扫描版-肠道细菌与动脉粥样硬化关系的研究进展.docx

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1、仵人体的肠道内寄居着数以万亿的细蘭 ,这些细菌组成 了人体最大的微屯物群，即肠道细菌成人肠道细菌的种类 多达500 种正常分娩的婴儿出生后，来自母亲产道的细菌 很快就在肠道定植肠道细菌与宿主以一种相瓦依赖的方 式协同进化存在，宿主为肠道细菌的生长提供一个舒适、独 一无二的居住环境 .肠道细菌为 衍主提供一咚宿主不能完成 的生理功能 ，如消化复杂的碳水化合物、产生维生素 和调节 免疫功能，参与多种疾病的发生和发 展心血管疾病是一类 严重危害人类健康和生命的重大疾病在世界范围内，每年 约有丨 670 万人死于心血管疾病，占全球死亡率的第丨位， 而动脉粥样硬化是心血管疾病发生和发展的重要病理基础 肠

2、道细菌通过影响宿主营养物质的代谢 、能量 的吸收 利用、 慢性仝身低度炎症及氧化应激反应，参与动脉粥样硬化及其 高危因素如肥胖、糖尿病和血脂异常的发生和发展 , 一、 肠道细菌与动脉粥样硬化高危因素的关系 代谢综合征的多种危险 W 素与冠心病的发病存在关系 临床研究证实，冠心病合并代谢综合征患者的冠状动脉病变 更严重 1 :肥胖、糖尿病和血脂异常都 是动脉粥样硬化的危 险因素 H 前， 已有大量的研究表明肠道细菌与这 3 种高危 因素有关 2004 年 Backhd 等 2首次报道肠道细菌与肥胖 有关 ，他们的研究发现肠道细菌可以调节实验小鼠的脂肪储 存在人 和小鼠中发现了肥胖相关的肠道菌群类

3、型 ， 即不管 是在肥胖的小鼠还是人的肠道细蘭中，厚壁菌门相对拟杆菌 门的比例增高 w 不过也有研究表明，在肥胖者的肠道菌 群中拟杆菌 n 的比例更高 ， 厚壁菌门 /拟杆菌门值与体重 指数不存在相关性 7。 为了进一步研究肠道细菌与肥胖的 关系，尤菌小鼠被引入实验中无菌小鼠是指体内不能检出 任何活的微生物和寄生虫的小鼠将遗传性肥胖小鼠的肠 道细菌移植给无菌 小鼠， 2 周后脂昉存储量 显著超过移植了 健康小鼠细菌的对照组 2 :给无菌小鼠移植肥胖型肠道细 菌或者瘦塯肠道细菌发现 .肥胖到肠道细菌能明显增加小鼠 的体重，进一步确定了肠道细菌与肥胖的关系 v Fei 和 Zhao 8在肥胖的志愿

4、者体内发现 一株阴沟肠杆菌阑株 B29 的含 M 非常卨，将这一 菌株移植给无 阐小鼠并词喂高脂饲 料，结果无菌小鼠发生 了严重的肥胖和胰岛素抵抗 。正常情 况下无菌小鼠对高脂词养所致的肥胖和胰岛素抵抗具有抵 )01： 10.3760/rma. j. issn. 0253-3758. 2016. 10.018 基金项 H :首都医科大学基础临床科研合作项目 （ 1ML60) 作者单位 ： 1 29首都民科大学附厲北京安贞辰院感染科 通信作者：朱光发， Email: gfzhu6388sina. com 抗作用，而阴沟肠杆菌阐株 B29 却可以消除这 抵抗作用 研究表明， 2 M 糖屎病与肠道细

5、菌的组成改变有关 比较糖屎病患者 4 健康人的肠道细菌结构发现， 2 型糖尿病 患者以中度肠道微生物菌群失调为特征 ，一些常见的 产丁酸 盐 细菌中 度下降，而各种条件致病菌增加 1()糖尿病患者 的肠 道细菌中革兰阴件菌的数量较多， iflH 亨壁歯门的数 M 显 著减少 .拟杆菌门 /厚壁菌 n 值升高，并 a 这一比值的升高与 血糖水平升高及糖耐量减低有关无菌小鼠对高脂饮食 引起的糖耐量异常和胰岛素抵抗有保护作 用 肠道 中早 : 兰 阴性菌 的数贵 增加会 引起血中革兰阴性菌细胞壁脂多糖 水平升高给小鼠灌输少量脂多糖，能引起小鼠空腹血糖升 高和高胰岛素血症 112， 而给予抗生素治疗能

6、减少粪 便中脂 多糖的含量，从而增加小鼠对高糖饮食的耐受 ，降 低血糖，减 轻胰岛素抵抗 :|3。 血脂异常是动脉粥样硬化的重要危险因素，而肠道细菌 可以影响宿主的脂质代谢及血脂水平 Le 等 14对 292 名丹 麦人的肠道菌群进行遗传学分析，结果 23%的人肠道菌群 基因数 肠道细菌通过代谢磷 脂酰胆 碱介导 TMAO 的产生参与动脉粥样硬化 是近年来研 究的热 点正常的肠道细菌结构对于维持脂代谢平衡有重 要作用 一些肠道益生菌如乳酸杆菌和双歧 杆菌有胆盐水 解酶 ，能 水解结合胆盐，吸收胆固醇不过也有实验发现 胆 固醇的减少并非是被吸收，而是 由于与水解后的游离胆盐发 生共沉淀作用 2.

7、 肠道细菌影响宿 主慢性全身低度炎症：众多研究表 明，慢性全身低度炎症在肥胖、糖尿病 和胰岛素抵抗 等动脉 粥样 硬化高危因素的发生 机制中扮演重 要角色。同时 ，这种 慢性的全 身低度炎症在动脉粥 样硬化这种慢 性血管炎症性 疾病的发生中起关键作用慢性全身 低度炎症中的 关键因 子是 革兰阴性菌细胞壁脂多糖 ,而肠道细菌是 人体内 脂多糖 最大的蓄积地脂多糖可能通 过以下 两种途 径从肠 道吸收 人血 :其一，通过与 乳糜微粒结合，随乳糜微粒一起入血； 其 二 ，通过上皮层 的连接间隙渗 透入血 :3:： 研 究发现肥胖者 以及先 天肥胖的小鼠 体内脂多糖水平高于对照者 24_25。给 小鼠

8、灌输少 S 脂多 糖或者给予高脂饮食，均能引起小 鼠血液 中脂多糖水平和空 腹血搪 升高，并且血液中脂多糖水 平的升 高与脂肪组织 中巨噬 细胞浸润以及胰岛素抵抗有关 12 :给 予抗 生素改 变肠道的菌群 能减少 粪便中 脂多搪的含量，从而 增加小鼠对高 糖饮食 的耐受 ，降低 血糖，减轻胰岛素抵 抗 Tol 丨样受体 4/CD14 信 号通路是介导脂多糖诱导的 炎症反应的重要通路 TUU 缺 失可以减少肠 道菌群的脂多 糖进人血液循环， 汽敲除 CD14 后 ，高脂饮食 喂养的小鼠不 易发生肥胖 和胰岛素抵抗 1: 3. 肠道细菌影响宿主氧化应激反应：高尿酸血症也是 动脉粥 样硬化的危险

9、因素血尿酸水 平升高使机体 产生的 氧自由基增多，产生氧化应激 ，诱导 血管内皮功能障碍研 究表明冠心病患者血尿 酸水平升卨与肠道细 菌结构失调有 关 ，大肠杆菌含 量升高，其对 祕酸的 分解活性增强 类胡萝 卜素作 为抗氧 化剂具有一定 的抗心绞痛作用分析动脉粥 样硬化 患者和正常对 照者的 肠道菌群结构，发 现动脉 粥样硬 化患 者的肠道菌群富含编码肽聚糖生物合成的基因， 而正常 对照者的肠道菌群富含编码类胡萝卜素基因 16 四 、肠道细菌应 用于防治动脉 粥样硬 化的潜在靶点 肠道细 菌作为 人体重要的组 成部分，经过 长期发 展与宿 主形成了微 妙的共生关系 ，其 通过影 响机体 菪养

10、物质的代 谢 、能 量的吸收利用、慢性全 身低度 炎症及 氧化应 激反应，参 与动脉粥样硬化的 发病： 另外，肠道细 菌本身 的结构组成受 宿主生 活环境、饮食习惯 和生活方式等因素的 影响。 目前的 研究结果表明 .肠道细菌 的结构 改变可能参与 动脉粥 样硬化 的发病 ，那 么可以进一步 通过临床及动 物实验确定动脉粥样 硬化与健康者的肠道 细菌结构类型，并 在疾病的早期 通过肠 道细菌移植改变 和逆转动脉粥 样硬化 者的肠道细菌 结构类 型 ,从而减 缓或阻止疾病的发展。但是，肠道细菌是 一个庞 大的微生物群 ，其细菌种类繁多 ，不同 种类间的比例及关系 复杂，难以精确 定义动脉粥样硬化

11、的肠道细菌结构 类型而 且现有的高通置测序方法 只能检测到肠 道样品 中丰度 多 1 6 CFL/g 的细菌 ，而肠道样品中 65%的细菌丰度 elologia, 2007,50 ( 11 ) ： 2374-2383. DOI： 10. 1007/s00125-007-0791-0. 25 Amar J, Burcelin R, Ruidavets JB, et al. Energy intake is associated with endotoxemia in apparently healthy menJ. Am J Clin Nutr, 2008 .87(5)-.1219-1223.

12、26 LagierJC, Armougom F, Million M, et al. Microbial culluromics ： paradigm shift in the human gut microbiome study J Clin Microbiol Infect, 2012, 18 ( 12)： 1185-1193. DOI ： 10. 1111/ 1469-0691.12023. 27 Chen L, Liu W, Li Y, et al. Lactobacillus acidophilus ATCC 4356 attenuates ihe atherosclerotic p

13、rogression through modulaliun of oxidative stress and inflammatory process J . In( Immunopharmacol, 2013,17 ( 1 ) ： 108-115. DOI： 10. 1016/j. intimp.2013.05.018. 28 LjnHon LE, Kumar AH, Wall R, el al. Exopolysaccharide- producing probiotic Lactobacilli reduce serum rholesteml and modify enteric micm

14、biota in ApoE-deficienl mice _ J . J Nutr, 2014,J44( 12)： 1956-1962. DOI： 10.3945/jn. 114. 191627. L29 Ahn HY, Kim M, Chae JS, el al. Supplementation with two probiotic strains, Lactobacillus curvalus HY7601 and Iic-lobacillus plantarum KY1032, reduces fasting triglycerides and enhances apolipoprotein A-V levels in non-diabelic subjects wilh hypertriglyceridemia J . Atherosclerosis, 2015,241 ( 2 ) ： 649656. DOI： 10. 1016/j. atherosclerosis. 2015.06.030.