患者，其中包括了 ICI 治疗后进展的患者。结果显示，贝伐珠单抗联合紫杉醇二线及三线治 疗的ORR分别为39%与42% ,中位PFS分别为4个月与6个月；二 线治疗的中位OS为9.4个月，三线治疗的中位OS未达到。此外，贝伐珠单抗联合多西他赛或培美曲塞二线治疗的疗效已得到确 认。一项II期临床试验共纳入28例既往接受治疗的晚期非鳞状 NSCLC患者。随访23.9个月的结果显示，贝伐珠单抗联合多西他赛 二线治疗的中位PFS为7.2个月，缓解率达66.7%。另一项纳入48 例既

27、往接受过一种化疗方案的晚期非鳞状NSCLC患者的多中心H期 临床试验显示，贝伐珠单抗联合培美曲塞二线治疗的中位PFS为4.1 个月，CBR为50%。酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor , TKI)安罗替尼。这3种药品 均已进入国家医保目录。因此，随着我国抗血管生成药物的不断发展 以及药物可及性的不断提高，抗血管生成药物已经成为晚期NSCLC 患者不可或缺的治疗手段之一，有必要总结符合我国临床实际的共识 内容，以指导我国肺癌治疗相关的临床科室合理规范使用抗血管生成 药物，进一步提高我国肺癌规范化诊疗水平。第一部分方法学本共识在晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共

28、识 (2020版)的基础上，由共识专家组组长与执笔作者基于近两年来 更新或发表的晚期NSCLC领域抗血管生成药物相关的临床研究证据, 并结合临床实践，整理出共识初稿。之后由34名指南撰写专家组成 员经过专家组会议对共识更新内容进行讨论和修改，最终确定共识推 荐内容。因此，本共识提出的推荐内容是基于现有的国内外临床高质 量循证医学证据以及专家组广泛认可的临床经验。通过PubMed、EMBASE、万方医学数据库和中国知网进行文献检索， 检索截止时间为2022年5月31日。在PubMed和EMBASE使用的 检索式为：bevacizumab OR avastinANDnon-small cell l

29、ung cancern/recombinant endostatin OR endostarnANDnon-small cell lung cancer,n/Anlotinib AND non-small cell lung cancer”。在 对于驱动基因阳性的患者，贝伐珠单抗联合含粕双药化疗在既往靶向 治疗失败患者中的疗效也已得到证实。一项前瞻性、多中心、单臂口 期临床试验表明贝伐珠单抗联合卡笆+紫杉醇方案可成为EGFR-TKI 失败后的治疗选择。该研究纳入30例EGFR基因敏感突变的mb/IV 期非鳞状NSCLC患者，结果显示ORR与DCR分别为37%与83% , 中位PFS与OS分别为

30、6.6与18.2个月。一项回顾性队列研究(NCT04640935 AVATAX )纳入334例转移性 非鳞状NSCLC患者，接受紫杉醇+贝伐珠单抗二线及以上治疗。主要 终点为安全性、有效性。结果显示,ORR为40% , DCR为77% ,中 位PFS为5.7个月,中位OS为10.8个月。亚组分析显示，先期ICI 治疗的患者，二线的PFS显著延长7.0比5.2个月，户=0.01。多项前瞻性口期临床试验(NCT03726736/ALTER-L016、 NCT036243093/ALTER-L018 )也表明，安罗替尼联合多西他赛用于 晚期NSCLC患者二线治疗有获益。主要终点PFS均显著延长。推荐

31、意见5既往化疗或ICI治疗失败，且未使用过贝伐珠单抗的晚期 非鳞状NSCLC患者，可选择贝伐珠单抗联合化疗用于二线及以上治 疗(I级推荐,1 B类证据)。既往经TKI治疗失败的患者，可选择贝 伐珠单抗联合化疗用于二线及以上治疗(工级推荐，2A类证据)。IMpower150研究亚组分析的结果显示，在EGFR基因敏感突变人群 中，ABCP组较BCP组的中位PFS有获益趋势(10.2比6.9个月， HR=Q61 ; 95%C7: 0.361.03 );在 EGFR 敏感突变患者中，ABCP 组较 BCP 组的 OS( 29.4 比 18.1 个月,/?= 0.6 ;95%C7:0.31 1.14 )

32、 也有获益趋势。IMpowe门50研究，是首个证实免疫联合贝伐珠单抗 和化疗相比贝伐珠单抗和化疗联合在EGFR基因敏感突变晚期非鳞状 NSCLC人群中获益的临床试验。ORIENT-31研究为一项前瞻性m期临床研究，共入组444例EGFR 基因敏感突变患者，包括一、二代EGFR-TKI治疗进展且T790M阴 性患者；一、二代EGFR-TKI治疗进展后T790M阳性且接受三代 EGFR-TKI治疗进展患者；以及一线接受三代TKI治疗进展患者。随 机分为3组治疗：A组接受信迪利单抗联合IBI305 (贝伐珠单抗生物 类似物)以及培美曲塞和顺粕方案；B组接受信迪利单抗联合培美曲 塞及顺笆方案；C组仅接

33、受培美曲塞和顺笆化疗。主要终点为PFSO 中位随访9,8个月，A组较C组的中位PFS显著延长6.9 ( 6.0-9.3 ) 比 4.3( 4.1 5.4)个月，/?=0.464 ,95%C7:0.3370.639 ,0.001; 且A组较C组的关键次要疗效终点ORR、缓解持续时间(DOR )均 有提高。目前正在中国人群中开展的IMpoweZ51研究是一项随机、多中心、双盲DI期的临床试验，纳入304例初治IV期非鳞状NSCLC患者或具 有EGFR基因敏感突变或ALK基因重排既往接受靶向治疗进展患者。 随机分为两组小组（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇/培美曲塞+ 卡粕治疗4个周期，维持治疗阿替

34、利珠单抗+贝伐珠单抗士培美曲塞， 每21d为1个周期）、B组（贝伐珠单抗+紫杉醇/培美曲塞+卡粕治 疗4个周期，维持治疗贝伐珠单抗土培美曲塞，每21d为1个周期）。 主要终点为ITT人群的PFS。另一项基于IM power 50设计的前瞻性 HI期临床试验（NCT039914031/ATLAS ）已纳入228例EGFR基因 敏感突变或ALK融合的IV期非鳞状NSCLC ,至少1种TKI治疗后进 展（如一、二代TKI后T790M突变则必须三代TKI , T790M突变患 者限制在30%以内），分为A组（ABCP 4或6周期+维持贝伐珠单 抗，每3周1次，1 52例）和B组（培美曲塞+顺粕/卡粕4

35、或6周 期+维持培美曲塞，每3周1次，72例）。主要终点为PFS0期待这 两项临床试验的结果。另有多项口期临床研究也证实了阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合化疗 用于TKI经治EGFR突变晚期NSCLC的疗效。2020ESMO ASIA报 道的ML40560研究纳入至少一种EGFR-TKI治疗失败的转移性 NSCLC患者，给予阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+卡粕治疗, 直至疾病进展。结果显示,ORR为62.5% ,中位PFS为9.43个月， 1年OS率为72.5%O 2022ASCO公布一项前瞻性H期临床试验 （NEJ043研究）给予既往TKI治疗EGFR基因敏感突变OBIV期非鳞状NSCLC患

36、者ABCP诱导+AB维持治疗，中位PFS为7.4个月(95%C7: 5.78.2 )、中位 OS 为 18.9 个月(95%C7: 13.1未达至U )、ORR 率为 56% ( 95%5 43%69% )。推荐意见6 EGFR敏感突变经TKI治疗发生疾病进展后,且无证据提 示T790M突变的患者，或伴T790M突变经奥希替尼治疗失败后的患 者排除其他靶向药物治疗机会后，推荐使用阿替利珠单抗联合贝伐珠 单抗及卡铀和紫杉醇四药方案（田级推荐,2A类证据）；或者信迪利 单抗联合贝伐珠单抗及培美曲塞和顺粕作为后线治疗选择（印级推荐， 2A类证据）。一项安慰剂对照、随机、双盲、多中心口期临床试验（AL

37、TER0302 研究）旨在明确安罗替尼用于复发性晚期NSCLC三线及以上的治疗 效果和安全性。研究纳入117例至少接受过二线方案治疗的复发性m b期/IV期肺鳞癌或肺腺癌患者，ECOG PS 02分，随机分配给予安 罗替尼或安慰剂治疗。结果显示，安罗替尼组患者（二60 ）的中位 PFS （ 4.8 比 1.2 个月,HR=032 , 0.001 ）与 ORR （ 10.0%比 0 , 二0.028 ）均显著优于安慰剂组（n=57 ），但两组的中位OS差异无 统计学意义（9.3比6.3个月，HR=0.78 ,户=0.232 ）。后续开展的一项前瞻性、大型、多中心、随机、双盲的DI临床试验 （AL

38、TER0303研究）共437例患者接受随机分配并完成了研究治疗。总体人群数据显示，相比安慰剂组（=143 ）,安罗替尼组（=294 ） 的中位OS延长3.3个月（9.6比6.3个月，HR=b68 ,2=0.002 ）; 中位 PFS 延长 4.0 个月（5.4 比 1.4 个月，H/?=0.25 , A0.001 ）。 安罗替尼组的ORR （ 9.2%比0.7% ,P0.001 ）和DCR （ 81.0%比 37.1% ,尸0.001 ）等次要终点也均显著优于对照组。安罗替尼在研 究中最常见的23级不良反应是高血压和低血钠症。亚组分析显示，既 往抗血管生成药物（贝伐单抗或恩度）治疗对安罗替尼的

39、PFS和OS 无影响（贝伐珠单抗组、恩度组与未接受贝伐珠单抗/恩度组的中位 PFS分别为2.8、5.6和5.5个月，A0.701 ;中位OS分别为9.57、 9.87和9.40个月，P=0.905 ）;有胸部放疗（CRT ）史的患者从安罗 替尼的治疗中PFS获益更氨 中位PFS :5.93比4.63个月 斤0.027 ）; 接受安罗替尼治疗的患者,EGFR-TKI和化疗史对OS的影响大于PFSO此外，一项前瞻性临床研究纳入96例系统化疗后OB/IV期NSCLC患 者，与安慰剂相比，接受安罗替尼的患者ORR改善（12.5%比0 ; A0.011 ） , DCR （ 68.8%比 31.3% ;户

40、0.001 ）和生活质量评分 （QLQ-C30 ）显著改善。一项纳入11项研究，共2 180例患者的荟萃分析旨在评价中国晚期 NSCLC患者，安罗替尼三线及以上治疗的效果和安全性。结果显示， 安罗替尼单药或联合传统治疗的PFS、OS、DCR均改善，但治疗相 关不良事件主要为高血压、肝功能障碍、腹泻、咳血的风险则显著增 加。另一项纳入5项研究的荟萃分析比较了目前多个小分子多靶点TKI 在三线治疗的疗效，发现安罗替尼在PFS方面更具优势。推荐意见7对于驱动基因突变阴性以及EGFR基因敏感突变的复发性 晚期NSCLC （包括鳞癌和非鳞癌）患者，推荐安罗替尼作为三线及以 上治疗。对于存在EGFR基因敏

41、感突变或ALK突变阳性的患者，应在 接受相应的靶向药物治疗后进展且至少接受过2种系统化疗后出现进 展或复发后使用安罗替尼（I级推荐，1A类证据）。三、特定人群的治疗推荐（-）伴无症状脑转移的晚期非鳞状NSCLC患者IMpowerl 50脑转移亚组的探索性分析将1 202例脑转移患者按1 ： 1 ： 1随机分为3组，分别接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡粕+紫杉 醇（ABCP组,400例）、阿替利珠单抗+卡粕+紫杉醇（ACP组，402 例）、贝伐珠单抗+卡粕+紫杉醇（BCP组，400例）治疗。主要终点 为PFS、OS ;脑转移发生率、恶化发生时间（time to deterioration , T

42、TD ） 0中位随访393个月。100例患者发生脑转移，新发生率为 ACP （ 48 例、11.9% ）高于 ABCP （ 28 例、7.0% ）及 BCP （ 24 例、 6.0% ） ;TTD 延迟趋势,ABCP 比 BCP 有获益趋势（/?=0.68 ,95%，: 0.391.19 ）。一项前瞻性非对照口期临床试验（BRAIN研究），在91例无症状脑 转移非鳞状NSCLC患者中分析了贝伐珠单抗治疗的效果及安全性。其中67例患者接受贝伐珠单抗+卡粕+紫杉醇一线治疗。结果显示， 贝伐珠单抗方案一线治疗患者的中位PFS为6.7 （ 95%C7: 5.7-7.1 ） 个月，中位OS为16.0个月

43、,ORR为62.7%。一线治疗相关不良反 应均可控。一项回顾性研究显示，对于脑转移晚期NSCLC患者，在培美曲塞+粕 类的联合方案基础上，联合贝伐珠单抗可明显获益。该研究中71例 脑转移晚期NSCLC患者，其中26例联合贝伐珠单抗治疗。结果显示, 与培美曲塞+粕类组相比，贝伐珠单抗+培美曲塞+铀类组的中位PFS 显著延长（9.2比8.2个月，户二0.029 ）,颅内PFS （ iPFS ）亦显著延 长（24.3 比 10.9 个月,60.008 ） 0另一项回顾性研究纳入51例初治或经治晚期脑转移NSCLC患者并接 受贝伐珠单抗治疗。结果发现，患者ORR为62.7% ,中位PFS与OS 分别为

44、 6.2 （ 95%C7: 5.07.4 ）和 14.0 （ 95%C7: 9.6-18.4 ）个月， 颅内中位PFS为7.8 （ 95%。： 7.1 8.5 ）个月。以上研究表明贝伐珠 单抗可有效治疗合并脑转移的NSCLC。而至于安全性，一项纳入17项研究的回顾性探索性分析显示，脑转 移肿瘤患者（包括乳腺癌、NSCLC、肾癌、结直肠癌）接受贝伐珠单 抗治疗后的颅内出血发病率为0.8%3.3%，且与对照组差异无统计学 意义（Q0.05 ）,这表明贝伐珠单抗并未增加脑转移患者的颅内出血 风险。另一项针对伴脑转移NSCLC患者的系统文献综述也发现，未 治或经治的NSCLC脑转移患者接受贝伐珠单抗等

45、抗VEGF靶向药物 治疗后，颅内出血风险增加无统计学意义（户0.05 ）。此外，对于EGFR基因敏感突变患者，一些研究表明贝伐珠单抗联合 EGFR-TKI具有一定的效果。ARTEMIS-CTONG 1509的m期临床研 究包括91例脑转移患者,脑转移亚组结果显示，贝伐珠单抗+厄洛替 尼联合治疗较厄洛替尼单药治疗可降低58%脑转移风险（HR=0.42 , 95%C7: 0.260.84 ） 0 一项回顾性研究纳入208例EGFR基因敏感 突变伴多发脑转移的NSCLC患者，并分析了 EGFR-TKI+贝伐珠单抗 （59例）和EGFR-TKI单药（149例）治疗的疗效。结果显示，与 EGFR-TKI

46、单药治疗相比，EGFR-TKI +贝伐珠单抗联合治疗的颅内 ORR （ 66.1 %比 41.6% ,0.001 ）和全身 ORR （ 74.6%比 57.1% ,2=0019 ）显著增加，颅内PFS （ 14.0比8.2个月,A0.001 ）、全 身 PFS （ 14.4 比 9.0 个月，A0.001 ）以及 OS （ 29.6 比 21.7 个月， A0.001 ）显著延长。推荐意见8对驱动基因突变阴性的伴脑转移的晚期NSCLC患者，可 选用基于贝伐珠单抗的联合治疗方案（I级推荐，1B类证据）；对 EGFR基因敏感突变的伴脑转移的晚期NSCLC患者，可选择贝伐珠单 抗联合厄洛替尼的治疗方

47、案（口级推荐，2A类证据）。ALTER0303研究的事后分析纳入其中97例合并脑转移的NSCLC患 者。结果显示，与安慰剂相比，安罗替尼治疗后中位PFS显著延长4.17比 1.30 个月，HR=0.29 , 95%C7: 0.15-0.56 ,夕0.001 ),颅内ORR 为 14.3% , DCR 达 85.7%。推荐意见9对接受过2种系统化疗后的伴脑转移晚期NSCLC患者， 推荐使用安罗替尼（H级推荐，2A类证据）。（二）伴经放射性治疗引起的脑水肿或脑坏死等晚期NSCLC脑转移贝伐珠单抗在该类型患者中积累了较为丰富的临床经验。一项随机、 多中心、开放标签、对照临床试验纳入112例放射性脑坏

48、死患者，随 机分配给予贝伐珠单抗（5 mg/kg静脉滴注，每2周1次）或激素治 疗。结果显示，在治疗第8周，贝伐珠单抗较激素治疗可显著提高有 效率（65.5%比31.5% , 0.001 ），临床获益的患者人数也显著增 加（62.1 %比 42.6% ,户=0.039 ） 0此外，其他几项小型的临床研究报道了同样的结果。贝伐珠单抗在经 放射性治疗引起的症状性脑转移患者中取得PFS.OS及影像学的积极 结果。一项纳入13例临床或影像学进展的晚期脑转移NSCLC患者的 临床试验显示，贝伐珠单抗+吉西他滨+卡粕治疗，患者中位PFS达 9.1个月，中位OS达9.6个月;经治疗后患者脑水肿消失，且无1

49、例患者出现颅内出血、脑血管意外事件及严重高血压等不良反应。另 一项回顾性研究纳入11例立体定向放射治疗后发生放射性脑坏死的 患者(其中6例为转移性NSCLC患者)，予以贝伐珠单抗治疗后， 行MRI发现液体衰减反转恢复相脑坏死体积平均减少64.3%。推荐意见10对伴脑水肿或脑坏死等症状性脑转移的晚期NSCLC患 者，贝伐珠单抗可显著缓解瘤周水肿引起的症状，降低影像学显示的 水肿程度(口级推荐，2A类证据)。(三)伴肝转移晚期NSCLC患者IMpowerl 50研究预设肝转移作为分层因素。该研究最终分析的肝转 移亚组(161例)结果显示，ABCP组较BCP组的OS有获益趋势1 3.2 (95%C7: 11.6-22.3 )比 9.1